Spondyloarthritiden: Welches Zytokin ist das effektivste Target?

Auf der Suche nach dem therapeutisch effektivsten Zytokintarget für die Behandlung von Spondyloarthritiden hat es einige Überraschungen gegeben. Welche Lektionen aus klinischen Studien zu Interleukinen 17 und 23 sowie anderen Zytokin-Inhibitoren gezogen werden können, war Thema einer Sitzung beim virtuellen ACR-Kongress. Mit den Tumornekrosefaktor-Inhibitoren (TNFi) begann vor 20 Jahren die Ära der gezielten Inhibition von Zytokinen als therapeutische Targets in der Behandlung von Spondyloarthritiden (SpA). Inzwischen gehören auch Interleukin (IL) 17A-Inhibitoren zu den etablierten Therapieoptionen bei der Ankylosierenden Spondylitis (AS)/axialen SpA und der Psoriasis Arthritis (PsA). Die IL-23-Inhibition (Risankizumab, Ustekinumab) scheiterte dagegen bei der axSpA, zeigten aber bei der PsA (Guselkumab) einen signifikanten Effekt auf klinische Endpunkte. Überraschungen, die sich so leicht nicht erklären lassen, wie die beiden Experten – Prof. Dr. Christopher Ritchlin, Division of Allergy, Immunology and Rheumatology, University of Rochester Medical Center, Rochester, NY,USA, für die PsA und Dr. Joerg Ermann, Division of Rheumatology, Inflammation, and Immunity, Brigham and Women’s Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA, USA, für die axSpA – in der Sitzung „IL-17, IL-23 and other Cytokine Targets: Lessons from Clinical Trials for Spondyloarthritis“ während es virtuellen Kongresses des American College of Rheumatology konstatierten. Rolle von IL-23 bei der axialen Manifestation unklar Und wie sieht es mit der IL-23-Inhibition bei der axialen PsA aus? Die allerdings mit Vorsicht zu interpretierenden Daten der Subgruppenanalyse zu diesen Patienten aus den Zulassungsstudien zu Guselkumab zeigen laut Ermann, dass sich klinische Parameter signifikant bessern. Beide Experten gehen aber davon aus, dass sich die Frage nach der Wirksamkeit der IL-23-Inhibition bei axialer PsA versus axSpA letztlich nur in Studien mit einem zusätzlichen bildgebenden Wirksamkeitsendpunkt (Magnetresonanztomographie) beantworten lässt. Denn beide Krankheitsbilder weisen deutliche Überlappungen und Unterschiede auf, so dass es unter Umständen sinnvoller ist von Phänotypen zu sprechen, statt von PsA versus axSpA anhand der Klassifikationskriterien. Dafür spricht u.a. eine Untersuchung zu je 201 konsekutiven PsA und AS-Patienten (Jadon DR et al. Ann Rheum Dis 2016;0:1): 43% der Patienten mit Nachweis einer axialen Erkrankung im Röntgen hatten eine PsA, die bei 25% nicht mit Beschwerden einherging. 24% der PsA-Patienten erfüllten die modifizierten New York Kriterien. Die radiologisch darstellbare axiale Erkrankung war bei AS ausgeprägter. Ein signifikanter Anteil der PsA-Patienten wies eine Spondylitis, aber keine Sakroiliitis auf. Krankheitsaktivität, Metrologie und Einschränkungen der PsA-Patienten waren dagegen denen der AS-Patienten vergleichbar. Als mögliche Erklärungen dafür, dass die Il-23-Inhibition nicht bei der axSpA wirkt, nannte Ermann, dass IL-23 wahrscheinlich für die Initiierung der Erkrankung eine Rolle spiele, bei etablierter Erkrankung dagegen nicht mehr. Dafür sprächen Befunde aus klinischen Studien und zum Zusammenhang zwischen chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen und AS. Alternativ könnten bei der axialen Lokalisation andere, noch nicht entschlüsselte „downstream“-Signale die IL-17A-Sekretion treiben. Warum wirken JAKis bei der axSpA? Offen ist auch die Frage, warum Januskinase-Inhibitoren (JAKi) bei der axSpA/AS wirken. Tofacitinib, Filgotinib und Upadacitinib haben sich alle in Phase II bzw. III-Studien als wirksam erwiesen. Weder die bei axSpA effektiven TNFi, noch IL-17A-Inhibitoren nutzen aber Signalwege, die über JAK-STAT laufen. Wohingegen IL-6- und IL-23-Inhibitoren, die den JAK-STAT-Signalweg nutzen, nicht wirksam sind. Auch dies ein Hinweis auf ein alternatives, bei axialer Lokalisation aktives Zytokin, das Signale über den JAK-STAT-Weg sendet? Als möglicher Kandidat wird GM-CSF (Granulocyte-Monocyte-Colony Stimulating Factor) diskutiert, der offenbar nicht nur ein Wachstumsfaktor ist, sondern von IL-17-produzierenden Zellen sekretiert wird. Quelle: ACR Convergence 2020, Sitzung: IL-17, IL-23 and other Cytokine Targets: Lessons from Clinical Trials for Spondyloarthritis, virtuelles Meeting vom 05. bis 09. November 2020

Springer Medizin

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