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22.01.2019 | Research Article | Ausgabe 5/2019 Open Access

Molecular Imaging and Biology 5/2019

Clinical Translation of [68Ga]Ga-NOTA-anti-MMR-sdAb for PET/CT Imaging of Protumorigenic Macrophages

Zeitschrift:
Molecular Imaging and Biology > Ausgabe 5/2019
Autoren:
Catarina Xavier, Anneleen Blykers, Damya Laoui, Evangelia Bolli, Ilse Vaneyken, Jessica Bridoux, Henri Baudhuin, Geert Raes, Hendrik Everaert, Kiavash Movahedi, Jo A. Van Ginderachter, Nick Devoogdt, Vicky Caveliers, Tony Lahoutte, Marleen Keyaerts
Wichtige Hinweise

Electronic supplementary material

The online version of this article (https://​doi.​org/​10.​1007/​s11307-018-01302-5) contains supplementary material, which is available to authorized users.

Publisher’s note

Springer Nature remains neutral with regard to jurisdictional claims in published maps and institutional affiliations.

Abstract

Purpose

Macrophage mannose receptor (MMR, CD206) expressing tumor-associated macrophages (TAM) are protumorigenic and was reported to negatively impact therapy responsiveness and is associated with higher chances of tumor relapse following multiple treatment regimens in preclinical tumor models. Since the distribution of immune cells within the tumor is often heterogeneous, sampling “errors” using tissue biopsies will occur. In order to overcome this limitation, we propose positron emission tomography (PET)/X-ray computed tomography (CT) imaging using 68Ga-labeled anti-MMR single-domain antibody fragment (sdAb) to assess the presence of these protumorigenic TAM.

Procedures

Cross-reactive anti-MMR-sdAb was produced according to good manufacturing practice (GMP) and conjugated to p-SCN-Bn-NOTA bifunctional chelator for 68Ga-labeling. Biodistribution and PET/CT studies were performed in wild-type and MMR-deficient 3LL-R tumor-bearing mice. Biodistribution data obtained in mice were extrapolated to calculate radiation dose estimates for the human adult using OLINDA software. A 7-day repeated dose toxicity study for NOTA-anti-MMR-sdAb was performed in healthy mice up to a dose of 1.68 mg/kg.

Results

[68Ga]Ga-NOTA-anti-MMR-sdAb was obtained with 76 ± 2 % radiochemical yield, 99 ± 1 % radiochemical purity, and apparent molar activity of 57 ± 11 GBq/μmol. In vivo biodistribution analysis showed fast clearance via the kidneys and retention in MMR-expressing organs and tumor, with tumor-to-blood and tumor-to-muscle ratios of 6.80 ± 0.62 and 5.47 ± 1.82, respectively. The calculated effective dose was 0.027 mSv/MBq and 0.034 mSv/MBq for male and female, respectively, which means that a proposed dose of 185 MBq in humans would yield a radiation dose of 5.0 and 6.3 mSv to male and female patients, respectively. In the toxicity study, no adverse effects were observed.

Conclusions

Preclinical validation of [68Ga]Ga-NOTA-anti-MMR-sdAb showed high specific uptake of this tracer in MMR-expressing TAM and organs, with no observed toxicity. [68Ga]Ga-NOTA-anti-MMR-sdAb is ready for a phase I clinical trial.

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Literatur
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