Skip to main content
main-content

28.08.2018 | Original Communication | Ausgabe 11/2018 Open Access

Journal of Neurology 11/2018

Correlation of phenotype with genotype and protein structure in RYR1-related disorders

Zeitschrift:
Journal of Neurology > Ausgabe 11/2018
Autoren:
Joshua J. Todd, Vatsala Sagar, Tokunbor A. Lawal, Carolyn Allen, Muslima S. Razaqyar, Monique S. Shelton, Irene C. Chrismer, Xuemin Zhang, Mary M. Cosgrove, Anna Kuo, Ruhi Vasavada, Minal S. Jain, Melissa Waite, Dinusha Rajapakse, Jessica W. Witherspoon, Graeme Wistow, Katherine G. Meilleur
Wichtige Hinweise

Electronic supplementary material

The online version of this article (https://​doi.​org/​10.​1007/​s00415-018-9033-2) contains supplementary material, which is available to authorized users.

Abstract

Variants in the skeletal muscle ryanodine receptor 1 gene (RYR1) result in a spectrum of RYR1-related disorders. Presentation during infancy is typical and ranges from delayed motor milestones and proximal muscle weakness to severe respiratory impairment and ophthalmoplegia. We aimed to elucidate correlations between genotype, protein structure and clinical phenotype in this rare disease population. Genetic and clinical data from 47 affected individuals were analyzed and variants mapped to the cryo-EM RyR1 structure. Comparisons of clinical severity, motor and respiratory function and symptomatology were made according to the mode of inheritance and affected RyR1 structural domain(s). Overall, 49 RYR1 variants were identified in 47 cases (dominant/de novo, n = 35; recessive, n = 12). Three variants were previously unreported. In recessive cases, facial weakness, neonatal hypotonia, ophthalmoplegia/paresis, ptosis, and scapular winging were more frequently observed than in dominant/de novo cases (all, p < 0.05). Both dominant/de novo and recessive cases exhibited core myopathy histopathology. Clinically severe cases were typically recessive or had variants localized to the RyR1 cytosolic shell domain. Motor deficits were most apparent in the MFM-32 standing and transfers dimension, [median (IQR) 85.4 (18.8)% of maximum score] and recessive cases exhibited significantly greater overall motor function impairment compared to dominant/de novo cases [79.7 (18.8)% vs. 87.5 (17.7)% of maximum score, p = 0.03]. Variant mapping revealed patterns of clinical severity across RyR1 domains, including a structural plane of interest within the RyR1 cytosolic shell, in which 84% of variants affected the bridging solenoid. We have corroborated genotype-phenotype correlations and identified RyR1 regions that may be especially sensitive to structural modification.

Unsere Produktempfehlungen

e.Med Interdisziplinär

Kombi-Abonnement

Mit e.Med Interdisziplinär erhalten Sie Zugang zu allen CME-Fortbildungen und Fachzeitschriften auf SpringerMedizin.de. Zusätzlich können Sie eine Zeitschrift Ihrer Wahl in gedruckter Form beziehen – ohne Aufpreis.

Bis zum 22.10. bestellen und 100 € sparen!

Neuer Inhalt

e.Med Neurologie & Psychiatrie

Kombi-Abonnement

Mit e.Med Neurologie & Psychiatrie erhalten Sie Zugang zu CME-Fortbildungen der Fachgebiete, den Premium-Inhalten der dazugehörigen Fachzeitschriften, inklusive einer gedruckten Zeitschrift Ihrer Wahl.

Nicht verpassen: e.Med bis 22. Oktober 100 € günstiger.

Weitere Produktempfehlungen anzeigen
Zusatzmaterial
Supplementary material 1 (PDF 378 KB)
415_2018_9033_MOESM1_ESM.pdf
Supplementary material 2 (PDF 5088 KB)
415_2018_9033_MOESM2_ESM.pdf
Supplementary material 3 (PDF 2562 KB)
415_2018_9033_MOESM3_ESM.pdf
Literatur
Über diesen Artikel

Weitere Artikel der Ausgabe 11/2018

Journal of Neurology 11/2018 Zur Ausgabe

Neu im Fachgebiet Neurologie

 

 

 
 

Meistgelesene Bücher in der Neurologie

2012 | Buch

Neurologie Fragen und Antworten

Über 1000 Fakten für die Facharztprüfung

Richtig oder falsch? Testen Sie Ihr Wissen systematisch anhand von Fragen nach dem Multiple-Choice-Prinzip. Themen sind u. a. neuromuskuläre Erkrankungen, Kopfschmerzen, Schwindel, Epilepsien, zerebrovaskuläre Erkrankungen, entzündliche Erkrankungen und Bewegungsstörungen.

Autoren:
Prof. Dr. Peter Berlit, Dr. med. Markus Krämer, Dr. med. Ralph Weber

2015 | Buch

Nervenkompressionssyndrome

Die Diagnostik und Behandlung von Nervenkompressionssyndromen ist eine interdisziplinäre Aufgabe, an der Neurologen, Neuroradiologen und Operateure unterschiedlicher Fachrichtungen mitwirken. Häufige und seltene Formen sind gleichermaßen in diesem Buch beschrieben.

Herausgeber:
Hans Assmus, Gregor Antoniadis
Bildnachweise