Mikrobiom und neurodegenerative Erkrankungen

Bei Patienten mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen ist das Risiko, an MP zu erkranken, um 22 % höher als in der Normalbevölkerung [24]. Dysfunktionen des Gastrointestinal(GI)-Trakts beeinträchtigen die Mehrzahl der Patienten und gehen zeitlich dem Auftreten von klinischen Symptomen voraus, wobei Obstipation oft das erste Symptom darstellt und bis zu 15 Jahre vor den motorischen Defiziten auftritt [13]. Die Zusammensetzung der Mikroben im Stuhl von MP-Patienten ist signifikant verändert und korreliert mit dem Grad der Erkrankung. Butyratproduzierende Bakterien der Gattungen Blautia, Coprococcus und Roseburia sind reduziert, während proinflammatorische Bakterien der Gattung Ralstonia sich vermehren [11]. Eine veränderte Darmflora wirkt auch negativ auf die Barrierefunktion der Darmwand und erhöht die Konzentration von Entzündungsmediatoren in der Blutbahn. Eine erhöhte Darmpermeabilität wurde bereits bei Patienten nachgewiesen, bei denen neu ein MP diagnostiziert wurde [7].

Eine typische neuropathologische Veränderung bei MP ist die Ablagerung des Proteins α‑Synuclein (AS) in neuralen Zellen vulnerabler Hirnstrukturen. Dieses Phänomen tritt auch bei anderen ndE auf und wird als Synucleinopathie bezeichnet. Erst seit einigen Jahren ist bekannt, dass AS auch im GI-Trakt nachweisbar ist. In Tierversuchen zeigt sich, dass AS in der Lage ist, zwischen dem GI-Trakt und dem ZNS via Vagusnerv in beide Richtungen zu reisen [23]. Eine Beteiligung der Mikroben an der Verbreitung und Translokation des AS und damit an der Entstehung von MP liegt daher nahe.

Erstmalig wurde ein valider funktioneller Zusammenhang zwischen Mikrobiom und MP 2016 in der Zeitschrift Cell publiziert [15]. Die Forscher verwendeten für ihre Versuche Mäuse, welche ein Übermaß an AS produzieren. Diese Mäuse, unter keimfreien Bedingungen aufgezogen, zeigten geringere motorische Defizite, weniger AS-Ablagerungen im Gehirn und eine verminderte Aktivität der zerebralen Mikroglia im Vergleich zu nicht keimfreien Mäusen. Die Zugabe mikrobiell produzierter kurzkettiger Fettsäuren stellt die Erkrankungsmerkmale wieder her. Eine Antibiotikabehandlung der nicht keimfrei gehaltenen Mäuse reduzierte deren Symptome. In einem weiteren Versuch wurde Kot von MP-Patienten und gesunden Probanden in keimfreie AS-Mäuse implantiert (humanisierte Mäuse), woraufhin die Mäuse, denen Stuhl der Patienten transplantiert worden war, motorische Defizite aufwiesen. Zusammengefasst zeigen diese Untersuchungen den Zusammenhang einer genetischen Veranlagung mit MP sowie den Einfluss des Mikrobioms auf die Ausprägung des MP. Als Mechanismus werden die kurzkettigen Fettsäuren mit ihrer Wirkung auf die Mikroglia und deren Reaktivität diskutiert, welche Neuroinflammation und AS-Aggregation begünstigen.

Die Alzheimer-Krankheit (AK) ist die häufigste Form der Demenz. Das Risiko, daran zu erkranken, steigt mit dem Alter – insbesondere ab 65 Jahren – signifikant an. In Deutschland sind aktuell 700.000 Menschen betroffen, in Europa schätzt man, dass es etwa 2 % Erkrankte gibt, weltweit geht man von 40 Mio. Betroffenen aus. Die klinischen Symptome sind sich progressiv verschlechternde kognitive Defizite, insbesondere Störungen des deklarativen (hippocampusabhängigen) Gedächtnisses, und Verhaltensänderungen. Die Ursachen sind der Verlust von Nervenzellen, einhergehend mit einer gestörten Zellkommunikation aufgrund eines Mangels an Acetylcholin. Neuropathologisch sind die extrazellulären Amyloid-beta(Aβ)-Protein-Plaques und die intrazellulären Tau-Protein-Fasern auffällig. Die AK ist nicht heilbar, und zugelassene Therapien zielen auf eine symptomatische Behandlung.

Das Risiko an AK zu erkranken ist bei entzündlichen Erkrankungen des GI-Trakts erhöht. Bei Vorliegen der AK ist eine Dysbiose im Darm nachweisbar, dabei zeigen sich Veränderungen im Stuhl von Patienten hinsichtlich Bacteroides, Actinobacteria, Ruminococcus, Lachnospiraceae, und Selenomonadales [30]. Ältere Patienten mit kognitiver Beeinträchtigung und Amyloidose weisen eine verminderte Abundanz von Eubacterium rectale und Bacteroides fragilis auf sowie eine Erhöhung an Escherichia/Shigella, was auf eine proinflammatorische Ausprägung hinweist [5].

Um AK im Tiermodell zu untersuchen, gibt es verschiedene transgene Mausmodellle. Im APP/PS1-Modell (Amyloid-Precursor-Protein/Presenilin 1) wurden Odoribacter und Helicobacter erhöht und Prevotella erniedrigt gefunden [18] sowie eine entzündungsfördernde Erhöhung an Proteobakterien (Gattung Sutterella) und Erysipelotrichaceae nachgewiesen [1]. Eine weitere Arbeit an diesem Modell zeigte eine Reduktion der Firmicutes, Verrucomicrobia, Proteobacteria und Actinobacteria mit einem gleichzeitigen Anstieg der Bacteroidetes und Tenericutes im Vergleich zu Wildtypmäusen [9].

An keimfreien APP/PS1-Mäusen wurde eine Reduktion der Aβ-Plaques nachgewiesen. Wurden diese Mäuse mit Mikrobiota herkömmlich gehaltener APP-Mäuse besiedelt, erhöhten sich die Aβ-Plaques weitaus stärker als infolge einer Besiedlung mit Mikrobiota normaler Wildtypmäuse [9], wodurch eine Beteiligung der Mikrobiota konkret auf die Ausprägung der Aβ-Plaques nachgewiesen wurde. Unterstützt wird diese Schlussfolgerung durch die Tatsache, dass etliche Bakterienstämme (u. a. Escherichia coli, Salmonella enterica serovar Typhimurium, Bacillus subtilis, Staphylococcus aureus und Mycobacterium tuberculosis) in der Lage sind, extrazelluläre Amyloide zu produzieren [10], und dass diese wie auch das Aβ-Protein membrangängig sind und somit die Darmbarriere und die BHS passieren können. Die Barrierefunktion des Gehirns und, wie neuere Studien zeigen, auch des Darms [26] ist im Alter beeinträchtigt und wird als eine weitere Ursache für das Auftreten der AK mit zunehmendem Alter diskutiert. Mikrobielle Dysbiosen, die sich während der AK manifestieren, führen zu einer weiteren Schädigung der Darmbarriere.

Als ein Risikofaktor für die Dysbiose, welche zur Entstehung der AK beiträgt, wird eine mangelhafte Ernährung insbesondere in Hinsicht auf die „Western diet“ (westliche Ernährungsweise) mit einem hohen Gehalt an Fetten und Cholesterin diskutiert. Eine fettreiche Ernährung („high-fat diet“) führt bei Mäusen zu einer ungünstigen Zusammensetzung der Mikrobiota, einhergehend mit erhöhter Darmpermeabilität und systemischer Entzündung [4]. Des Weiteren wurde Trimethylamin-N-Oxid (TMAO), welches in der Leber aus dem von Darmbakterien freigesetzten TMA bei der Verstoffwechselung u. a. von rotem Fleisch entsteht, als der „Topmetabolit“ von 171 mikrobenassoziierten humanen Metaboliten im Zusammenhang mit der AK identifiziert [27].

Multiple Sklerose (MS) ist eine chronisch entzündliche Autoimmunerkrankung des Gehirns und des Rückenmarks, deren erste Symptome oft zwischen dem 20. und 40. Lebensjahr bevorzugt bei Frauen auftreten und weltweit >2,5 Mio. junge Erwachsene betrifft. Aktivierte Immunzellen greifen die Myelinscheiden der Nervenzellen an und induzieren Läsionen. Die Symptome und der Verlauf unterscheiden sich stark zwischen den Patienten, u. a. aufgrund der multifaktoriellen MS-Ätiologie, die sowohl genetische als auch in starkem Maß Umweltfaktoren einschließt. Der genaue Mechanismus für diese destruktive Krankheit ist noch unbekannt. Es gibt vielfältige symptomatische Behandlungsmöglichkeiten, welche sich am MS-Verlauf orientieren.

Ein verändertes Darmmikrobiom stellt möglicherweise einen Umweltfaktor dar, der MS begünstigt oder sogar als der größte Risikofaktor angesehen wird. Trotzdem fehlen konkrete Mikrobiota assoziierte Biomarker mit diagnostischem Potenzial. Die bei MS-Patienten auftretende Dysbiose ist dagegen gut charakterisiert. Innerhalb der Bacteroidetes weisen Parabacteroides und Prevotella, welche an der Produktion kurzkettiger Fettsäuren beteiligt sind, bei Patienten mit rezidivierend-remittierender MS eine verminderte Häufigkeit auf, Firmicutes dagegen zeigten eine höhere Abundanz hinsichtlich Dorea und Blautia, denen eine proinflammatorische Rolle zugewiesen werden kann. Clostridium und Fecalibacterium wurden entweder unverändert oder herabreguliert gefunden. Eine verminderte Clostridium-assoziierte Synthese kurzkettiger Fettsäuren (Butyrat) könnte die Folge sein. Bezüglich Actinobakterien zeigten Adlercreutzia (equolifaciens) und Collinsella eine geringere Abundanz, während bei Proteobakterien eine Anreicherung von Mycoplana und Pseudomonas nachgewiesen wurde [17]. Des Weiteren ist eine Erhöhung proinflammatorischer Mikroorganismen wie Akkermansia, Acinetobacter und Methanobrevibacter bei MS-Patienten dokumentiert [3]. Neben der Dysbiose kommt es auch zum Auftreten von gastrointestinalen Dysfunktionen wie Darmbarrierestörungen und (oft alternierend) Obstipation und Stuhlinkontinenz. Verschiedene Bakterienstämme wie Lactobacillus, Bifidobacterium und Streptococcus wurden bereits erfolgreich an MS-Patienten getestet [21].

Die Induktion einer experimentellen Autoimmunenzephalomyelitis (EAE) – assoziiert mit Darmbarrierestörungen – ist das am häufigsten verwendete und der klinischen MS ähnlichste Tiermodell. In einem transgenen EAE-Mausmodell wurde gezeigt, dass die Darmflora für die Auslösung von Autoimmunprozessen notwendig ist, da die gleichen für EAE anfälligen Mäuse unter keimfreien Bedingungen vor dem Ausbruch der Krankheit geschützt waren [2]. Die Gabe verschiedener Bakterienstämme (u. a. Prevotella, Lactobacillus, Streptococcus, Bifidobacterium) schwächte die Ausprägung der EAE ab.

Der Schlaganfall rangiert unter den 3 häufigsten Todesursachen weltweit; er ist die häufigste Ursache für eine erworbene Behinderung im Erwachsenenalter. Etwa 80 % der Schlaganfälle sind auf eine Störung der Durchblutung des Gehirns zurückzuführen, und das Risiko steigt mit zunehmendem Alter. Die Therapieoption für die Behandlung eines akuten ischämischen Schlaganfalls ist auf die Gabe des rekombinanten Gewebeplasminogenaktivators (rtPA) bzw. eine mechanische Rekanalisation begrenzt. Dabei kann tPA die Perfusion des Gehirns durch Thrombolyse wiederherstellen. Nach einem therapeutischen Zeitfenster von 4,5 h überwiegen die Risiken einer hämorrhagischen Blutung jedoch die Vorteile einer tPA-Behandlung.

Patienten mit einem Schlaganfall bzw. einer transienten ischämischen Attacke weisen eine Dysbiose auf, welche im Grad mit der Schwere des Infarkts korreliert. Opportunistische Bakterien der Gattungen Enterobacter, Megasphaera, Oscillibacter und Desulfovibrio treten vermehrt auf, während kommensale Bakterien wie Bacteroides, Prevotella und Fecalibacterium vermindert sind [28]. Als Ursachen für diese Dysbiose werden eine Vielzahl von Faktoren diskutiert, darunter eine Immunsuppression, die Freisetzung zerebraler Entzündungsmediatoren, die Aktivierung des sympathischen Nervensystems, Stressinduktion und eine beeinträchtigte intestinale Motilität [25]. Infolge eines Schlaganfalls erleiden bis zu 50 % der Patienten gastrointestinale Komplikationen, welche negativ mit der Genesung korrelieren [25].

Patienten, die akut einen Schlaganfall überleben, sterben oft infolge sekundärer Infektionen, insbesondere an einer bakteriellen Pneumonie. Die Tatsache, dass mikrobielle Kulturen dieser Patienten oft negative Resultate zeigten, dass weder eine präventive Antibiotikagabe noch die Behandlung mit Antibiotika zu einer signifikanten Verringerung der Mortalitätsrate führte [25], veranlasste ein Forscherteam aus Australien zu der Hypothese, dass (anaerobe) intestinale Bakterien ursächlich an einer schlaganfallinduzierten Pneumonie beteiligt sind [20]. Zunächst legten sie Kulturen aus verschiedenen Proben (Blut, Urin, Sputum) an und wiesen bei etwa 20 % der Schlaganfall‑/Pneumoniepatienten positive Resultate für intestinale Bakterien wie z. B. Enterococcus spp., Escherichia coli und Morganella morganii nach. Weitere Untersuchungen wurden am Mausmodell durchgeführt. Die Infarktinduktion erfolgte durch einen transienten 60-minütigen Verschluss der mittleren Zerebralarterie (MCAO, „middle cerebral artery occlusion“). Die Autoren wiesen eine sehr früh auftretende Störung der Darmbarriere nach, anschließend trat eine Reduktion der bakteriellen Biomasse im Ileum und Kolon auf. Kultivierbare Bakterien wurden dagegen in der Lunge, der bronchoalveolären Spülflüssigkeit, der Leber und der Milz nachgewiesen, was auf eine systemische Verbreitung von Darmbakterien hindeutet. Dies war nicht der Fall bei Mäusen, welche unter keimfreien Bedingungen aufgezogen wurden, was die Annahme einer endogenen Bakterienbesiedlung unterstützt. Mittels eines Source-Tracker-Algorithmus konnten die Bakterien in der Lunge dem Dünndarm als Ursprung zugeordnet werden [20].