Chronische Neutropenien im Kindesalter

Die „schwere chronische Neutropenie (SCN)“ beschreibt eine Gruppe unterschiedlicher, oft vererbter Erkrankungen der Blutbildung, die durch einen Mangel an neutrophilen Granulozyten im Blut mit absoluten Werten von weniger als 0,5 ⋅ 10⁹/l charakterisiert ist [5, 23, 26]. Ursachen einer schweren Neutropenie können einerseits ein Defekt in der Proliferation und Differenzierung der neutrophilen Granulozytenvorstufen im Knochenmark, andererseits eine Zerstörung der gebildeten Granulozyten im Blut sein. Bei Erkrankungen, die mit einem Defekt in der Differenzierung der Granulozytenvorstufen einhergehen, wie z. B. bei CN, zeigt das Knochenmark meist einen Ausreifungsarrest auf der Stufe der Promyelozyten [23, 28]. Die Zahlen der eosinophilen Granulozyten und der Monozyten sind meist erhöht. Die Erythro- und Megakaryo‑/Thrombozytopoese sowie die Lymphopoese verlaufen normal. Geht die Erkrankung mit der Zerstörung der gebildeten Granulozyten einher, wie z. B. bei AIN [3], findet sich im Knochenmark eine normale Ausreifung bis zu den stabkernigen neutrophilen Granulozyten. Patienten mit CN leiden schon in den ersten Lebensjahren an häufigen teilweise schweren bakteriellen Infektionen, v. a. des Mundbereichs (Abb. 1), der Ohren, der Haut, der oberen Luftwege, der Lungen sowie seltener an Abszessen der Leber und Nieren [26, 28].

Die Verfügbarkeit des Wachstumsfaktors Granulozyten-koloniestimulierender Faktor (G-CSF; Filgrastim/Lenograstim) für die Behandlung der Patienten seit 1987 [24] hat die Infektionshäufigkeit signifikant reduziert und damit die Lebensqualität und die Langzeitprognose der Betroffenen entscheidend verbessert. Während vor 1987 die Mehrzahl der Patienten an bakteriellen Komplikationen verstarb [10], ist heute die Lebenserwartung in der Mehrzahl der Patienten normal [23]. Durch die signifikante Verbesserung der Lebenserwartung hat ein Großteil der Patienten bereits das Erwachsenenalter erreicht und in Einzelfällen auch mit eigener Familienplanung begonnen. Einem „normalen“ Leben des Patienten und seiner Familie steht bei gutem Therapieansprechen, guter Therapieeinstellung und dem verantwortungsbewussten Umgang mit der Erkrankung kaum etwas im Wege. So sind z. B. Auslandsaufenthalte, etwa im Rahmen einer Urlaubsreise, nach Rücksprache mit dem behandelnden Arzt und bei vernünftiger Planung jeder Zeit möglich.

Angeborene Formen der SCN gehören zu den seltenen Erkrankungen mit einer Häufigkeit von ca. 2 bis 4 Patienten auf 1 Mio. Einwohner [23]. Aufgrund der geringen Inzidenz der einzelnen Erkrankungen sind die heutigen Erkenntnisse zu Pathophysiologie und klinischem Verlauf v. a. dem Aufbau eines internationalen Erkrankungsregisters für Neutropenie zu verdanken [5]. Seit 1994 sammelt das „Severe Chronic Neutropenia International Registry“ (SCNIR; Kodirektoren: Dr. David Dale und Dr. Karl Welte) mit Sitzen in der University of Washington, Seattle, USA, sowie der Medizinischen Hochschule Hannover und dem Universitätsklinikum Tübingen weltweit Longitudinaldaten von inzwischen mehr als 3000 Patienten mit angeborenen und erworbenen SCN. Erfasst werden Erkrankungsverlauf, sekundäre Erkrankungen, Therapieansprechen und Nebenwirkungen der Therapie (www.​scnir.​de).

Im Zuge der Lebensverlängerung unter einer Langzeittherapie mit dem hämatopoetischen Wachstumsfaktor G‑CSF demaskierte sich allerdings auch das erhöhte Risiko einer malignen Transformation, eines Übergangs in ein myelodysplastisches Syndrom (MDS) oder eine akute myeloische Leukämie (AML; [23]).

Moderne molekularbiologische Techniken wie die Sequenzierung der Gene, die für die Entstehung der Neutropenie verantwortlich sind, und die Grundlagenforschung haben in den letzten Jahren neue Einblicke in die Mechanismen der Erkrankungsentstehung und malignen Transformation ermöglicht. Die Identifikation von Indexfamilien innerhalb des SCNIR führte zur Aufdeckung neuer genetischer Defekte [6, 7, 12, 13]. Die enge Kooperation zwischen Patienten, klinischen Experten und Wissenschaftlern im SCNIR-Netzwerk ermöglicht die gezielte Suche nach charakteristischen klinischen Merkmalen und Besonderheiten in den genetischen Untergruppen (Genotyp-Phänotyp-Analyse).

Die normale Zahl der peripheren neutrophilen Granulozyten unterliegt im Kindesalter erheblichen Schwankungen, während die Werte im Erwachsenenalter weitgehend stabil sind. Bei wiederholt gemessenen Granulozytenwerten unterhalb 0,5 ⋅ 10⁹/l im Blut liegt eine SCN vor. Sie kann isoliert oder in Verbindung mit weiteren Symptomen, wie Verminderung anderer Blutzellreihen, aber auch Organfehlbildungen, Gedeihstörung, Stoffwechselstörungen und Immunphänomenen auftreten.

Die neutropenieassoziierten Krankheitssymptome hängen bei der Mehrzahl der Neutropenieformen vom Schweregrad und von der Dauer der Neutropenie ab. Je niedriger die Neutrophilenzahl ist, desto höher ist das Risiko für eine Infektion, wenn die Neutropenie länger als 3 Tage andauert. Beim Fehlen der neutrophilen Granulozyten verlaufen diese Infektionen trotz Antibiotikatherapie oft rasch progredient und manchmal auch letal.

Ausreichende Hinweise zur Einteilung einer vorliegenden Neutropenie gibt häufig bereits das folgende diagnostische Vorgehen:

Bei Verdacht auf eine CN sind die molekulargenetische Analyse der über 20 bisher bekannten Gene [23] und die Suche nach noch nicht bekannten Genmutationen indiziert. Neben der Identifizierung der molekularen Ursachen der Erkrankung ergeben sich bei Nachweis einer Genmutation wichtige Hinweise für die Langzeitprognose des Patienten. Die Algorithmen zur Diagnostik sind in Abb. 2 dargestellt.

Die Mortalität der schweren angeborenen Neutropenie (CN) vor der Antibiotikaära betrug 90 % (vor 1950; [10]). Die Verfügbarkeit von Antibiotika in den Jahren zwischen 1950 und 1990 konnte die Sterblichkeit lediglich auf etwa 80 % senken. Der eigentliche Durchbruch in der erfolgreichen Behandlung der CN kam in den Jahren nach 1990, als der Wachstumsfaktor der Granulozyten (G-CSF, Filgrastim/Lenograstim [24]) therapeutisch erhältlich wurde. Heute überleben mehr als 90 % aller Patienten.

Der Begriff „kongenitale Neutropenie“ beschreibt eine sehr heterogene Erkrankungsgruppe mit isolierten Blutbildungsstörungen und Neutropenien, die mit anderen Störungen in Form einer Syndromerkrankung assoziiert sind. Die genetischen Untergruppen in 777 europäischen Patienten mit CN sind in Tab. 1 aufgeführt.

Beispielhaft sind in Infobox 1 die häufigsten genetischen Ursachen einer CN aufgelistet [23].

Die für die CN ursächlichen Genmutationen führen zu veränderten Proteinen in unterschiedlichen Kompartments der neutrophilen Granulozyten (Abb. 3).

Die AIN ist die häufigste Ursache einer SCN im Kindesalter und tritt nicht im Gefolge einer bereits bestehenden Grunderkrankung auf. Häufig fällt die Neutropenie im Rahmen von Routineblutuntersuchungen auf [3]. Das Patientenalter bei Diagnosestellung beträgt im Median 7 Monate, daher der Name „Autoimmunneutropenie im Kleinkindalter“. Im Unterschied zu den Patienten mit CN leiden die Betroffenen trotz der schweren Neutropenie häufig nur unter leichten bakteriellen Infektionen wie Gingivitis oder Otitis media. Die Neutrophilenzahlen können im Infektionsstadium ansteigen [3]. Die Autoantikörper richten sich v. a. gegen Antigene auf dem F_cγ-Rezeptor IIIb (CD16b). Für den Antikörpernachweis ist die kombinierte Durchführung verschiedener Testmethoden wie Granulocyte Agglutination Test (GAT), Granulocyte Immunfluorescence Test (GIFT), Lymphocyte Immunfluorescence Test (LIFT) und Monoclonal Antibody Immobilization of Granulocyte Antigens (MAIGA) erforderlich [3]. Bei den meisten Patienten normalisiert sich die Zahl der neutrophilen Granulozyten bis zum Eintritt in die Schule spontan. Eine Behandlung ist nicht erforderlich. Patienten mit rezidivierenden leichteren bakteriellen Infektionen können jedoch von einer Antibiotikaprophylaxe, insbesondere über die Wintermonate, profitieren. Eine G‑CSF-Therapie sollte nur in Ausnahmefällen bei vorliegenden schweren Infektionen eingeleitet werden.

Sekundäre Neutropenien basieren auf bereits bestehenden Erkrankungen und Einflüssen. Sie sind dementsprechend zahlreich und vielfältig [1]. Im Folgenden werden die wesentlichen Störungen gelistet:

Die Pathomechanismen, die der CN zugrunde liegen bzw. die Ausreifung der Vorstufen der neutrophilen Granulozyten verhindern, sind je nach genetischer Ursache der Neutropenie unterschiedlich. „CCAAT/enhancer-binding protein alpha“ (C/EBPalpha) und „lymphoid enhancer-binding factor 1“ (LEF1) sind nach Stimulation mit G‑CSF aktivierte hämatopoetisch spezifische Transkriptionsfaktoren, die nach Bindung an die entsprechenden Gene die Differenzierung von myeloischen Vorläuferzellen in reife neutrophile Granulozyten stimulieren. Ihre deregulierte Expression [4, 18, 19] ist eine gemeinsame Ursache der fehlenden Differenzierung von Vorläuferzellen zu reifen neutrophilen Granulozyten. ELANE-Mutationen resultieren in falsch gefalteten Elastaseproteinen, die nicht normal abgebaut werden können, im endoplasmatischen Retikulum (ER) akkumulieren und dadurch Stress im ER und sekundär Apoptose verursachen [16]. HAX1-Mutationen führen zum Verlust mitochondrialer Funktionen in granulozytären Zellen [13], hemmen aber auch die G‑CSF-Rezeptor-abhängigen Signalwege via „haematopoetic cell specific Lyn substrate 1“ (HCLS1, [21]). Ein interessanter Forschungsaspekt der eigenen Arbeitsgruppe ist, dass die Expression des Enzyms Nicotinamidphosphoribosyltransferase (NAMPT) bei Patienten mit angeborenen Neutropenien sehr stark erhöht ist [20]. Nicotinamidphosphoribosyltransferase bewirkt eine Erhöhung auch des intrazellularen NAD⁺-Gehalt (oxidierte Form des Nicotinamidadenindinukleotids) und sekundär zur Aktivierung der Deacetylase Sirtuin-1 (Sirt1). Die Daten zeigen, dass über diesen Mechanismus die G-CSF-Produktion und die Erhöhung der Expression der GCSF-Rezeptoren induziert werden, sodass eine Therapie mit dem Substrat von NAMPT, nämlich mit Vitamin B₃ (Nikotinsäureamid), bei Patienten mit einem milden Phänotyp die Neutropenie korrigieren kann [20].

In klinischen Studien konnte gezeigt werden, dass bei mehr als 90 % der Patienten mit schwerer CN individuell unterschiedliche pharmakologische G‑CSF-Dosen (1–80 µg/kgKG und Tag s. c. appliziert) einen signifikanten und dauerhaften Anstieg der absoluten Neutrophilenzahl auf Werte über 1000/µl induzieren (Abb. 5; [2, 5, 25]). Hierdurch reduziert sich auch die Zahl schwerer bakterieller Infektionen signifikant. Die Therapie mit G‑CSF wird von der Mehrzahl der Patienten gut vertragen. Bei guter Therapieeinstellung und verantwortungsbewusstem Umgang mit einer SCN steht einem „normalen“ Leben des Patienten und seiner Familie kaum etwas im Wege.

Die G‑CSF-Behandlung wird initial mit einer Dosis von 3–5 µg/kgKG und Tag s. c. begonnen; bei Erreichung von neutrophilen Granulozytenzahlen über 1000/µl Blut wird diese Dosis weitergeführt. Betragen die Neutrophilenzahlen weiterhin unter 1000/µl, werden die G‑CSF-Dosen 2‑wöchentlich erhöht (10, 20, 40 etc. µg/kgKG und Tag), bis über 1000 Granulozyten/µl erreicht sind und dann die Behandlung mit der entsprechenden Dosis weitergeführt wird ([2, 23, 25, 26]; Abb. 6).

Auch Patienten mit einer zyklischen Neutropenie profitieren von einer G‑CSF-Therapie. Diese Patienten sprechen schon auf Dosen von 1–5 µg/kgKG und Tag mit einem signifikanten Zahlenanstieg der neutrophilen Granulozyten an. Allerdings wird der zyklische Verlauf der Neutrophilenzahlen durch die Gabe von G‑CSF nicht auf-, sondern nur auf ein höheres Niveau mit einer verkürzten Neutropeniephase angehoben [23]. Ziel der G‑CSF-Therapie ist die Verkürzung des Nadirs auf einen bis 3 Tage. Darunter treten schwere bakterielle Infektionen, aber auch Stomatitiden und Aphthen nicht mehr auf.

Bei Patienten, die nicht auf G‑CSF ansprechen oder eine Leukämie entwickeln, muss eine Knochenmarktransplantation durchgeführt werden [27].

Patienten mit einer AIN werden, wie bereits beschrieben, nur bei schweren bakteriellen Infektionen kurzzeitig mit G‑CSF behandelt. Die meisten dieser Kinder werden nur überwacht. Je nach Häufigkeit und Art der Infektion kann eine prophylaktische Therapie z. B. mit Cotrimoxazol hilfreich sein [3].

Alle anderen Formen der chronischen Neutropenie erfordern die Anpassung der Therapieempfehlungen an den individuellen Krankheitsverlauf. Bei medikamenteninduzierter Neutropenie führt das Absetzen des Medikaments meist nach ca. einer Woche zur Heilung. Auch hier kann im Fall von schweren bakteriellen Infektionen die G‑CSF-Gabe therapeutisch von Nutzen sein.

Die CN ist schon in den 1970er-Jahren als präleukämisches Syndrom beschrieben worden [10]. Die statistische Auswertung von Langzeitverläufen bei 374 Patienten mit SCN (1987–2000) unter G‑CSF-Langzeittherapie durch das SCNIR identifizierte erstmals das statistische Leukämierisiko dieser Patientengruppe [17]. Nach 10 Jahren betrug die kumulative Inzidenz 21 % für MDS/AML. Interessanterweise zeigte sich auch ein Einfluss der für einen Granulozytenzahlanstieg benötigten G‑CSF-Dosis auf die Leukämiehäufigkeit als Hinweis darauf, dass die Schwere der Blutbildungsstörung das Leukämierisiko erhöht. Durch eine Folgeerhebung mit Daten bis Dezember 2009 [17] konnte das Leukämierisiko präzisiert werden. Die kumulative Inzidenz nach 15 Jahren beträgt demnach 22 % und ist nicht, wie zuvor vermutet, dramatisch angestiegen. Durch die molekulargenetische Charakterisierung der Patienten ist es inzwischen möglich, das Leukämierisiko mit bestimmten angeborenen Genmutationen zu korrelieren und weitere Risikofaktoren, wie die im Laufe des Lebens erworbenen Mutationen im G‑CSF-Rezeptor (CSF3R, [8, 9, 22]) zu identifizieren. Die bis 2017 erhobenen Daten über die Leukämieinzidenz in verschiedenen genetischen Untergruppen aus dem Europäischen Register sind in Tab. 2 aufgezeigt.

Die Mutationen im CSF3R-Gen treten fast ausschließlich im zytoplasmatischen Teil eines Allels des G‑CSF-Rezeptors (Aminosäuren 715–790) auf und führen zum Abbruch der Aminosäurenkette und damit zur stark verlängerten Aktivierung von „signal transducer and activator of transcription 5“ (STAT5, [8, 11, 23]). Die Zeit zwischen dem Erwerb der CSF3R-Mutation und der offenen Leukämie variiert sehr stark und kann mehr als 10 Jahre betragen. Sekundäre leukämieassoziierte Mutationen beispielsweise im RUNX1-Gen führen dann zusammen mit chromosomalen Veränderungen wie einer Monosomie 7 oder Trisomie 21 zum Anstieg leukämischer Blasten und damit zur offenen AML [22]. Die Leukämie kann nur durch eine allogene Stammzelltransplantation geheilt werden. Das Überleben nach Transplantation beträgt aktuell ca. 80 % [27].