Onkologie und Virologie: Brothers in arms

Die Querbezüge zwischen Onkologie und Virologie waren schon immer stark. Im Kampf gegen COVID-19 könnte sich das einmal mehr als Vorteil erweisen. mRNA-basierte Vakzinen werden u. a. gegen Krebs geprüft – und jetzt auch gegen COVID-19. Der Begriff „Virus“ im heutigen Wortsinne war noch nicht einmal zwei Dekaden alt, da waren zu Beginn des 20. Jahrhunderts schon ganze drei Viren mit onkologischer Relevanz beschrieben worden – darunter warzenauslösende Erreger, die später der Familie der humanen Papillomaviren (HPV) zugeordnet werden würden [vgl. Kasten 1]. Dutzende weitere Onkoviren warteten in den darauffolgenden Dekaden bei Mensch und Tier auf ihre Entdeckung. Deren Erforschung hat dabei nicht nur unser spezifisches Verständnis von Viren vertieft; sie hat vor allem auch dazu beigetragen, die Onkogenese im Allgemeinen besser zu verstehen – d. h. auch jenseits von virenassoziierten Tumoren: „Studien an Onkoviren haben eine zentrale Rolle beim Nachweis gespielt, dass Dysregulationen von Protoonko- und Tumorsuppressorgenen [wie TP53] das maligne Wachstum von Krebszellen antreiben“, resümieren die US-Mikrobiologen Ronald T. Javier und Janet S. Butel in einem Review [1]. Kasten 1: Frühe onkologisch-virologische Entdeckungen 1898: Der niederländische Mikrobiologe Martinus Beijerinck prägt den Begriff „Virus“ im Zusammenhang mit einer Erkrankung, die Tabakpflanzen befällt: Basierend auf verschiedenen Vorarbeiten beschreibt er das, was heute als Tabakmosaikvirus (TMV) bekannt ist [2] 1906: Der italienische Arzt Giuseppe Ciuffo referiert erstmals auf einem Pathologenkongress über warzenauslösende Viren, die später als humane Papillomaviren (HPV) identifiziert werden. In einem Selbstversuch hatte er mittels zellfreier Warzenfiltrate die eigene Hand mit Warzen infiziert [3] 1908: Die dänischen Tierärzte Villhelm Engermann und Oluf Bang beschreiben ein Leukämie-verursachendes Hühnervirus. Das Virus wird heute als „avian sarcoma leukosis virus“ (ASLV) bezeichnet [4] 1911: Der US-Pathologe Peyton Rous entdeckt ein Virus, das solide Tumoren bei Hühnern auslöst. Dass ein Virus für die Tumoren verantwortlich ist, wird von der Fachwelt zunächst nicht geteilt. Erst 1966 erhält er für seine Entdeckungen den Nobelpreis für Medizin. Das Virus ist heute als „Rous sarcoma virus“ (RSV) bekannt [5] Ab den 1950-Jahren wurde dann – vielfach vergeblich – versucht, Viren für die Antitumortherapie zu rekrutieren [6]. Auch wenn Erfolge in der Breite bisher ausgeblieben sind, ist zum Beispiel heute T-Vec, ein gentechnisch erzeugtes onkolytisches Virus, für die intraläsionale Therapie des malignen Melanoms in der EU zugelassen. 2008 findet sich dann ein echter Markstein: Dem deutschen Virologen Harald zur Hausen wurde für seine Erforschung der kausalen Bedeutung bestimmter HPV in der Zervixkarzinomentstehung der Nobelpreis für Medizin verliehen. Die auf seinen Erkenntnissen basierende erfolgreiche Entwicklung von HPV-Vakzinen dürfte der bis dato größte Erfolg viro-/onkologischer Bündnisse sein. mRNA-Vakzinen gegen COVID-19 Könnte sich Ähnliches im Kampf gegen COVID-19 wiederholen? Ganz ausgeschlossen ist das nicht: Unter den derzeit aktiv untersuchten Corona-Impfstoffen befinden sich auch sog. mRNA-Vakzinen [7] [zum Wirkprinzip siehe Kasten 2]. Diese wurden in der Frühphase ihrer Erforschung vor allem gegen Tumoren geprüft, wobei verschiedene infektiologische Anwendungsfelder wie Tollwut oder Grippe schnell folgten [8]. Kasten 2: mRNA-Vakzinen [9] Prinzip: mRNA-Moleküle, die für ein bestimmten Virus- oder Tumorantigen kodieren, werden in den Körper eingebracht (via Injektion, Nasenspray etc.). Dort sorgen sie für die Translation des Antigens (also die Übersetzung der mRNA in eine Proteinprodukt), was bestenfalls die gewünschte Immunantwort auslöst. Pro: mRNA-Vakzinen sollen schneller herzustellen sein als andere Vakzinen (u. a., weil quasi essentielle Produktionsschritte direkt im menschlichen Körper stattfinden). mRNA-Vakzinen sollen auch sicherer sein als andere Vakzinen (u. a., da sie frei sind von infektiösem Material). Contra: Cave, Hype! Noch konnte keine mRNA-Vakzine gegen Krebs oder Keime in der Breite klinisch reüssieren. Toxizität und (Langzeit-)Risiken sind teils noch unbekannt. Von 78 Anti-COVID-19-Impfstoffen, die zurzeit aktiv beforscht werden, sind fünf Wirkstoffe bereits in klinischer Erprobung beim Menschen, d.h. in Studien der Phase I. Einer dieser Phase-I-Kandidaten ist die mRNA-Vakzine mRNA-1273 [10]. Probanden, denen im Rahmen der Studie der Prüfstoff mRNA-1273 in verschiedenen Dosen in den Deltamuskel injiziert wird, erhalten gewissermaßen die Bauanleitung für das sogenannte Spike(S)-Protein [Kasten 3] von SARS-CoV-2, dem Auslöser von COVID-19, gespritzt. Aber warum das? Kasten 3: Die Zacken der Krone Dem Spike(S)-Glycoprotein verdankt das neuartige Coronavirus seinen Namen: wie Zacken einer Krone (lat. corona) schmückt es die Hülle des Virus. Diese Zacken erlauben es dem Erreger, an den ACE2-Rezeptoren auf menschlichen Zellen anzudocken und anschließend in die Zelle „eingestülpt“ zu werden (sog. Rezeptor-vermittelte Endozytose). Erst dadurch wird die eigentliche Virusinformation in die befallene Zelle geschleust und das Virus lässt nun weitere Virenkopien in der gekaperten Zelle herstellen. Für die mRNA-Vakzinen geht man davon aus, dass die Bauanleitung (mRNA) für das S-Protein und das S-Protein selber nichtinfektiös sind. Zacken aus der Krone brechen Dahinter steckt die Grundidee der mRNA-Vakzinen: Man lässt den Körper selber dasjenige Antigen produzieren, gegen das man sich eine Immunantwort erhofft. Das könnte ein Antigen eines Tumors sein – und im Fall von COVID-19 ist es eben das S-Protein (Bauanleitung und S-Protein allein, also ohne das vollständige Virus, gelten als nicht infektiös). Bildet der Körper Antikörper gegen die „Zacken“ des Virus, sollten diese Antikörper auch auf S-Proteine von Viren reagieren, denen wir „in freier Wildbahn“ begegnen. Das würde dann bestenfalls vor einer Infektion mit COVID-19 schützen (weil es den Eintritt des Virus in die Zelle blockiert). Ob das alles aber tatsächlich so funktioniert – und vor allem ohne nennenswerte Nebenwirkungen und unerwünschte (Langzeit-)Folgen vonstatten geht –, ist derzeit ungewiss. Das gilt erst recht, weil wohl zugunsten einer schnellen Testung der Vakzine einige sonst übliche Prüfschritte übersprungen worden sind [11]. Als gewiss erscheint allerdings Folgendes: Sollten mRNA-Vakzinen bei COVID-19 Erfolg haben, ließe sich abermals ein medizinischer Fortschritt der Waffenbrüderschaft von Virologie und Onkologie anrechnen!

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