Am 30.06.2019 erfolgte die Veröffentlichung der S3-Leitlinie „Aktinische Keratose und Plattenepithelkarzinom der Haut“. Zeitlich nachfolgend erschienen Publikationen, Übersichtsarbeiten und Metaanalysen mit neuen Fragestellungen zur Vergleichbarkeit von Studiendaten und zur Heterogenität der Auswertungen, die unter anderem durch divergente Messparameter wie auch unzureichende Berücksichtigung von Vorbehandlungen und kombinierten Behandlungen bedingt sind. Im Kontext der Kritik und mit Blick auf notwendige Entwicklungen und Forschung wurde diese prägnante Übersicht verfasst. Thematische Abschnitte zur Epidemiologie, Pathogenese, Prävention, Klinik und Therapie wie auch BK (Berufskrankheit) 5103 wurden erarbeitet. Die Therapie, untergliedert in lokal destruktive und topische arzneimittelgestützte Verfahren, basiert auf den Leitlinienempfehlungen, die als Zitate gekennzeichnet und mit dem zugehörigen Evidenzlevel versehen sind. Für die Umsetzung im Alltag werden Kerndaten, Nebenwirkungen und Besonderheiten der Therapeutika genannt. Die aktuellen Entwicklungen und Fragestellungen zu aktinischen Keratosen werden deutlich.
Hinweise
Wissenschaftliche Leitung
E. Gaffal, Magdeburg
M. Meurer, Dresden
S. Ständer, Münster
R.-M. Szeimies, Recklinghausen
A. Zink, München
Lernziele
Nach der Lektüre dieses Beitrages …
werden Sie an Sicherheit in der Diagnostik aktinischer Keratosen gewonnen haben,
kennen Sie die Empfehlungen der aktuellen S3-Leitlinie zu aktinischen Keratosen,
sind Sie mit den aktuellen Therapiemöglichkeiten sowie deren Vor- und Nachteilen vertraut und können patientenorientierte und evidenzbasierte Therapiekonzepte erstellen,
sind Ihnen aktuelle Entwicklungen aus der Forschung bekannt.
Einleitung
In einer S1-Leitlinie zum Thema aktinische Keratosen (AKs), die am 06.12.2011 fertiggestellt wurde, waren wissenschaftliche Grundlagen und Therapieoptionen als Expertenkonsens niedergeschrieben worden. Zahlreiche Gründe wie die zunehmende Inzidenz der AKs, eine Vielfalt von neuen Therapieoptionen und Zulassungen sowie die fehlende systematische Aufarbeitung der klinischen Studien führten zur Erarbeitung einer S3-Leitlinie „Aktinische Keratose und Plattenepithelkarzinom der Haut“, die seit Juni 2019 online verfügbar ist [1]. Unterschiede insbesondere in der Zulassung von Präparaten ermöglichen aktuell keinen internationalen Konsens, obwohl auch ein Entwicklungsbedarf beispielweise für thematisch verwandte Leitlinien aus Kanada, Großbritannien und Europa erkannt wird [2].
Im Folgenden sind die Empfehlungen der S3-Leitlinie zu den AKs durch aktuelle Publikationen und einen Ausblick auf laufende Forschung ergänzt. Evidenzbasierte Standards zu Klinik, Diagnostik und möglichen Therapieregimen sollen ein qualitätsgesichertes Vorgehen ermöglichen.
Epidemiologie
Nach aktuellem Stand wird die Prävalenz aktinischer Keratosen (AKs) mit 2,7 % der Bevölkerung angegeben. Detailliertere epidemiologische Daten aus sonnenreichen Ländern liegen vor: Die altersbezogenen Prävalenzen für 20-, 30- und 60-jährige Patienten in Australien betragen 7 %, 27 % und 74 % und zeigen den frühen Beginn wie auch eine altersbezogene Zunahme [3].
Die Inzidenz ist schwieriger zu beziffern, da zum einen durch die Gruppierung der „non-melanoma skin cancer“ (NMSC) in einer ICD (Internationale statistische Klassifikation der Krankheiten und verwandter Gesundheitsprobleme) (C44) neben AKs als einem Carcinoma in situ auch invasive kutane Plattenepithelkarzinome (PEK) und Basalzellkarzinome (BZK) eingeschlossen sind. Zum anderen fehlt eine flächendeckende Registrierung. Vom Robert Koch-Institut werden 229.750 Neuerkrankungen für 2016 angegeben, auf 100.000 Personen 143 Frauen und 184 Männer [4]. Die Erkrankungshäufigkeit bei 2844 konsekutiv in Schweizer Allgemeinarztpraxen gesehenen Patienten betrug 25 % [5]. Mit einem kontinuierlichen Anstieg von AKs ist weiterhin zu rechnen [6], wie auch die vielfach aus AKs resultierende steigende Inzidenz von PEK die Aufgabenstellung von Prävention und frühzeitiger Behandlung verdeutlicht.
Pathogenese
Per definitionem handelt es sich bei AKs um chronische, durch UV-Licht verursachte Schädigungen in der verhornten Epidermis. Genderbezogen dominieren hinsichtlich der AKs die Männer, nicht nur aufgrund einer androgenetischen Alopezie, sondern auch aufgrund eines geringeren Risikobewusstseins und schlechterer primärer und sekundärer Prävention im Vergleich zum weiblichen Kollektiv [7].
Prädisponierend und aggravierend wirken sich Hauttyp I und II, Sonnenbrände in der Kindheit, mangelnder Sonnenschutz und Immunsuppression aus wie z. B. bei organtransplantierten Patienten. Aber auch Patienten mit hämatoonkologischen Erkrankungen insbesondere unter Einnahme des Januskinaseinhibitors Ruxolitinib oder unter Gabe von Hydroxyurea sind beschrieben [8]. Ein HPV(humanes Papilloma-Virus)-Nachweis ist nach aktuellem Wissen nicht vorrangig pathophysiologisch entscheidend, obwohl für kutane PEK bei jüngeren Patienten – nicht für AKs – der Nachweis von verschiedenen HPV-Hochrisiko-Genotypen publiziert wurde [9]. AKs und PEK der Haut werden jedoch nicht in der HPV-Tumorliste geführt, wozu PEKs von Anus und Oropharynx, Vulva, Vagina und Penis gehören [10]. Als genetische Ursachen einer keratinozytären Kanzerogenese sind bisher p53-Mutationen und Mutationen des Ras-Onkogens identifiziert worden. p53 in seiner Schüsselrolle für Zellzyklusarrest, DNS(Desoxyribonukleinsäure)-Reparatur, Seneszenz und Apoptose ist für die Mutagenese vieler solider Tumoren verantwortlich. An eigentlichen Schlüsselgenen für die Progression von AK zu PEK wird gearbeitet [11] – eine spannende Analyse, da nur ein Teil der zumeist unbehandelten AKs zu PEK werden, diese Umwandlung aber nicht vorhersehbar ist.
Zuvor bestand die Einstufung der AKs als „keratinocyte intraepithelial hyperplasia“ nach Röwert-Huber et al. (KIN I bis KIN III)[12]. Verbreitet im klinischen Gebrauch und auch Bezugspunkt in vielen Studien und damit den Empfehlungen der Leitlinie folgend ist die Olsen-Klassifikation, die semiquantitativ ebenso 3 Ausprägungen unterscheidet. Allerdings stimmen die klinische und histologische Graduierung nicht immer überein. Inzwischen ist die Hypothese einer steten, kontinuierlichen Entwicklung von Grad I bis III mit anschließender Invasion widerlegt. Fernández-Figueras [13] wies als Erste nach, dass auch AKs Grad I nach Olsen in invasive PEK übergehen können. Ergebnisse aus den Arbeiten von Dirschka et al. wie auch der aktuellen Publikation von Schmitz et al. [14] zeigen, dass sich unter den Tastbefunden divergente histologische Muster verstecken und die Proliferation atypischer Keratinozyten im basalen Segment der Epidermis, als „budding und papillary sprouting“ beschrieben, wegweisend für weiteres invasives Verhalten sind [15]. Hinzu kommt, dass die Biopsie nur einer AK aus einer Feldkanzerisierung nicht als repräsentativ angesehen werden kann [16], sondern von einer histologischen Heterogenität auszugehen ist. So fasst die Leitlinie zusammen: „Im Augenblick können keine belastbaren Werte für die Wahrscheinlichkeit des Übergangs AK in PEK angegeben werden.“ [1] Vor allem ein besseres Verständnis der molekularen Faktoren, die eine Progression von AK zu PEK fördern, ist notwendig, um prognostisch valide Klassifikationssysteme zu entwickeln. Bis dahin fokussiert die Diskussion zum Outcome und zur Wertung von Studiendaten auf einem „core outcome“, der die Rezidivrate nach 6 und 12 Monaten vorsieht und als Langzeitparameter die Progression in ein PEK [17].
Merke
Die Leitlinie fasst zusammen: „Im Augenblick können keine belastbaren Werte für die Wahrscheinlichkeit des Übergangs AK in PEK angegeben werden.“
Prävention
Zur primären Prävention werden Kleidung, Hut, Brille, bewusste Lebensführung und Sonnencreme gezählt. Die sekundäre Prävention umfasst Eigenuntersuchungen der Haut und hautärztliche Untersuchungen.
Merke
Primäre Prävention:
Kleidung einschließlich Hut
Sonnenbrille
Lebensführung
Sonnencreme
Sekundäre Prävention:
Eigenuntersuchungen
Hautkrebsscreening
Untersuchungen zu verschiedenen Interventionen wie eine „Smart phone sun-safety mobile App“ [18] oder Aufklärungskampagnen zeigen eine unzureichende und insbesondere Männer weniger erreichende Durchsetzung präventiver Strategien.
Man hat auch herausgefunden, dass etwa 70 % der Bevölkerung nur ein Viertel der effektiven Menge eines Sonnenschutzes anwenden [19]. Auf eine adäquate Applikation von UV-Sonnenschutz ist daher bei Patienten mit AKs als Basismaßnahme immer wieder hinzuweisen. Bezüglich aktinisch geschädigter Haut und der Prävention von AKs wird in der Leitlinie „die regelmäßige Applikation eines wirksamen Lichtschutzfilters als Basismaßnahme“ empfohlen [1]. Diese sollte UVA- und UVB-Schutz umfassen und ist in ausreichender Dicke aufzutragen. Bei einer gewünschten Menge von 2 mg/cm2 Körperoberfläche bedeutet die Hochrechnung für einen 75 kg schweren 1,80 m großen Menschen ca. 1,5 m2 Körperoberfläche und damit 30 g für die einmalige Anwendung am gesamten Integument [20].
Als Medikation steht der Einsatz oraler Retinoide zur Diskussion, da in einzelnen, älteren Untersuchungen eine reduzierte Anzahl neu entstehender AKs gezählt wurde. Dieser Effekt ist aber auf die Dauer der Einnahme beschränkt und geht nach dem Absetzen des Medikamentes verloren. Darüber hinaus sind Nebenwirkungen wie unter anderem Xerosis cutis, Mukositis, Leberenzym- und Fettwerterhöhungen, Kopf‑, Muskel- oder Gelenkschmerzen abzuwägen [21], sodass die Leitlinie „keine Empfehlung für die Therapie der AKs weder mit systemischen noch topischen Retinoiden“ gibt (Level of Evidence [LoE] 2–3) [1]. Unter der Einnahme von Nicotinamid (500 mg/2-mal täglich über 12 Monate) hat sich in einer placebokontrollierten Studie ebenfalls ein zeitlich limitierter präventiver Effekt gezeigt [22]. Bei überschaubarer Datenlage kann daher bei Hochrisikopatienten Nicotinamid zur Prävention von NMSC eingesetzt werden.
Neben dem Ziel einer reduzierten Entstehung von AKs ist der zweite erstrebenswerte Effekt die Verhinderung eines Progresses in ein invasives PEK. Entsprechend der Leitlinie haben sich der Einsatz externer Retinoide sowie die systemische Anwendung von Difluoromethylornithin (500 mg/m2/Tag) dafür nicht bewährt, und eine Chemoprävention mit Celecoxib (200 mg/Tag) ist zurückhaltend und nur unter sorgfältiger Nutzen-Risiko-Analyse einsetzbar.
Klinik
Vorrangig von AKs betroffene Lokalisationen sind der unbehaarte Oberkopf, Stirn, Nase, Wangen und Ohren. Man spricht auch gerne von den „Sonnenterassen“. Am Körper sind häufig die dorsalen Handflächen und Unterarme betroffen und bei entsprechend langfristiger UV-Exposition auch das restliche Integument. Kennzeichnend ist ein Reibeisenphänomen: festsitzende rezidivierende Keratosen, die dem Patienten häufig durch beständiges Abkratzen bekannt sind, bis hin zu deutlich hyperkeratotischen, zum Teil krustösen Läsionen und pigmentierten Varianten.
Merke
Die Diagnose einer AK wird primär klinisch gestellt, wobei die Olsen-Klassifikation und der AKASI-Score als klinische Schweregradeinteilungen hinzugezogen werden können.
Eine Feldkanzerisierung ist bei UV-bedingtem poikilodermem Hautbild mit Teleangiektasien, Atrophie, Hypo- und Hyperpigmentierungen sowie klinisch sichtbaren oder palpablen AKs zu vermuten, wobei nicht alle genannten Zeichen gleichzeitig vorhanden sein müssen (Abb. 1 und 2). Damit ist die Feldkanzerisierung zunächst eine klinische Diagnose, die therapeutisch zu berücksichtigen ist.
Abb. 1
Feldkanzerisierung am Kapillitium mit flächig verteilten festen Keratosen, zum Teil auf rötlich entzündeter Haut, neben hypopigmentierten und lentiginösen Hautveränderungen und mit bioptisch gesichertem Plattenepithelkarzinom (PEK) frontal
Abb. 2
Feldkanzerisierung am Dekolleté mit dem typischen poikilodermen Bild und initialen aktinischen Keratosen
×
×
Im Sinne einer klinischen Schweregradeinstufung wurde der AKASI(„actinic keratoses activity and severity index“)-Score entwickelt. Mit Blick auf eine mögliche Vergleichbarkeit von Resultaten auch im Rahmen von Studien kann der AKASI-Score eingesetzt werden. Dieser soll der Vielgestaltigkeit der klinischen Bilder gerecht werden und eine standardisierte Erfassung des Hautbefunds ermöglichen. Erythem, Verteilung und Dicke der AKs werden vom Untersucher dokumentiert. Die Zuteilung zu Kopfhaut (40 %), Stirn (20 %) und rechter (20 %) oder linker (20 %) Gesichtshälfte ermöglicht die lokalisationsbezogene Punktevergabe von 0 bis 18 und damit die Einteilung in Schweregrade auf einer kontinuierlichen Skala [23]. Zur einfachen Umsetzung ist die Durchführung des AKASI auch mit Smartphone-gestützter App möglich. Ein Nachteil des AKASI ist, dass er bisher nur für AKs auf dem Kopf oder im Gesicht anwendbar ist.
Therapie
Grundsätzlich besteht eine Indikation für die Behandlung aller AKs, da immer noch keine verlässliche Präzisierung, welche AK in welchem zeitlichen Verlauf in ein invasives PEK übergeht, möglich ist. In Abhängigkeit von klinischem Bild, Komorbiditäten, dem Status des/r Patienten/in und den Vorbehandlungen ergeben sich die Therapieentscheidungen. Beachtung finden sollten die Anzahl, die Verteilung, der klinische Schweregrad der AKs und das Vorliegen einer Feldkanzerisierung. Weitere individuelle Einfluss- und Risikofaktoren sowie prognostische Erwägungen im Hinblick auf Nichtbehandlung oder unzureichende Behandlung sowie eine Abwägung der unterschiedlichen Therapieregime mit Hinblick auf Effizienz und Nebenwirkungen sollten berücksichtigt werden. Schließlich spielen auch die persönlichen Erwartungen des/r Patienten/in nicht zuletzt auch in kosmetisch-ästhetischer Hinsicht eine Rolle. In Abwägung dieser zahlreichen Entscheidungskriterien und unter Berücksichtigung der Patientenadhärenz lassen sich meist eine recht klare Behandlungsstrategie und längerfristige Prognose erstellen.
Die weiteren Abschnitte zu den Behandlungsoptionen sind in mechanisch destruktive und lokaltherapeutische Verfahren eingeteilt; 0,5 % 5‑Fluorouracil als Creme, 0,025 %, 0,015 % und 0,05 % Ingenolmebutat als Gel, die in den Leitlinien abgehandelt sind, werden aufgrund fehlender bzw. zurückgezogener Zulassungen in Europa im Folgenden ausgespart.
Da die Behandlung immunsupprimierter Patienten eine besondere Herausforderung darstellt, wird auf entsprechende Übersichtarbeiten und detailliertere Angaben in der Leitlinie verwiesen [24]. Als konkrete Therapieempfehlungen werden für diese Hochrisikopopulation die photodynamische Therapie (PDT) in konventioneller Durchführung, Diclofenac-Natrium 3 % in Hyaluronsäure 2,5 %-Gel und 5‑Fluorouracil (5-FU) 5 % in Cremegrundlage ausgesprochen. Für 5‑FU 5 % besteht jedoch keine explizite Zulassung für chronisch immunsupprimierte Patienten.
Lokal destruktive Verfahren
Kryochirurgie
Mittels flüssigen Stickstoffs von −196 °C wird durch Kontaktstempel oder Sprayverfahren eine Temperatur von −25 °C im betroffenen Hautareal angestrebt, um so durch die intra- und extrazelluläre Kristallisation und temperaturbedingte Umkristallisation eine Gewebezerstörung zu erzielen. Etabliert hat sich die Kälteapplikation von 15–40 s in 2 kurz aufeinanderfolgenden Vereisungen mit einer zwischenzeitlichen Auftauphase. Pauschal sind Abheilungsraten von ca. 68 % anzunehmen [25, 26, 27]. Das Verfahren ist jedoch wenig standardisiert, und die Abheilungsraten sind somit von der Erfahrung und Expertise des Behandlers abhängig.
Die Leitlinie formuliert: „Die Kryochirurgie sollte läsionsgerichtet für einzelne oder multiple AK des Grads I–III nach Olsen bei immunkompetenten Personen angeboten werden (LoE Expertenkonsens [EK]) [1]“.
Aufgrund der Akzeptanz und Verbreitung der Kryochirurgie werden Behandlungskombinationen eingesetzt mit teilweise ungewöhnlichen Ansätzen wie einem verkürzten Einsatz von 5‑Fluorouracil (5-FU) 0,5 % mit 10 % Salicylsäure (SA) [28]. Da längere Einfrierzeiten zwar mit einer besseren Remissionsrate, aber auch mit mehr Nebenwirkungen einhergehen, sind mit der Kryochirurgie kombinierte topische Therapieansätze eine mögliche Alternative. Ein aktueller Review unterstreicht die bessere Effizienz und Tolerabilität solcher Kombinationen im Vergleich zur Monotherapie v. a. bei Patienten mit multiplen AKs und Feldkanzerisierung [29].
Operativ invasive Verfahren
Die Diagnose einer AK fußt grundsätzlich auf einem typischen klinischen Befund. Aber schon jeder Verdacht eines fortschreitenden Carcinoma in situ, eines Morbus Bowen oder anderer Differenzialdiagnosen bedarf einer histopathologischen Befundsicherung, wobei dann eine Stanzbiopsie bzw. Probeexzision, Shave-Exzision oder größere Exzisionen abzuwägen sind.
Merke
Jeder Verdacht eines fortschreitenden Carcinoma in situ, eines Morbus Bowen oder anderer Differenzialdiagnosen bedarf einer histopathologischen Befundsicherung.
In der Leitlinie heißt es im Expertenkonsens: „Eine operative Entfernung von AK des Grads I–III nach Olsen (z. B. mittels Kürettage, flacher Abtragung oder Komplettexzision) sollte bei einzelnen Läsionen in immunkompetenten und immunsupprimierten Patienten angeboten werden (EK).“ [1]
Die operative Entfernung von AKs steht im alltäglichen Gebrauch nicht unbedingt an erster Stelle. Die oberflächliche Abtragung ist zurückhaltend einzusetzen, da tiefer liegende, mögliche aggressivere Veränderungen nicht erfasst werden [30]. Im Anschluss an diese genannten invasiven Verfahren werden häufig Elektrokaustik oder Laserbehandlung zur Glättung des Oberflächenreliefs oder zur Blutstillung eingesetzt.
Nach Aufklärung und Zustimmung des Patienten können in kurzer Zeit meist komplikationslos Läsionen in mehreren Lokalisationen behandelt werden. Die Abheilungsraten sind gut. Mit der Zielsetzung optimaler kosmetischer Resultate schneiden invasive Verfahren im Vergleich mit nichtinvasiven Verfahren allerdings eher schlechter ab.
Laserverfahren
In Relation zu den umfangreich publizierten Beobachtungen und weit verbreiteten Laserbehandlungen erreicht die Studienlage zu ablativen Laserverfahren nur einen Evidenzlevel von 2–3. „Eine Behandlung mit ablativen Laserverfahren kann für einzelne oder multiple AK des Grads I–III nach Olsen sowie bei Feldkanzerisierung in immunkompetenten Patienten angeboten werden.“ [1] Ohne eine größere Belastung für den Patienten oder größeren Zeitaufwand lassen sich in einer kurzen Zeit AKs mit einem Er:YAG- oder CO2-Laser abtragen. Bei nachfolgendem Einhalten der Verhaltensregeln durch den Patienten folgt eine Abheilung mit kosmetisch guten Resultaten. Nachteil ist die fehlende histologische Bestätigung der Diagnose; und bei organtransplantierten Hochrisikopatienten wurde durch die alleinige Laserabtragung im Vergleich zu anderen primär feldgerichteten Ansätzen eine geringere Abheilungsrate erreicht [24].
Die Evidenzlage zu nichtablativen Laserverfahren ist gering und wird daher in der Leitlinie als „Kann-Empfehlung“ im Expertenkonsens angegeben: „Eine Behandlung mit nicht-ablativen Laserverfahren kann für einzelne oder multiple AK des Grads I–II nach Olsen angeboten werden.“ (EK) Für eine fundiertere Evidenz und stärkere Empfehlung sind randomisierte, kontrollierte Studien zu fordern. Die Stärke von Laserverfahren liegt in der guten Durchführbarkeit in der Praxis und ihrer zentralen Rolle bei Kombinationsverfahren. In der Sequenz mit 5 % 5‑FU oder PDT wird auch von einer verbesserten Medikamenteneinschleusung gesprochen (Konzept der „laser-assisted drug delivery“) [31].
Topische arzneimittelgestützte Verfahren
Neben der läsionsgerichteten Therapie, auch als Punkttherapie bezeichnet, die eine lokal präzise Anwendung für einzelne AKs bedeutet, und einer flächigen Behandlung, die in den Zulassungstexten einzelner Präparate häufig mit 5 × 5 cm oder 25 cm2 festgehalten ist, besteht die Möglichkeit noch größerer flächiger Applikationen (Abb. 3). Obwohl die Flächenangaben in den jeweiligen Fachinformationen zu finden sind, sollte man sie nur als Richtwerte interpretieren. Eine Applikation auf größere Areale ist in der Praxis bei guter Verträglichkeit häufig unvermeidbar. Dennoch haben gerade bei großen befallenen Arealen (gesamtes Kapillitium, dorsale Arm- bzw. Handflächen oder Unterschenkel) Topika, die für größere Auftragungsflächen vorgesehen sind, Vorteile. In diesem Kontext ist die Behandlung einer Feldkanzerisierung zu sehen. Sie ist als eine flächige Aussaat klinischer und subklinischer AKs in UV-geschädigter Haut zu verstehen.
Abb. 3
Für die Behandlung von AKs von der European Medical Association (EMA) zugelassene Präparate mit der in der Zulassung angegebenen Lokalisation, Fläche und Behandlungsdauer; weitere Details dazu werden im Text gegeben. In der Farbgebung ist die Behandlungsdauer bei mäßig langer Zeit in hellblau und bei langer Dauer in dunkelblau dargestellt. *Bei ausgelaufenem Patentschutz sind Folgepräparate auf dem Markt, z. B. 3 % Diclofenac. 5‑FU 5‑Fluorouracil, SA Salicylsäure, d Tag
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Für die Patienten bedeutsam ist auch die praktische Anwendbarkeit, wie z. B. das selbstständige und punktgenaue Auftragen am Hinterkopf, zeitlich länger dauernde Therapieregime, die die Adhärenz erschweren, oder wiederholt notwendige Praxisbesuche im Falle von ärztlicher Durchführung. In Abb. 3 ist durch eine zunehmende Farbgebung die Unterteilung in mäßig lange und lange Behandlungsdauer angezeigt.
Diclofenac-Natrium 3 % in Hyaluronsäure 2,5 %-Gel
Diclofenac 3 % in Hyaluronsäure 2,5 % ist seit 2011 zugelassen. Anders als die anderen Präparate, die eine Immunmodulation, Entzündung oder Antiproliferation induzieren, basiert die Wirkung auf einer antientzündlichen COX-2-Inhibition. In der Zulassung ist die Anwendung des Gels 2‑mal täglich über 60 bis 90 Tage festgehalten. AKs am gesamten Integument können damit behandelt werden. Eine Höchstmenge von 8 g am Tag soll nicht überschritten werden. Die Empfehlung richtet sich nach der Mehrzahl in den Studien vorliegenden AKs Grad I–II und lautet in der Leitlinie: „Eine Behandlung mit Diclofenac-Natrium 3 % in Hyaluronsäure 2,5 % Gel sollte für einzelne oder multiple AK des Grads I–II nach Olsen in immunkompetenten Personen angeboten werden (LoE 1). Eine feldgerichtete Therapie mit Diclofenac 3 % in Hyaluronsäure 2,5 % Gel sollte bei Feldkanzerisierung angeboten werden (LoE 2) [1].“
Vorteile dieser Behandlungsoption sind eine großflächige Anwendung und im Vergleich mit anderen Lokaltherapeutika ein gutes Verträglichkeitsprofil. Diclofenac-Natrium 3 % in Hyaluronsäure-Gel 2,5 % führt hauptsächlich zu leichten Hautirritationen, Rötung, Schuppung und manchmal Juckreiz. Die Ansprechraten liegen zwischen 25 % und 89 %, eine Variationsbreite, die vermutlich dem Ausmaß der AK-Grade und assoziierten Feldkanzerisierung geschuldet sein dürfte [25, 27]. Eine reguläre und damit lange Anwendungsdauer setzt allerdings eine gute Therapieadhärenz voraus.
5-Fluorouracil 0,5 % mit Salicylsäure 10 %
Dazu lautet die Empfehlung in der Leitlinie: „5-Fluorouracil (5-FU) 0,5 % mit Salicylsäure (SA) 10 % in Lösung sollte läsionsgerichtet oder feldgerichtet für einzelne oder multiple AK des Grads I–II nach Olsen sowie bei Feldkanzerisierung in immunkompetenten Personen angeboten werden (LoE 2).“ [1] Zahlreiche Studien von Stockfleth et al. zeigen die Effizienz besonders für milde und moderate AKs [32]. Vergleiche mit einer Kryochirurgie oder der Anwendung von Diclofenac-Natrium 3 % in Hyaluronsäure-Gel 2,5 % unterstreichen die Effizienz von 5‑FU 0,5 % mit SA 10 %, wobei der Fokus des Präparates in der läsionsgerichteten Therapie liegen dürfte. Der Einsatz von 5‑FU 0,5 % mit SA 10 % bei stärker hyperkeratotischen Läsionen ist möglich. Die Ergänzung im Sinne einer Flächentherapie mit 25 cm2 basiert auf einer doppeltblinden Phase-III-Studie [33]. AKs Grad I und II im Vergleich mit einer Placebobehandlung zeigen im Rahmen der feldgerichteten Therapien nach 8 Wochen eine komplette Abheilung von 75 % der Läsionen und vollständige Abheilung in 50 % der Fälle.
Allgemein sind 6 bis 12 Behandlungswochen einzukalkulieren, wobei auch Behandlungserfolge nach kürzeren Behandlungsintervallen gesehen wurden [34]. Eine bessere Effizienz korreliert mit einer längeren Behandlung. Einmal tägliche Applikation und manuelle Entfernung der gehärteten Lösung vor der erneuten Applikation sind dem Patienten zu erklären. Hier sieht man dann schon einmal Hauterosionen, wenn der Patient mechanisch intensiv bei mitunter atropher Haut tätig geworden ist. Ansonsten beschränken sich die Nebenwirkungen mehrheitlich auf Erythem und moderate Entzündungen. Bei allen 5‑FU-haltigen Präparaten sollte bedacht werden, dass bei prädisponierten Personen mit verringerter Aktivität der Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD) selten auch systemische Nebenwirkungen wie Neutropenie, Neurotoxizität, Stomatitis oder Diarrhöen auftreten können. Auf Wechselwirkungen mit Brivudin, das häufig bei Herpes zoster eingesetzt wird und die DPD hemmt, ist im Einzelfall zu achten.
5-Fluorouracil 5 %
5‑FU hemmt als Antimetabolit die Thymidinsynthese, was zu einer Inhibition der DNS- und RNS(Ribonukleinsäure)-Synthese führt. Seit den 1970er-Jahren wird 5‑FU in der Therapie gegen AKs eingesetzt. Traditionell ist das Präparat für eine Fläche von bis zu 500 cm2 zugelassen. Zweimal täglich über 2 bis 4 Wochen ist die Creme aufzutragen. Die Dauer der Therapie korreliert mit der Remission der AKs. Nach 4 Wochen sind rund 90 % der Läsionen reduziert und ca. 50 % komplett abgeheilt. Als therapielimitierende oder auch zur Therapiepause führende Nebenwirkungen sind Rötung, Juckreiz, Brennen, Erosionen, Ulzerationen und Schorfbildung bekannt.
Die Empfehlungen der Leitlinie lauten: „5-Fluorouracil 5 % Creme sollte für die Behandlung von einzelnen und multiplen AK des Grads I–II nach Olsen angeboten werden (LoE 1). Eine feldgerichtete Therapie mit 5‑Fluorouracil 5 % Creme sollte bei Feldkanzerisierung eingesetzt werden (LoE 2–3).“ [1]. Klinische Studien von Krawtchenko et al. [35] und Tanghetti et al. [36] untersuchen unverblindet 5 % 5‑FU (2-mal täglich über 4 Wochen) im Vergleich zu Imiquimod 5 % (3-mal/Woche über 4 Wochen mit möglicher Wiederholung nach 2 bzw. 4 Wochen) und Kryochirurgie (20–40 s pro Läsion, mögliche Wiederholung nach 2 bzw. 4 Wochen). Die kompletten Abheilungsraten liegen bei 96 % für 5‑FU 5 %, bei 85 % für Imiquimod und bei 68 % für Kryochirurgie. Nach 12 Monaten sind noch 54 % der mit 5‑FU und 73 % der mit Imiquimod behandelten Patienten erscheinungsfrei. Demgegenüber wurde in einer aktuell publizierten direkten Vergleichsstudie eine Überlegenheit von 5‑FU 5 % im Vergleich zu Imiquimod, PDT und Ingenolmebutat beobachtet [37]. Wenn auch nicht „in-label“ konform, hat diese Studie zu einer gewissen „Renaissance“ von 5‑FU 5 % in Cremegrundlage geführt. In einer Folgestudie wurde kürzlich dargelegt, dass die Behandlung mit 5‑FU 5 % zumindest im Umfeld der Studie am kosteneffektivsten war [38].
Imiquimod
Imiquimod ist mit der Konzentration von 5 % seit 2006 und mit einer Konzentration von 3,75 % seit 2012 für die Behandlung von AKs zugelassen. Die immunmodulatorische Wirkung von Imiquimod entfaltet sich über den TOLL-like Rezeptor‑7, was eine Typ-I-IFN(Interferon)-Antwort in den Zellen induziert.
In anfänglichen Studien wurde die 3‑mal wöchentliche Applikation von Imiquimod 5 % auf betroffene Areale von bis zu 25 cm2 als optimal herausgestellt. Primäre Studienergebnisse mit kompletten Abheilungsraten aller Läsionen in 55–60 % wurden immer wieder ähnlich und auch in Metaanalysen bestätigt [25, 39]. Die Leitlinie fasst zusammen: „Imiquimod 5 % Creme sollte feldgerichtet für einzelne oder multiple AK des Grads I–II nach Olsen sowie bei Feldkanzerisierung bei immunkompetenten Personen angeboten werden (LoE 1). Eine läsionsgerichtete Therapie mit Imiquimod 5 % Creme sollte bei Einzelläsionen des Grads I–II nach Olsen angeboten werden (LoE 2).“ [1] Für diese Substanz ist grundlegend darauf hinzuweisen, dass der Einsatz bei Organtransplantierten kontraindiziert ist. Randomisierte Studien von Imiquimod 5 % im Vergleich mit Diclofenac-Natrium 3 % in Hyaluronsäure-Gel 2,5 % weisen für Imiquimod ein besseres und längerfristiges Ansprechen aus. In einer aktuellen Publikation [40] zeigt sich 3 Jahre nach einer Imiquimod 5 %-Behandlung nur bei 5,4 % der Patienten verglichen mit 11 % nach Diclofenac-Behandlung eine Entwicklung von AKs Grad III und invasiven PEK im Behandlungsareal.
Imiquimod 5 % war das mit einer Entzündung einhergehende Präparat, bei dem die Reaktionen wie Juckreiz, Schmerzen, Erosionen und Krusten auf gerötetem Grund doch deutlich überraschten. Systemische Nebenwirkungen wie Fieber, Kopf- und Gliederschmerzen sind möglich, aber selten.
Neben den Wirkstoffen Diclofenac und 5‑Flurouracil ist Imiquimod 3,75 % die dritte Option für eine großflächige Behandlung von z. B. dem gesamten unbehaarten Kapillitium oder Stirn plus Wangen. Die Leitlinie formuliert daher: „Imiquimod 3,75 % Creme sollte feldgerichtet für multiple AK des Grads I–II nach Olsen sowie bei Feldkanzerisierung in immunkompetenten Personen im Gesicht oder am unbehaarten Kapillitium angeboten werden (LoE 2).“ Wesentliche Punkte für die Patientenaufklärung beinhalten die Dauer mit einem „2 on −2 off −2 on“-Rhythmus; d. h. Imiquimod 3,75 % ist 1‑mal täglich über 2 Wochen und nach einer 2‑wöchigen Pause erneut 2 Wochen lang zu applizieren. Anfänglich mit dem Begriff Lmax eingeführt sollte die unter Imiquimod-Therapie sichtbare Zunahme von bis dato subklinischen AKs verdeutlicht werden. Von den Patienten fälschlich nicht selten als Nebenwirkung interpretiert, zeigt sich unter der Behandlung sozusagen ein „Aufblühen“, das im 1. Behandlungszyklus meist ausgeprägter ist als im 2. Behandlungszyklus. Bei dieser Flächenbehandlung mit Imiquimod 3,75 % lassen sich komplette Abheilungsraten von 34 % erzielen. Das geht aus gegen Placebo randomisierten Studien hervor [41, 42]. Gemessen an dem Lmax-Prinzip werden im Wesentlichen ähnliche Läsionsreduktionen von 91 % und 93 % gemessen, unabhängig davon ob <10 oder >10 AKs im Behandlungsfeld vorlagen [43].
In einer Metaanalyse von Heppt et al. wird u. a. die Kombination von PDT und Imiquimod analysiert [44]. Basierend auf 4 Studien, wird eine höhere Abheilungsrate der Läsionen durch die Kombination erzielt. Und auch die sequenzielle Behandlung mit 5‑FU 5 % unterstreicht eine synergistische Wirkung mit Imiquimod [36] und damit den möglichen Einsatz von 2 primär feldgerichteten Verfahren.
Photodynamische Therapie
Für die PDT stehen verschiedene für die Behandlung der AKs zugelassene Präparate zur Verfügung wie auch unterschiedliche Lichtquellen. Als Fertigarzneimittel werden Methyl-Aminolävulinsäure(MAL)-Creme, ein ALA(Aminolävulinsäure)-Pflaster und ein Gel mit einer ALA-Nanoemulsion genutzt. Zusammenfassend steht in der Leitlinie: „Eine konventionelle photodynamische Therapie mit 5‑Aminolävulinsäure oder ihrem Methylester (5-ALA oder MAL) sollte feldgerichtet bei einzelnen oder multiplen AK des Grads I–II nach Olsen und bei Feldkanzerisierung angeboten werden (LoE 1).“ [1]
MAL-haltige Creme wird mit einer Dicke von 1 mm auf das Behandlungsareal aufgetragen. Nach 3 h Okklusion ist die Bestrahlung mit 570–670 nm (75 J/cm2) oder alternativ mit 630 nm (37 J/cm2) durchzuführen. In randomisierten Studien wurden komplette Abheilungen in 83–86 % der behandelten AKs beobachtet [45].
Mit BF-200 ALA für ein Behandlungsareal von 20 cm2 des Gesichtes und der unbehaarten Kopfhaut (seit März 2020 auch für Rumpf und Extremitäten zugelassen) ist eine patientenbezogene komplette Abheilungsrate der milden bis moderaten AKs von 75,8 % erreicht worden [25]. Das selbstklebende ALA-Pflaster hat eine Größe von 4 cm2, wobei bis zu 6 Pflaster zeitgleich eingesetzt werden dürfen. Nach einer 4‑stündigen Inkubationszeit ist der Einsatz einer Schmalbandlichtquelle von 630 nm optimal [46, 47].
In Studien zeigte eine Wiederholung der jeweiligen PDT-Behandlung zumeist nach 12 Wochen signifikant bessere Resultate. Aber wie in einer Metaanalyse kürzlich dargestellt, kann auch die Kombination mit Lokaltherapien die Effizienz der PDT deutlich steigern [44].
Neben dem Ansprechen werden in den Studien zum Einsatz der PDT insbesondere auch die kosmetisch sehr zufriedenstellenden Ergebnisse betont; es wird sogar von einer längerfristig sicht- und messbaren Hautverjüngung berichtet [46]. Subjektiv wahrnehmbare Verbesserungen betrafen die abnehmende Rauigkeit der Haut und das Abblassen von Hyperpigmentierungen [45].
Die Nebenwirkungen wie Hautrötungen und Ödeme werden bis auf Schmerzen unter der PDT-Behandlung mehrheitlich als mild bis moderat gewertet. Die Schmerzprofile unter der traditionellen PDT können allerdings sehr belastend sein. Eine persönliche Betreuung und örtliche Kühlung lassen die Schmerzen bei der Behandlung erträglich werden.
Nach den Arbeiten von Wiegell et al. setzte sich trotz kritischer Diskussionen – unter anderem zum Sonnenwetter in Deutschland und Europa – die Tageslicht-PDT durch [48, 49], da die Patienten von deutlich geringeren Schmerzen berichteten und in randomisierten Studien überzeugende Ergebnisse geliefert wurden, insbesondere für AKs Grad I [50]. Nach einer kürzeren Inkubationszeit (≤30 min) und anschließender Belichtung (2 h) geht man von einem geringeren kumulativen Gewebespiegel von Protoporphyrin IX aus. Neben dem geringeren Anfluten des Photosensibilisators haben Lichtstärke, Eindringtiefe wie auch die Sensibilität des zu behandelnden Areals Einfluss auf die empfundenen Schmerzen [51, 52]. In der Leitlinie lautet die Empfehlung: „MAL in Kombination mit Tageslicht (Tageslicht-MAL-PDT) sollte feldgerichtet für nicht pigmentierte, einzelne oder multiple AK des Grads I–II nach Olsen sowie bei Feldkanzerisierung im Gesicht und am Kapillitium in immunkompetenten Personen angeboten werden (LoE 2–3) [1].“ Kürzlich publizierte Studien haben klar gezeigt, dass die Tageslicht-PDT mit BF-ALA 200 gleichermaßen wirksam ist, sodass beide Photosensitizer eingesetzt werden können [53]. Unlängst wurde auch das Konzept einer heimbasierten Tageslicht-PDT evaluiert. Hierbei wurden Patienten aufgefordert, den Photosensitizer innerhalb von maximal 7 Tagen selbst aufzutragen und sich anschließend dem Tageslicht zu exponieren. Dazu wurden komplette Abheilungsraten von 58–62 % nach 3 Monaten beobachtet. Das Verfahren war mit einer hohen Patientenzufriedenheit verbunden, setzt aber ein hohes Maß an Selbstständigkeit und Sachverstand für die Durchführung voraus [54].
Berufskrankheit Nr. 5103
Die Berufskrankheit (BK) Nr. 5103 wurde im Januar 2015 als „Plattenepithelkarzinome oder multiple aktinische Keratosen der Haut durch natürliche UV-Strahlung“ in die Berufskrankheitenverordnung aufgenommen. Entsprechend wurde die BK 5103 in die Leitlinie eingeführt.
Voraussetzung sind >5 AKs, die innerhalb von 12 Monaten vereinzelt stehend oder konfluierend (>4 cm2) klinisch diagnostiziert werden. Optional aber zu empfehlen sind die Biopsie einer Läsion und damit die histologische Sicherung. PEK, Morbus Bowen und Bowen-Karzinome sind ebenfalls registrierbar. Die Tumoren müssen in berufsbedingt UV-exponierten Arealen sein. Gezählt werden Outdoorarbeitsjahre, bei der die berufliche Exposition zu 40 % zusätzlicher, arbeitsbedingter UV-Belastung führt. Im Durchschnitt liegt der Wert bei 170 SED (Standarderythemdosis) pro Outdoorjahr. Technische Berechnungsgrundlagen hält die Deutsche Gesetzliche Unfallversicherung vor [55]. Eine Anamnese lohnt sich beispielsweise bei Straßenbauarbeitern, Landwirten, Bauarbeitern, Weinbauern, Seeleuten, Skilehrern, Dachdeckern, Förstern und Bergführern. Nach Hautarztbericht und Zustimmung sind alle genannten Behandlungsoptionen mit dem jeweiligen Unfallversicherungsträger abzurechnen. Entsprechende UV-Schutzempfehlungen in Zusammenhang mit berufsgenossenschaftlichen Heilverfahren sind ausgearbeitet [56].
Schlussfolgerung und Ausblick
Die Behandlung von AKs hat in der alltäglichen dermatologischen Versorgung einen wichtigen Stellenwert und in der gesellschaftlichen Wahrnehmung und politisch-ökonomischen Debatte an Gewicht gewonnen. Wie dargelegt, wird an Verbesserungen der Klassifikation von AKs, an Kernparametern bis hin zu neuen molekularen Markern für die Dignität und Prognose von AKs und an einer verbesserten Stratifizierung für Therapiestudien gearbeitet. Einer aktuellen Übersicht von Cramer und Szeimies sind Substanzen für neue und erstrebenswerte individualisierte Therapieziele zu entnehmen. Tirbanibulin, ein nicht-ATP (Adenosintriphosphat) kompetitiver Inhibitor des Protoonkogens Tyrosinkinase Src, oder Tuvatexib, das die Hexokinase von Mitochondrien beeinflusst und damit die Apoptose von Tumorzellen in der Haut angeht, wie auch ein Grünteeblätterextrakt im Sinne der virusinduzierten Tumorgenese (Sinecatechins) werden präsentiert [57].
Neben zahlreichen Algorithmen hat sich die zweigleisige Unterteilung von läsionsgerichteter Therapie vs. Flächentherapie in eine vermehrt auf Fläche und Feldkanzerisierung ausgerichtete Betrachtung gewandelt [58]. Anstelle eines Standardvorgehens haben jahrelange Erfahrungen mit den zugelassenen Präparaten zu jeweils eigenen Sequenzen im therapeutischen Management erfahrener Dermatologen geführt. Im Fokus sind der Patient und die klinischen Dringlichkeiten unter Beachtung der histopathologischen Sicherung bei möglichem Progress, Differenzialdiagnosen und Einordnung als BK 5103. Es folgt die Entscheidung, mit welcher Therapie man das Ziel einer kompletten längerfristigen Remission erreicht und einer Entwicklung von PEK entgegenwirkt.
Eine aktuelle Arbeit der Progressing Evidence in AK (PEAK) Working Group stellt klar, dass die Feldkanzerisierung kein einheitlich verstandener oder sachlich definierter Begriff ist [59]. Bei „mehreren AKs in UV-geschädigter Haut im Sinne einer Feldkanzerisierung“ ist die Entscheidung zu treffen, ob man dafür erst die Fläche behandeln möchte und mögliche Residuen im 2. Schritt beseitigt oder umgekehrt kleinere Areale im Fokus der Behandlung stehen und nachfolgend die Fläche betrachtet wird. Die Evidenzen für eine derartige Sequenzwahl sind noch begrenzt, wobei mögliche Optionen im Text genannt wurden.
Merke
Eine aktuelle Arbeit der Progressing Evidence in AK (PEAK) Working Group stellt klar, dass die Feldkanzerisierung kein einheitlich verstandener oder sachlich definierter Begriff ist.
Aufgrund eigener langjähriger Erfahrungen mit der Behandlung von AKs haben sich in den Gesprächen mit den Patienten Erklärungen zur Pathogenese, zu klinischen Bildern und den verschiedenen Anwendungen bewährt. Nie fehlt der Hinweis, dass trotz aller leitliniengerechten Maßnahmen, insbesondere aber bei Nichtbehandlung schnell aufschießende Tumorknoten möglich sind und einer akuten Vorstellung bedürfen. Basierend auf den Erkenntnissen der letzten Jahre, ist der sprunghafte Übergang von AK I zu invasivem PEK bekannt, aber pathogenetisch noch weitgehend ungeklärt. Mit Hochdruck geht die Forschung diesen Themen nach wie auch den Fragen einer klinischen Standardisierung und kritischen Studienevaluation [17, 60].
Fazit für die Praxis
Die Behandlung von aktinischen Keratosen (AKs) hat in der alltäglichen dermatologischen Versorgung einen wichtigen Stellenwert.
Die Therapie untergliedert sich in lokal destruktive und topische arzneimittelgestützte Verfahren.
Die zweigleisige Unterteilung von läsionsgerichteter Therapie vs. Flächentherapie hat sich in eine vermehrt auf Fläche und Feldkanzerisierung ausgerichtete Betrachtung gewandelt.
Auf Grund eigener langjähriger Erfahrungen mit der Behandlung von AKs haben sich in den Gesprächen mit den Patienten Erklärungen zur Pathogenese, zu klinischen Bildern und den verschiedenen Anwendungen bewährt. Nie darf der Hinweis fehlen, dass trotz leitliniengerechter Maßnahmen, insbesondere aber bei Nichtbehandlung schnell aufschießende Tumorknoten möglich sind und einer akuten Vorstellung bedürfen.
Danksagung
Dieses Manuskript bezieht sich auf die S3-Leitlinie „Aktinische Keratose und Plattenepithelkarzinom der Haut“, Langversion 1.0, 2019, AWMF-Registernummer: 032/022OL (zuletzt abgerufen am 03.03.2020) [1]. Wir möchten uns bei allen an der Erstellung dieser Leitlinie beteiligten Autoren/innen und Mitarbeitern/innen bedanken wie auch für die kritische Durchsicht vom Office Leitlinienprogramm Onkologie der DKG.
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