Allergologie

Allergische Erkrankungen begleiten die Menschheit seit frühester Zeit; ihre Bedeutung als Volkskrankheit aber erringen sie erst im 20. Jahrhundert. Die wichtigen diagnostischen und therapeutischen Entdeckungen fallen in dieses letzte Jahrhundert, in dem das Wesen der Allergie, ihre biologischen Grundlagen und darauf basierend die diagnostischen Methoden als Haut- und Provokationsteste entwickelt wurden. Der Artikel fasst die wesentlichen Schritte im Verständnis von Allergien und ihre Diagnostik zusammen.

Die Epidemiologie ist eine wichtige Disziplin, um die Morbidität, Mortalität, Variabilität über Raum und Zeit sowie den natürlichen Verlauf allergischer Erkrankungen zu beschreiben. Darüber hinaus trägt die Epidemiologie zur Ursachenforschung bei, da sie genetische wie umweltbedingte Determinanten allergischer Erkrankungen identifiziert und charakterisiert. Auch wenn sie Ursachen nicht beweisen kann, so sind epidemiologische Beobachtungen doch häufig Ausgangspunkt weiterer experimenteller Untersuchungen. Dieses Kapitel befasst sich zunächst mit Grundbegriffen und Kenngrößen epidemiologischer Forschung, bevor die Definitionen allergischer Erkrankungen besprochen werden. Im Weiteren werden verschiedene intrinsische wie extrinsische Determinanten allergischer Erkrankungen diskutiert.

Allergische Erkrankungen sind sehr heterogene Krankheitsbilder, deren Entstehung und Verlauf in erheblichem Maße durch erbliche Faktoren beeinflusst werden. Durch den Einsatz moderner molekulargenetischer Methoden konnten innerhalb der letzten 10 Jahre eine Vielzahl bislang unbekannter genetischer Risikofaktoren identifiziert werden. Obwohl die zugrunde liegenden kausalen Mechanismen häufig noch unzureichend verstanden sind, haben die bisherigen Erkenntnisse schon jetzt pathophysiologische Konzepte nachhaltig verändert und wichtige Stimuli zur Entwicklung gezielter präventiver und therapeutischer Ansätze gegeben. Insbesondere wurde die wichtige Bedeutung epithelialer Mechanismen in der Ätiologie allergischer Erkrankungen deutlich. Erste Studien deuten außerdem darauf hin, dass epigenetischen Faktoren in der Pathogenese eine wichtige Rolle zukommt. Die fortschreitende Entwicklung molekularbiologischer Strategien und die Integration klinischer und molekularer Daten werden zur weiteren Aufklärung erblicher Mechanismen und zur Abgrenzung von Patientensubgruppen beitragen und so die Entwicklung einer stratifizierten Medizin im Bereich der Allergologie befördern.

Das natürliche Immunsystem stellt eine erste und rasch einsetzende Immunantwort gegenüber Mikroorganismen bereit. Wie sie funktioniert, wurde in den letzten Jahren immer exakter entschlüsselt, und eine zentrale Rolle für dieses System spielen Pathogenerkennungsrezeptoren (PRR). Dabei kann die natürliche Immunität die Ausbildung der adaptiven Immunität auslösen und entscheidend prägen, somit auch die eine Allergie vermittelnden Immunantworten. Das Zusammenwirken von Zellen des natürlichen und des adaptiven Immunsystems sowie der Einfluss aktivierter PRR erlauben die Ausbildung verschiedener Immunqualitäten. Diese Immunqualitäten drücken sich in den unterschiedlichen T-Helfersubtypen aus und können Entzündungen verstärken (Th1, Th17) oder modulieren und sogar immunologische Toleranz (Treg) bewirken. Im Kontext einer Allergie können ebenfalls allergiefördernde oder tolerogene sowie antiinflammatorisch Immunqualitäten wirksam werden. Die gezielte Beeinflussung der adaptiven Immunantwort durch die natürliche Immunität und deren Aktivatoren eröffnet auch Therapieoptionen bei Allergien. Besonders die Daten aus der Analyse des humanen Mikrobioms und die sich daran anschließenden funktionellen Untersuchungen mit der Identifikation von potenziell tolerogen wirkenden mikrobiellen Substanzen könnten eine ganz neue Klasse von biologischen Präparaten hervorbringen.

Die Aufnahme und Präsentation von Antigenen bzw. Allergenen durch antigenpräsentierende Zellen und insbesondere dendritische Zellen (DC) stellt eine Schlüsseletappe in der Pathogenese allergischer Erkrankungen dar. T-Zellen erkennen jedoch nicht Antigene per se sondern Komplexe, die aus Histokompatibilitätsantigenen (MHC-I oder MHC-II) und vom Proteinantigen herstammenden Peptiden zusammengesetzt sind und an der Oberfläche antigenpräsentierender Zellen zu finden sind. In diesem Kapitel werden als erstes die verschiedenen Mechanismen der Antigenpräsentation, d. h. MHC-I-, MHC-II-, und CD1-Präsentationswege, dargelegt. Darauf folgt eine Beschreibung der in der Haut sowie im Respirationstrakt residierenden Subpopulationen dendritischer Zellen. Die Bedeutung und die unterschiedlichen Rollen der DC-Subpopulationen werden anhand der Pathogenese des Kontaktekzems, der atopischen Dermatitis sowie des allergischen Asthmas illustriert.

Mastzellen und Basophile sind wichtige Effektorzellen allergischer Reaktionen. Neuere Arbeiten zeigen, dass beiden Zellen auch schützende und gesundheitserhaltende Funktionen zukommen. Mastzellen und Basophile haben gemeinsam, dass sie durch IgE und Allergen über den hochaffinen IgE-Rezeptor aktiviert werden, degranulieren und dann Histamin und zahlreiche weitere Mediatoren freisetzen. Mastzellen sind insbesondere in den Oberflächenorganen des Körpers zu finden wie der Haut, dem Darm und den Atemwegen, nicht aber in der Blutbahn. Basophile hingegen sind blutständige Zellen, die bei Entzündungsreaktionen in die entzündeten Gewebe auswandern.

Der Eosinophile ist morphologisch v. a. an seinen eosinaffinen Granula zu erkennen und macht im Gesunden ca. 1–5 % der Leukozytenfraktion aus. Die Zytotoxizität der granulären Proteine und die Fähigkeit zur Produktion von reaktiven Sauerstoffradikalen sind für die Effektorfunktion dieser Zellen hauptsächlich verantwortlich. Der Eosinophile ist weiterhin Quelle diverser Zytokine, welche zu seinen immunregulatorischen, metabolischen und profibrotischen Funktionen beitragen. Die Zahl der Eosinophilen kann sowohl im Blut als auch im Gewebe bei Erkrankungen mit unterschiedlicher Pathogenese erhöht sein. Je nach Ursache unterscheidet man intrinsische (primäre) und extrinsische (sekundäre) eosinophile Erkrankungen. Erstere werden durch genetische Veränderungen verursacht, letztere durch eine erhöhte Produktion von Eosinopoietinen. Diese pathogeneseorientierte Klassifikation eosinophiler Erkrankungen erlaubt eine möglichst zielgerichtete Therapie dieser Patienten.

T-Lymphozyten stehen im Mittelpunkt der allergenspezifischen adaptiven Immunantwort. Für die Aktivierung von T-Lymphozyten ist die Allergenerkennung durch den T-Zell-Rezeptor wichtig, aber ebenso die Allergenpräsentation durch antigenpräsentierende Zellen (APC). Sowohl T-Zellen als auch APC müssen dabei aktiviert werden. Unterstützend für die T-Zell-Aktivierung sind kostimulatorische Signale. Zytokine bestimmen während der T-Zell-Aktivierung schließlich die Differenzierung der T-Lymphozyten in unterschiedliche spezialisierte Subpopulationen. Diese Subpopulationen werden durch die Expression unterschiedlicher Zytokine und Transkriptionsfaktoren charakterisiert. Die jeweilige spezialisierte adaptive Immunantwort entscheidet letztlich über die Entstehung von Allergie und Toleranz. In diesem Kapitel wird der aktuelle Stand über die Prinzipien der adaptiven Immunantwort, beteiligte Zellen, Rezeptoren, Zytokine und Signalwege dargestellt.

B-Zellen entwickeln sich im Knochenmark aus hämatopoetischen Vorläuferzellen. Sie produzieren Antikörper, die zentrale Elemente des humoralen Immunsystems sind. Die Antikörper der Klassen IgM, IgD, IgG, IgA und IgE werden über verschiedene konstante Regionen in ihren schweren Ketten definiert. Sie zeigen eine unterschiedliche Gewebeverteilung und Wirkung auf Pathogene. Der Klassenwechsel entsteht durch einen Austausch der exprimierten schweren Kettencluster, z. B. von C-µ für IgM mit C-γ, C-α oder C-ε, sodass dementsprechend IgG, IgA oder IgE entsteht, wobei die antigenbindende variable Region nicht verändert wird. Die Induktion des Klassenwechsels benötigt primäre und sekundäre Signale. Signale, die einen primären Klassenwechsel induzieren, vermitteln die Expression der »activation induced cytidine deaminase« (AID) und weitere Proteine, die für den Klassenwechsel eine Rolle spielen, wie etwa den Transkriptionsfaktor NF-κΒ. Signale, die sekundär einen Klassenwechsel fördern, können die Expression von AID nicht induzieren, sind jedoch für die Steuerung des Klassenwechsels zu einem bestimmten Isotyp, wie bspw. IgG, IgA oder IgE durch die Auswahl der S-Region über die Induktion der Keimwandtranskripte, wirksam. Für IgE spielen hier die Zytokine IL-4 und IL-13 beim Menschen eine zentrale Rolle.

Nachdem über viele Jahre hinweg sich die Entschlüsselung der zellulären und molekularen Signatur der Entzündungsreaktionen bei allergischen Erkrankungen im Wesentlichen auf die Th2-Zellen und deren nachgeschaltete Effektormechanismen (z. B. IgE, Eosinophilie, Mastzellen) beschränkt hat, wird dem neuen Begriff der »Heterogenität« ein neues Kapitel im Verständnis der Entzündungsreaktionen aufgeschlagen. Hier hinter verbirgt sich die Erkenntnis, dass das Entzündungsbild bei Patienten mit allergischen Erkrankungen vielschichtig sein kann. Neben dem klassischen Th2-Phänotyp finden sich mindestens genauso viele Patienten, bei denen eine andere Signatur der Entzündung nachgewiesen werden kann, z. B eine Th1-/Th17-Signatur, Mischtypen oder Signaturen, die bisher noch nicht vollständig entschlüsselt sind. Dieses Konzept der »Heterogenität« ist im Prinzip bei allen allergischen Erkrankungen zwischenzeitlich beschrieben und hat fundamentale Implikationen für eine zielgerichtete, individualisierte bzw. personalisierte Therapie bei Allergien.

Die Ursache der Allergie ist immer noch verborgen unter den komplexen Verstrickungen der immunologischen Toleranz – sozusagen die »Blackbox« der Immunologie. Diese immunologische Toleranz ist so komplex, weil sie normalerweise in der Lage ist, harmlose von pathogenen Eindringlingen zu unterscheiden. In den letzten 5 Jahren ist deutlich geworden, dass das Immunsystem Signale aus der Umwelt mit verschiedenen, teilweise erst kürzlich entdeckten Zellen in Zusammenhänge setzt und diese Zellen in unterschiedlichen Differenzierungsschritten in bestimmte Muster einrasten lässt. Gerade das immunologische Gedächtnis ist ein Endprodukt dieser komplexen Verschachtelung und erlaubt dem Organismus schnell und dennoch ausgewogen auf Gefahren zu reagieren. Dieser Abschnitt versucht die wichtigsten Mechanismen, Zellen und Gene in ein gegenwärtiges Bild der Immuntoleranz zusammenzuführen.

Neben der wichtigen Barrierefunktion besitzt die Haut durch eine Vielzahl hautresidenter und einwandernder Zellpopulationen in Form des hautassoziierten lymphoiden Gewebes (SALT = »skin-associated lymphoid tissue«) eine Schlüsselrolle zur Organisation von Immunreaktionen. Innerhalb dieses komplexen Netzwerks wirken Keratinozyten als Sensorzellen, die Gefahrenpotenziale erkennen und ihrerseits antigenpräsentierende Zellen mittels Mediatorausschüttung stimulieren können. Zusätzlich sind auch Mastzellen, Granulozyten und Makrophagen in ähnlicher Weise in die Funktionen des SALT eingebunden. Durch die anschließende Aktivierung und Rekrutierung verschiedener T-Zell-Populationen, wie geweberesidenter TRM-Zellen und T-Zellen der lymphatischen Organe, kann die Haut umgehend reagieren und bspw. Infektionen adäquat bekämpfen, aber auch Allergien oder Autoimmunerkrankungen auslösen. In allen genannten Szenarien muss das SALT die Modulation der Immunantwort organisieren und eine Homöostase zwischen (adäquater) Immunreaktion und Toleranzinduktion wahren.

Das mukosaassoziierte lymphatische Gewebe (MALT) in der Darmschleimhaut ist für die Infektionsabwehr und die Ausbildung von Immunfunktionen des gesamten Organismus bedeutend. Das MALT besteht aus induktiven Regionen (Peyer’s Patches, isolierte Lymphfollikel, Appendix), der IgA-Immunantwort und Effektorstrukturen (Lamina propria, exokrine Drüsen, Oberflächenepithel). Nicht nur Immunzellen (wie Makrophagen, dendritische Zellen, B- und T-Zellen), sondern auch mukosale Epithelzellen (Enterozyten, Becher-Zellen, Paneth-Zellen, M-Zellen) tragen wesentlich zur Funktion des MALT bei. Die humorale Immunantwort wird durch sekretorisches IgA dominiert, obwohl auch IgG, IgM, IgD und IgE im Darm gefunden werden. Zahlreiche angeborene, aber hochadaptive Mechanismen induzieren Klassenwechsel, Plasmazelldifferenzierung und Antikörperproduktion. Jedes Ungleichgewicht zwischen Aktivierung und Toleranz kann zu chronisch-entzündlichen Erkrankungen wie Allergien oder eosinophile Enteritiden führen.

Das integrierte Schleimhautimmunsystem setzt sich beim Menschen aus intraepithelialen Lymphozyten und mukosalen antigenpräsentierenden Zellen, dem kompartimentalisierten MALT im engeren Sinn und dem Waldeyerschen Rachenring zusammen. Hierbei greifen innate und adaptive Mechanismen ineinander. Zusammen üben diese Strukturen eine funktionale protektiv-inflammatorische und regulatorische Immunität aus. Auch wenn das integrierte Schleimhautimmunsystem eine maßgebliche Rolle für die Immunhomöostase spielt, ist die lokale Pathophysiologie bei der Entstehung und Aufrechterhaltung von Allergien sowie die mukosale Route für therapeutische Vakzinierungen weiter aufzuklären.

Neuronale Faktoren spielen eine wichtige Rolle bei allergischen Erkrankungen. Es gibt dabei zum einen die lokale Interaktion von Nerven- und Immunsystem am Ort der allergischen Entzündung. Eine Reizung der sensorischen Nerven führt u. a. zu einer lokalen Freisetzung von sensorischen Neuropeptiden in der Umgebung der Reizung. Die lokal ausgeschütteten Neuropeptide bewirken dann am Ort der Reizung eine lokale Reaktion, die als neurogene Entzündung bezeichnet wird. Dabei kommt es zu einer verstärkten Durchblutung, Muskelkontraktion, Drüsenaktivierung und Immunregulation und so zu einer Verstärkung von allergischen Reaktionen. Zum anderen gibt es die zentralnervöse Steuerung der (immunologischen) Homöostase durch z. B. Stresshormone und die direkte Innervation von lymphatischen Organen. Dieser Mechanismus wird für die Therapie von allergischen Erkrankungen ausgenutzt. Für das allergische Asthma ist das besonders deutlich. Zentrale Bausteine der pharmakologischen Therapie ist die agonistische Stimulation von Glukokortikoidrezeptoren und β2-adrenergen Rezeptoren. Damit werden zwei zentrale Mediatoren der physiologischen Stressantwort pharmakologisch imitiert, nämlich Kortisol und Adrenalin.

Verschiedene Pathomechanismen können zu Symptomen führen, die allergischen Symptomen ähneln, nicht aber Sensibilisierungen zur Grundlage haben. Diese Mechanismen und resultierenden Krankheitsbilder werden diskutiert, einschließlich der Histaminintoleranz, Reaktionen auf ACE-Hemmer oder Augmentierungen allergischer Reaktionen. Eine besondere Bedeutung kommt Unverträglichkeitsreaktionen auf nichtsteroidale Entzündungshemmer (NSAID) zu. Verschiedene Formen wie Exazerbationen eines vorbestehenden Asthmas oder einer Urtikaria, aber auch die direkte Auslösung von Urtikaria und Anaphylaxie durch NSAID aufgrund deren Einfluss auf den Arachidonsäuremetabolismus u. a. bei möglichen Polymorphismen müssen unterschieden werden von echten, nach Sensibilisierungen sich manifestierenden, IgE-vermittelten gleichen Symptomen von NSAIDs, wie insbesondere den Pyrazolonen oder Diclofenac.

Die scheinbar große Anzahl von Allergenen lässt sich mittels struktureller Kriterien in ein gut überschaubares System einordnen. Die wichtigsten Allergene pflanzlichen und tierischen Ursprungs können so 8 Proteinsuperfamilien zugeordnet werden. Diese werden in diesem Kapitel vorgestellt. Biochemische, biologische und allergene Eigenschaften sowie Kreuzreaktivitäten ausgewählter Allergene dieser Gruppierungen werden besprochen. Übersichtliche Tabellen zeigen zahlreiche Beispiele allergener Vertreter für jede der 8 Superfamilien. Die hier vorgestellte Klassifizierung liefert eine Grundlage für weitere Überlegungen zur Fähigkeit dieser Proteine, eine allergische Sensibilisierung zu verursachen. Diese scheint u. a. auch mit der Fähigkeit, dass Allergene Liganden binden und mit dem angeborenen Immunsystem interagieren können, verknüpft zu sein, wie in diesem Kapitel abschließend diskutiert wird.

Dieses Kapitel soll einen Überblick über biochemische, biologische und klinische Eigenschaften von Allergenen geben, welche eine wichtige Rolle in der IgE-vermittelten Allergie spielen. Durch die Verwendung rekombinanter DNS-Technologie ist das Wissen im Bereich der Allergencharakterisierung rapide gewachsen. Die strukturellen biochemischen sowie immunologischen Eigenschaften von Allergenen können nun im Detail erforscht werden. Dieses Wissen beeinflusst in grundlegender Weise Diagnostik, Forschung und klinische Anwendung in der Allergologie. Es werden grundlegende Eigenschaften von Allergenen, der Weg von der DNS-Sequenz der Allergene zum rekombinanten Allergen und mögliche Anwendungen rekombinanter Allergene für die Analyse allergischer Erkrankungen, deren Diagnose und Therapie besprochen.

Die allergische Kontaktdermatitis (AKD) ist eine T-Zell-vermittelte Hauterkrankung und betrifft 15–20 % der Bevölkerung. Der klinisch relevanten Auslösephase geht eine Sensibilisierungsphase voraus. Auslöser der AKD sind Kontaktallergene. Hierbei handelt es sich um organische Chemikalien oder Metallsalze, die nach Penetration der Haut direkt kovalent oder als Komplexe an Proteine binden. Grundlage für die Auslösung einer Immunantwort ist die starke Aktivierung des natürlichen Immunsystems durch Kontaktallergene. Dem entgegen wirken regulatorische Faktoren von T-Zellen. Diese T-Zell-vermittelte Immunantwort wird durch dendritische Zellen orchestriert. Arbeiten im murinen System legen nahe, dass Langerhans-Zellen eher regulatorische T-Zell-Antworten stimulieren und dermale dendritische Zellen für die Programmierung von proinflammatorischen, ekzemauslösenden T-Zellen verantwortlich sind. Aus den Ergebnissen dieser Arbeiten lassen sich nunmehr wertvolle therapeutische Ansätze ableiten.

Anaphylaxie eine akute systemische Reaktion mit Symptomen einer allergischen Sofortreaktion, die den ganzen Körper erfassen kann und potenziell lebensbedrohlich ist. Damit gehört die Anaphylaxie zu den schwersten Ereignissen in der Allergologie. Von 1–3 Todesfällen bedingt durch Anaphylaxie pro 1 Mio. Einwohner/Jahr ist auszugehen. Die Symptome einer anaphylaktischer Reaktionen werden durch die Freisetzung verschiedener Mediatoren vermittelt. Überwiegend werden Mastzellen durch eine immunologische IgE-vermittelte Reaktion aktiviert. Die häufigsten Anaphylaxieauslöser sind Arzneimittel, Insektengifte und Nahrungsmittel. Die Symptome einer Anaphylaxie können sich einzeln, in Kombination, simultan oder sukzessive an Haut, Magen-Darm-Trakt, Atemwegen und Herz-Kreislauf-System manifestieren. In der Notfalltherapie der Anaphylaxie haben sich Adrenalin, Antihistaminika und Glukokortikoide bewährt.

Die Entwicklung einer Anaphylaxie nach Allergenkontakt bei sensibilisierten Patienten hängt nicht nur von der Allergendosis ab, sondern entscheidend vom Zusammenspiel mit Kofaktoren. Die Bedeutung von Kofaktoren wurde erst in den letzten Jahren erkannt und bzgl. der epidemiologischen Relevanz und der zugrunde liegenden pathophysiologischen Mechanismen untersucht. Kofaktoren können in 3 Gruppen eingeteilt werden, in 1) anaphylaktische Reaktionen verstärkende Augmentationsfaktoren, in 2) als Kofaktoren wirkende Begleiterkrankungen und in 3) andere Kofaktoren. Von besonderer Bedeutung sind die echten Augmentationsfaktoren, da sie die immunologische Reaktion direkt modulieren. Die Erfassung möglicher Kofaktoren in der Anamnese ist für die Diagnostik und besonders für Provokationstests von großer Bedeutung. Die Kenntnis zu Kofaktoren und deren Wirkmechanismen ist dann auch Voraussetzung, um das individuelle Patientenrisiko besser einzuschätzen sowie therapeutische und präventive Maßnahmen treffen zu können. Das Kapitel »Kofaktoren bei Soforttypreaktionen« fasst zu diesen Punkten den derzeitigen Kenntnisstand zusammen.

Insektengiftallergie führt bei etwa ¼ der Bevölkerung zu gesteigerten örtlichen Reaktionen, bei etwa 3,5 % zu Anaphylaxie. Auslöser sind meist Honigbienen oder Faltenwespen. Erforderlich ist eine langfristige Versorgung dieser Patienten: Anleitung zur Allergenvermeidung, Verordnung einer persönlichen Notfallmedikation, Erlernen der Selbsthilfe bei erneutem Stich. Bei Patienten mit Anaphylaxie ist die SIT indiziert. Sie erfolgt auf der Grundlage einer umfassenden allergologischen Diagnostik, die neben Anamnese und Nachweis der Sensibilisierung v. a. individuelle Risiken für besonders schwere Anaphylaxie (z. B. Mastozytose, ACE-Hemmer-Behandlung) und die Insektenexposition erfasst. Kontraindikationen der SIT sind zu beachten und gegen das Risiko erneuter Stichreaktionen abzuwägen. Die Wirksamkeit der SIT wird durch einen Stichprovokationstest überprüft. Kommt es wieder zu einer systemischen Reaktion, so kann durch eine erhöhte Erhaltungsdosis der SIT fast immer ein Therapieerfolg erreicht werden. Die Beendigung der SIT ist eine individuelle Entscheidung, die insbesondere vom Risikoprofil des Patienten abhängt.

Die AD ist eine chronisch-rezidivierende, meist stark juckende Hauterkrankung altersabhängig unterschiedlicher Ausprägung. In den letzten Jahrzehnten kam es zu einem deutlichen Anstieg der AD um das 4- bis 8-Fache. Sowohl genetische Faktoren (mit der Folge von Hautbarrieredefekten und eines gestörten angeborenen und adaptiven Immunsystems) als auch Auslösefaktoren spielen für die Erstmanifestation und das spätere Auftreten von Erkrankungsschüben eine wichtige Rolle. Das klinische Bild ist je nach Stadium der individuellen Hautläsionen und Lebensalter verschieden. Der Juckreiz bestimmt den Leidensdruck, auch die Stigmatisierung und die hohe Rate von Superinfektionen der Haut mindert bei vielen Patienten die Lebensqualität. Beim Management werden individuelle Triggerfaktoren wie Allergene, Hautirritanzien, mikrobielle Erreger oder psychologische Faktoren und deren Meidung der 1. Stufe zugeordnet. Die nächsten beiden Stufen beinhalten die konsequente antiinflammatorische Behandlung mit topischen Kortikosteroiden oder Calcineurininhibitoren. In der 4. Stufe kommen bei sehr schwer ausgeprägter AD antiinflammatorische Systemtherapien zum Einsatz.

Unter einem allergischen Kontaktekzem versteht man eine Spättypreaktion der Haut auf meist exogene Allergene oder Haptene. Diese Spättypreaktion ist eine Typ-IV-Immunreaktion und tritt daher verzögert auf. Klinisch imponiert meist ein entweder akutes, subakutes oder chronisches Ekzem, Streuphänomene außerhalb der Applikationsstelle des Allergens werden beobachtet. Die häufigste Lokalisation sind die Hände. Dort ist das allergische Kontaktekzem auch als Berufskrankheit relevant. Diagnostisch ist neben der Klinik v. a. der Epikutantest wichtig, um Typ-IV-Sensibilisierungen zu detektieren. Ein atopisches Ekzem, ein kumulativ-toxisches Ekzem und seltener auch eine Psoriasis stellen die wichtigsten Differenzialdiagnosen dar. Neben einer strikten Allergenkarenz sind topische Glukokortikoide, unterstützt durch eine konsequente Basistherapie, Mittel der ersten Wahl.

Die Urtikaria ist eine häufige und oft stark beeinträchtigende Erkrankung. Sie ist definiert als das Auftreten von juckenden Quaddeln und/oder Angioödemen, im Fall einer chronischen Urtikaria für länger als 6 Wochen. Für die Angioödeme bei Urtikariapatienten sind degranulierende Hautmastzellen und Histamin verantwortlich. Angioödeme können aber auch Bradykinin-vermittelt auftreten, bspw. beim hereditären Angioödem oder beim ACE-Hemmer-induzierten Angioödem. Bei der chronischen Urtikaria wird zwischen spontaner Urtikaria (CSU) und induzierbaren Urtikarien (CIndU) unterschieden. Eine Ursachensuche sollte schweren und/oder lange bestehenden Fällen der CSU vorbehalten bleiben und auf der Anamnese basieren. Bei allen Patienten mit CSU sollten Differenzialdiagnosen ausgeschlossen werden, v. a. autoinflammatorische Erkrankungen, Urtikariavaskulitis und Bradykinin-vermittelte Angioödeme. Ebenso ist es wichtig, eine schwere Entzündung abzuklären (CRP, BSG, DiffBB) und nichtsteroidale Antiphlogistika abzusetzen. Außerdem sollte bei allen CSU-Patienten die Krankheitsaktivität erfasst werden. Bei CIndU-Patienten muss der relevante Auslöser mittels Provokationstestung bestätigt und die minimal notwendige Auslöserstärke bestimmt werden (die sog. Reizschwelle). Die Therapie der chronischen Urtikaria besteht in aller Regel in der prophylaktischen Gabe von Antihistaminika, zunächst in Standarddosierung. Zugelassen für die Behandlung der CSU ist darüber hinaus Omalizumab. Die Diagnostik bei wiederkehrenden Angioödemen anderer Ursache, also Bradykinin-vermittelten Angioödemen, schließt eine ausführliche Anamnese (z. B. Fragen nach ACE-Hemmern, familiärer Häufung, Prodromi) ein sowie die Bestimmung von C4 und C1-Inhibitor im Blut. Bei Vorliegen eines hereditären Angioödems kommen C1-Inhibitorkonzentrate und Icatibant, ein Bradykininrezeptorblocker, zum Einsatz.

Eine Mastozytose ist durch eine ungewöhnliche Ausbreitung und Ansammlung von Mastzellen in verschiedenen Geweben gekennzeichnet. Da Mastzellen die zentralen Effektorzellen der IgE-vermittelten Soforttypallergien und auch von nicht-IgE-vermittelten soforttypähnlichen Reaktionen darstellen, sind diese Erkrankungen von besonderer Bedeutung für die Allergologie. Mit einer Inzidenz von 0,3–0,6/100 000 gehört sie zu den seltenen Erkrankungen. Orientierend lassen sich Mastozytosen in kutane und systemische Mastozytosen einteilen. Im Kindesalter kommen vorwiegend kutane Mastozytosen vor, die meist bis zum Pubertätsalter in Remission gehen. Ein Befall des Knochenmarks oder anderer extrakutaner Organe definiert eine systemische Mastozytose. Diese Form kommt zumeist im Erwachsenenalter vor. Die häufigste Form im Erwachsenenalter ist nach WHO-Klassifikation die indolente systemische Mastozytose. Diese Form hat eine sehr gute Langzeitprognose.

Vaskulitiden sind Systemerkrankungen unterschiedlicher Natur, Gefahr und Häufigkeit. Gemeinsam ist ihnen die primäre Entzündung der Gefäßwand. Dies kann zu vermehrter Gefäßdurchlässigkeit und zur sekundären Gefäßokklusion führen. Dies ist der prinzipielle Unterschied zu den Vaskulopathien. Hier ist der Gefäßverschluss primär und die Entzündung sekundär. Manche Krankheiten wie Paraproteinämien können durch das Anhaften von Antikörpern an die Gefäßwand primär eine Vaskulitis oder durch den Niederschlag in kleinen Gefäßen primär eine Vaskulopathie verursachen. Für die Vaskulitiden wurden unterschiedliche Einteilungen entwickelt. Häufige Klassifikationen beruhen darauf, sie primär nach dem histologisch dominierenden Bild und sekundär nach der Lokalisation im Gefäßsystem einzuteilen, so auch die sog. Chapel-Hill-Klassifikation. Die Therapien der Vaskulitiden sind unterschiedlich und orientieren sich einerseits an der Ursache und andererseits an der Schwere der aktuellen Ausprägung. Durch die konsequente, stadiengerechte Behandlung konnte die Prognose schwerer Vaskulitiden deutlich verbessert werden.

Die relativ häufigen allergischen Reaktionen auf Arzneimittel an der Haut manifestieren sich als unkomplizierte makulöse oder papulöse Exantheme, das Flexurenexanthem ohne systemische Symptome, oder als Urtikaria und Angioödeme. Bei ersteren spielen eher T-Zell-mediierte Pathomechanismen eine Rolle, häufig auslösende Medikamente sind Antibiotika, aber auch Chinolone sowie Antiepileptika. Ein Sonderfall stellt das fixe Arzneimittelexanthem dar, bei welchem eine umschriebene Plaque gelegentlich mit zentraler Bulla, teils mit daraus resultierender Hyperpigmentierung vorliegt. Schwerwiegendere Exantheme umfassen die akute generalisierte exanthematische Pustulose sowie das medikamentöse Hypersensitivitätssyndrom. Systemische Befunde wie Fieber, Neutrophilie, Eosinophilie sowie eine Innenorganmitbeteiligung sind zu suchen. Die schweren bullösen Exantheme sind ein Kontinuum vom Stevens-Johnson-Syndrom bis zur toxisch epidermalen Nekrolyse. Urtikaria und Angioödeme, bei welchen sowohl IgE-vermittelte Reaktionen wie auch sog. pseudoallergische Reaktionen mit nichtspezifischer Mastzell- oder Basophilenaktivierung involviert sind, werden eher von nichtsteroidalen Antiphlogistika und Röntgenkontrastmitteln ausgelöst. Diagnostisch ist eine detaillierte morphologische Diagnose entscheidend sowie die exakte Dokumentation der Chronologie des Ablaufs. Hauttests und Laboranalysen zur Feststellung des Auslösers sind nur teilweise validiert und kommerziell erhältlich. Therapeutisch sollten die verdächtigten Auslöser unverzüglich abgesetzt werden. Bei entsprechender Indikation können Antihistaminika sowie topische oder auch systemische Glukokortikoide eingesetzt werden.

Kutane Nebenwirkungen sind bei Kinaseinhibitoren häufig. Diese oralen Medikamente zur Inhibition von Signaltransduktionsmolekülen hemmen insbesondere den MAP-Kinase-Signalweg. Am häufigsten sind makulopapulöse Exantheme und akneiforme Exantheme, die lange persistieren können. Die Behandlung dieser Exantheme ist für die Fortführung der Tumortherapie wichtig. Weiterhin kommt es häufig zu Xerosis und Pruritus. Einige dieser Medikamente führen zu Hand- und Fußsyndrom, zu Haarveränderungen, zu Paronychien und zum Auftreten von Keratoakanthomen und Plattenepithelkarzinomen. Für die Behandlung sollten Dermatologen hinzugezogen werden. Für die Therapie werden hauptsächlich systemisch Tetrazykline, Retinoide oder Glukokortikoide und lokal Desinfizienzien, Glukokortikoide und Calcineurininhibitoren empfohlen.

Das beruflich bedingte Kontaktekzem tritt in 90–95 % im Bereich der Hände auf und resultiert aus einem komplexen Zusammenspiel irritativer und/oder allergischer Faktoren und prädisponierenden endogenen Faktoren wie atopische Disposition mit erhöhter Hautempfindlichkeit. Irritative Einflussfaktoren sind in bis zu 80 % der beruflich bedingten Hauterkrankungen ursächlich beteiligt und umfassen in erster Linie Feuchtbelastungen, aber auch Kontakt zu Lösungsmitteln, anderen Irritanzien, wie z. B. säurehaltige Nahrungsmittel, Stäube und mechanische Belastungen. Um die Diagnose eines rein chronisch-irritativen (»kumulativ-subtoxischen«) Handekzems stellen zu können, ist eine sorgfältige allergologische Diagnostik erforderlich, einschließlich der Bewertung der klinischen und beruflichen Relevanz möglicher positiver Testreaktionen. Die wichtigste präventive Maßnahme ist die Erkennung und Meidung allergischer und irritativer Triggerfaktoren am Arbeitsplatz durch individuelle Hautschutzmaßnahmen und ggf. arbeitsplatzbezogene Risikoverminderung (z. B. Austausch identifizierter Allergene).

Beim Asthma bronchiale handelt es sich um eine entzündliche Erkrankung der Atemwege, die mit einer bronchialen Hyperreagibilität und einer variablen Atemwegsobstruktion verbunden ist. Etwa 5 % der Erwachsenen und 10 % der Kinder in Deutschland sind von Asthma bronchiale betroffen. Asthma zählt neben der COPD zu den obstruktiven Atemwegserkrankungen. Die Verengung der Atemwege (Obstruktion) entsteht durch eine vermehrte Bildung von zähem Schleim (Dyskrinie), Verkrampfung der Bronchialmuskulatur (Bronchospasmus) und Schwellung der Schleimhäute (Ödem). Im Gegensatz zur COPD ist die Obstruktion beim Asthma grundsätzlich reversibel. Die Hyperreagibilität des Bronchialsystems ist in etwa 30 % der Fälle auf eine allergische Reaktion auf inhalierbare Allergene zurückzuführen (sog. extrinsisches oder allergisches Asthma), während beim intrinsischen (nichtallergischen) Asthma Auslöser wie z. B. Infekte oder Medikamentenunverträglichkeiten infrage kommen. Zur Therapie des Asthma bronchiale stehen u. a. Bronchodilatatoren sowie entzündungshemmende Substanzen wie Kortison zur Verfügung.

Die allergische bronchopulmonale Aspergillose (ABPA) ist eine pulmonale Hypersensitivitätsreaktion gegen Aspergillusantigene und tritt in der Regel bei Patienten mit prädisponierenden Grunderkrankungen wie Asthma bronchiale oder zystischer Fibrose (CF) auf. Kennzeichnen sind asthmatische Beschwerden, fluktuierende Lungeninfiltrate und Bronchiektasen. Bei jeder therapierefraktären Exazerbation eines Asthma- oder CF-Patienten muss an eine ABPA gedacht werden. Wichtigstes diagnostisches Kriterium ist eine positive Hautreaktion vom Soforttyp auf Aspergillusantigene. Serologische Marker wie die Bestimmung des Gesamt-IgE und der Nachweis rekombinanter Aspergillusantigene werden ergänzend eingesetzt. Durch eine frühzeitige Diagnose und Einleitung einer antientzündlichen Therapie können irreversible Veränderungen mit progredienten Bronchiektasen und Fibrose in vielen Fällen verhindert werden. Eine zusätzliche antimykotische Therapie wird bei schweren Verläufen oder Rezidiven empfohlen.

Die exogen-allergische Alveolitis ist eine allergische Immunreaktion im interstitiellen Gewebe der Lungenalveolen (Alveolitis) auf inhalierte Allergene (Antigene). Die häufigsten Antigene sind Vogelfedern- und Vogelkotstäube, Schimmelpilze und Bakterien, seltener sind es pflanzliche Stäube, Chemikalien, Hefen und Arzneimittel, die auch nach oraler oder parenteraler Anwendung von der Blutbahn her ein der allergischen Alveolitis gleichendes Krankheitsbild hervorrufen können. Klinisch ist die interstitielle Entzündung einer Pneumonie ähnlich, weshalb sie im Englischen häufig als »hypersensitivity pneumonitis« bezeichnet wird. Eine lange Krankheitsdauer kann Fibrose und Emphysem zur Folge haben. Leitsymptome sind Dyspnoe, Husten und Grippesymptomatik. Immunologisch handelt es sich um eine verzögerte Immunreaktion, die frühestens 3,5 h nach Antigenkontakt einsetzt. Sie wird von antigenspezifischen CD4-T-Lymphozyten hervorgerufen, die sich histologisch und in der bronchoalveolären Lavage nachweisen lassen. Diagnostisch wertvolle Marker sind spezifische IgG-Antikörper gegen die beschriebenen Antigene.

NMA ist unter den allergischen Erkrankungen hinsichtlich Diagnostik und Therapie am wenigsten etabliert, obwohl es keine seltene Erkrankung ist. Sie betrifft in erster Linie Kleinkinder, kommt aber auch im Erwachsenenalter vor. Die Prävalenz ist im Erwachsenenalter mit etwa 1 % vergleichbar mit der der Zöliakie, im Kleinkindesalter sogar 5- bis 10-mal häufiger, aber die Diagnostik ist vergleichsweise schwieriger als bei der Zöliakie. Sie beruht auf symptomorientierter Ausschlussdiagnostik und einer Kombination aus gründlicher Anamnese, Allergietests und ggf. Provokation. Die Therapie der Wahl ist die adäquate Eliminationsdiät, u. U. kombiniert mit supplementärer medikamentöser Therapie. Zunehmend könnte auch die orale bzw. sublinguale Immuntherapie an Bedeutung in der Behandlung von NMA gewinnen. Risikopatienten müssen mit einer Notfallmedikation ausgestattet werden. Spezifische Präventionsmaßnahmen sind, abgesehen vom Stillen, wenig etabliert.

Allergien zählen in der Hals-Nasen-Ohrenheilkunde zu den wichtigsten Krankheitsbildern. Die durch luftgetragene Allergene getriggerte IgE-vermittelte allergische Rhinitis ist die häufigste allergische Erkrankung. Sie ist durch typische Rhinitis- und Konjunktivitisbeschwerden charakterisiert und geht häufig mit Nahrungsmittelallergien einher. Aufklärung, Allergenkarenz, antiallergische Medikamente, spezifische Immuntherapie und bei Bedarf rhinochirurgische Maßnahmen sind die Säulen der Behandlung. Nikotinkarenz und Stillen in den ersten Monaten können die Allergieentstehung verhindern. Allergien von Kehlkopf, Mundhöhle, Rachen, Nasennebenhöhlen und Ohr beruhen auf direkten allergischen Reaktionen oder sind Folgereaktionen. Neben allergischen Soforttypreaktionen spielen Kontaktallergien und andere Immunreaktionen eine Rolle. Die Behandlung ist vielfältig und reicht von der Notfallbehandlung beim Quincke-Ödem bis hin zur Externagabe beim Ohrmuschelekzem.

Das klinische Bild der okulären Allergien ist typisch. Von der am häufigsten auftretenden Form, der saisonalen Konjunktivitis (Heuschnupfen), müssen v. a. die Keratokonjunktivitis atopica und die Keratokonjunktivitis vernalis, die beide einen schwerwiegenden Verlauf nehmen und zur Hornhautinfiltrationen führen können, abgegrenzt werden. Typisch für alle diese Formen ist der Juckreiz. Okuläre Allergien müssen konsequent therapiert werden, was mit den heute verfügbaren Medikamenten (Antihistaminika, Mastzellstabilisatoren, evtl. des Weiteren Glukokortikoide und Cyclosporin A) mit guter Prognose gelingen sollte.

Allergische Erkrankungen manifestieren sich häufig im Kindes- und Jugendalter. Der Diagnostik und Therapie muss besondere Aufmerksamkeit gewidmet werden, da ein chronisch-progredienter Krankheitsverlauf mit einer größeren Symptomlast einhergeht. Kinder und Jugendliche müssen von einem Pädiater mit einer entsprechenden allergologischen Zusatzweiterbildung gesehen werden, da es für viele Krankheitsbilder altersspezifische Differenzialdiagnosen gibt. Dies gilt z. B. für die atopische Dermatitis (DD u. a. primäre Immundefekte) oder das Asthma bronchiale (DD u. a. zystische Fibrose). In der Umsetzung therapeutischer Empfehlungen sind die Aspekte der Schulung von Kindern und Eltern von besonderer Bedeutung. Für einige Krankheitsbilder (z. B. Insektengiftallergie) unterscheidet sich die Prognose und damit die Herangehensweise bei Kindern von Erwachsenen. Schließlich ist die Möglichkeit der primären Prävention von atopischen Erkrankungen im Säuglings- und Kleinkindalter eine Besonderheit der Kinderallergologie. Maßnahmen sind hier z. B. die Vermeidung einer Passivrauchexposition sowie Empfehlungen zur Säuglingsernährung.

Lange Zeit ging man davon aus, dass die Typ-I-Sensibilisierung mit der Bildung von IgE-Antikörpern sowie die allergenvermittelte Degranulation von Mastzellen und Basophilen lediglich durch Proteine ausgelöst werden können. Eine Sensibilisierung gegenüber Kohlenhydratseitenketten (CCD = »cross-reactive carbohydrate determinants«) mit CCD-spezifischen IgE-Antikörpern wurde identifiziert. Diese wurden durch ihre Kreuzreaktivität lediglich als Problem der In-vitro-Diagnostik verstanden, denn eine klinische Symptomatik ist mit der Sensibilisierung und Bildung von IgE-Antikörpern gegenüber CCDs in der Regel nicht verbunden. Die Befunde zur verzögerten Soforttypallergie gegenüber rotem Fleisch und Innereien sowie andere Krankheitsbilder zeigen nun aber, dass durch Epitope auf Oligosacchariden die Auslösung einer Soforttypallergie möglich ist. Es handelt sich dabei um eine neue Kategorie von Soforttypallergien auf Oligosaccharide, und die Identifikation und Charakterisierung weiterer Entitäten dieser Kategorie kann erwartet werden. Insbesondere die verzögerte Soforttypallergie auf rotes Fleisch und Innereien ist bereits gut charakterisiert worden, und das diagnostische Prozedere sowie die Risiken betroffener Patienten sollten Allergologen geläufig sein. Der Nachweis von spezifischem IgE gegenüber Galaktose-α-1,3-Galaktose (α-Gal) ist daher auch Teil der Abklärung einer jeden Anaphylaxie unklarer Ursache oder bei intermittierend auftretenden Urtikariaschüben, insbesondere bei einer Abhängigkeit von Ko- oder Summationsfaktoren. Die Aufklärung der Patienten über die Risiken im Umgang mit Nahrungsmitteln und auch bezüglich α-Gal-haltiger Medikamente (Cetuximab, Gelafundin) ist von praktischer Bedeutung.

Das Hyper-IgE-Syndrom (HIES) bezeichnet eine Gruppe von seltenen genetisch bedingten primären Immundefekten, welche durch exzessiv hohe Serum-IgE-Spiegel, rezidivierende Ekzeme, »kalte« Staphylokokkenabszesse, und Pneumonien gekennzeichnet werden. In ungefähr 60–70 % der Patienten kann eine autosomal dominant vererbbare Mutation im STAT3-Gen gefunden werden. Diese Variante der Erkrankung wird als autosomal dominant vererbtes HIES (AD-HIES) bezeichnet. Ferner werden bei ca. 70 % der Patienten mit autosomal rezessivem Erbgang der Erkrankung (AR-HIES) Mutationen in dem für DOCK8 kodierenden Gen nachgewiesen. Über eine Mutation im Gen für Tyk2 wurde bisher nur bei 1 Patienten mit AR-HIES berichtet. Die neuen Erkenntnisse bei Patienten mit HIES haben eine entscheidende Rolle für das bessere Verständnis der klinischen und immunologischen Zusammenhänge bei diesen Erkrankungen und antiinfektiösen Immunreaktionen allgemein gespielt. Dadurch sind auch gezielte genetische therapeutische Ansätze in der Zukunft potenziell möglich.

Allergien und im speziellen hier atopieassoziierte Typ-I-Reaktionen sind klassische Umwelterkrankungen, wobei die auslösenden Substanzen (das sind die Allergene) großteils bereits charakterisiert und in rekombinanter Form erhältlich sind. Neben dieser Kausalkette, Allergen und Sensibilisierung gegenüber diesem Allergen, wirken Umwelteinflüsse unterschiedlichster Art modulierend – verstärkend oder protektiv – auf die Allergieentwicklung ein. Dabei muss zwischen biogenen und anthropogenen Umweltfaktoren unterschieden werden. Unter den allergiefördernden Faktoren kommt im Innenraum dem Tabakrauch, in der Außenluft der Exposition durch Verkehrsbelastung eine entscheidende Rolle zu. In der Außenluft bestehen Interaktionen zwischen den Allergenträgern (z. B. Pollen) und Luftschadstoffen, die u. U. zur weiteren Verstärkung allergischer Reaktionen, insbesondere in der Symptomverschlechterung, eine Rolle spielen. Durch den Klimawandel mit zunehmender globaler Erwärmung wird eine Veränderung der saisonalen Verteilung und weitere Häufung von allergischen Erkrankungen mit regional neuen bzw. veränderten Allergenen zu erwarten sein.

Somatoforme Körperbeschwerden stellen ein häufiges Symptombild im klinischen Alltag dar. Beschwerden sind organmedizinisch nicht erklärbar, werden vom Patienten jedoch als eindeutig und belastend erlebt. Diagnostik und Therapie sind nicht selten für Betroffene wie Behandler herausfordernd und bedürfen funktionaler Gesprächsführungstechniken, somatischer/psychosozialer Simultandiagnostik und des Einbezugs von Vorerfahrungen des Patienten mit dem Gesundheitssystem. Von besonderer Bedrohlichkeit sind psychogene Essstörungen, die zu einer Nahrungsrestriktion aufgrund subjektiver Ursachenzuschreibung und konsekutiver Kachexie und Mangelernährung führen.

Psychosomatische Aspekte in der Allergologie sind zur Differenzialdiagnostik notwendig. Neben somatoformen Reaktionen – bei denen Patienten auf eine Allergie fixiert sind ohne positive Nachweise in der Allergiediagnostik – sind vor allem Angststörungen und Depressionen als Folge einer Allergie zu differenzieren und ggf. eine additive Indikation zur Psychotherapie zu stellen. Angstsymptome können anaphylaktoiden Symptomen sehr ähnlich sein und müssen von validierten Allergiereaktionen unterschieden werden. Neue psychoimmunologische Studien konnten den Einfluss von Neuromediatoren auf das allergische Entzündungsgeschehen sowohl in tierexperimentellen als auch in Studien am Menschen zeigen. Die neurogene Entzündung ist ein Erklärungsmodell, das die stressbedingte Exazerbation einer bestehenden Allergie erklärt. Psychotherapien sind in Deutschland gut etabliert; ergänzend kommen die psychosomatische Grundversorgung in der Allergologie selbst, die ambulante kassenärztliche Psychotherapie sowie stationäre Behandlungen in der Akut-Psychosomatik oder in psychosomatischen Reha-Kliniken für die allergologische Diagnostik und Therapie in Betracht.

Unter allen allergologischen Verfahren besitzen die In-vivo-Testungen an der Haut die größte Bedeutung zum Nachweis von Sensibilisierungen. Eine Reihe von Sicherheitserwägungen und Fehlermöglichkeiten sind zu berücksichtigen wie z. B. Karenzzeiten von Medikamenten mit antiallergischen Effekten. Bei jeder In-vivo-Diagnostik IgE-vermittelter Immunantworten besteht das Risiko einer anaphylaktischen Reaktion. Die Testung von patienteneigenem bzw. nicht als Arzneimittel zugelassenem Material ist nach der Neufassung von § 67 AMG unter rechtlich deutlich eingeschränkten Bedingungen nur möglich, wenn dafür eine Genehmigung der zuständigen Landesbehörde zur Herstellung von individuellen Testsubstanzen für den einzelnen Patienten vorliegt.

Der nasale Provokationstest weist die klinische Relevanz von Allergenen an der Nasenschleimhaut nach und gilt v. a. bei IgE-vermittelten Sensibilisierungen gegen perenniale Allergene als Goldstandard der Diagnostik. Auswertungskriterien sind die Veränderung des Symptomscores und des nasalen Volumenstroms in der Rhinomanometrie. Der konjunktivale Provokationstest ist kein Suchtest, sondern dient der Bestätigung einer IgE-vermittelten Konjunktivitis, Rhinokonjunktivitis, eines urtikariellen Lidödems oder Quincke-Ödems, wenn Hauttest, Serologie und nasaler Provokationstest unklare Ergebnisse liefern oder nicht durchführbar sind. Zeichen einer positiven Reaktion sind neben Rötung, Juckreiz und Fremdkörpergefühl Tränenfluss und eine konjunktivale Injektion.

Die Spirometrie, die Bodyplethysmographie und die Diffusionstestung sind wesentliche Bestandteile der Lungenfunktionsdiagnostik. Eine obstruktive Ventilationsstörung, charakteristisch für die Erkrankungen Asthma und COPD, wird spirometrisch durch eine Verminderung des Tiffeneau-Index (FEV1/FVC) auf Werte unterhalb des 5. Perzentils (entsprechend dem unteren Grenzwert, »lower limit of normal«, LLN) definiert. Eine verminderte Vitalkapazität kann Ausdruck einer restriktiven Ventilationsstörung sein, die durch eine Verminderung der totalen Lungenkapazität (TLC) auf Werte unterhalb des 5. Perzentils (LLN) definiert ist. Zur Differenzialdiagnose einer Lungenüberblähung ist daher die bodyplethysmographische Messung der TLC notwendig. Eine Einschränkung der Diffusionskapazität besteht bei Patienten mit Lungenemphysem oder mit einer Lungengerüsterkrankung, wie z. B. Lungenfibrose oder Alveolitis.

Bronchiale Provokationsverfahren dienen dem Hervorrufen einer bestimmten Reaktion, die zur klinischen Diagnostik und Therapiesteuerung, zur Beurteilung und Erforschung pathophysiologischer Zustände von Lungenerkrankungen sowie zur Bestimmung der Wirksamkeit neuer Medikamente herangezogen werden kann. Für die unspezifischen und spezifischen bronchialen Provokationsverfahren werden die Voraussetzungen, die wesentlichen Aspekte der Durchführung sowie die klinische und wissenschaftliche Interpretation der Ergebnisse beschrieben. Darüber hinaus wird die Technik der segmentalen Allergenprovokation dargestellt, die bei Einhaltung entsprechender Sicherheitsvorkehrungen als sehr sichere Forschungsmethode gilt. Durch Einsatz dieser Technik ist es über die letzten Jahrzehnte gelungen, wesentliche pathophysiologische Zusammenhänge der Atemwegsentzündung zu verstehen, indem sowohl die lokal entstehende Entzündungsantwort intensiv charakterisiert als auch gut standardisiertes humanes Material für die Forschung in vitro gewonnen werden konnte.

Für die Anerkennung von Berufskrankheiten ist ein Kausalzusammenhang zwischen beruflicher Exposition und Krankheitsbild gefordert. Bei der Diagnostik eines Berufsasthmas hat die spezifische Exposition mit der beruflichen Noxe in Rahmen der Begutachtung ein hohes Beweismaß. Sind bisherige Befunde nicht hinreichend zur Bestätigung des Zusammenhangs, sollte unter Berücksichtigung der Kontraindikationen eine arbeitsplatzsimulierende Expositionstestung unter möglichst standardisierten Bedingungen erfolgen. Das Testprotokoll muss die Testung der bronchialen Hyperreagibilität vor und nach Exposition zur Diagnose einer Änderung der Atemwegsempfindlichkeit und bei Testung mit Nativstoffen auch eine Kontrolltestung mit inerter Substanz beinhalten. Lungenfunktionsanalytische Messungen sind mindestens bis zu 6 h nach Exposition erforderlich, um Spätreaktionen zu detektieren. Bei der Bewertung der Messwerte müssen Einflussfaktoren, die zu falsch-positiven aber auch zu falsch-negative Ergebnissen führen können, beachtet werden.

Da ein einzelner beweisender Parameter zur Diagnostik von Nahrungsmittelallergien weiterhin nicht zur Verfügung steht, bleibt in den meisten Fällen eine kontrollierte orale Provokation der einzige Test, der eine langfristige therapeutische Eliminationsdiät indizieren sollte. Wenn immer möglich, sollten orale Nahrungsmittelprovokationen doppelblind und plazebokontrolliert (DBPCFC) durchgeführt werden. Für die praktische Durchführung der titrierten oralen Provokationen wird ein standardisiertes Vorgehen beschrieben. Eine Provokation sollte dann als positiv gewertet werden, wenn die Symptome objektiv (sichtbar oder messbar) sind und/oder schwer und/oder reproduzierbar und/oder persistierend auftreten. Der zeitliche Abstand zur Reprovokation wird entsprechend der Prognose des Allergens gewählt.

Arzneimittelallergien oder nichtallergische Intoleranzreaktionen manifestieren sich entweder plötzlich mit geringgradigen (Urtikaria, Angioödem) bis bedrohlichen Anaphylaxiesymptomen (Sofortreaktionen) oder mehrere Stunden bis Tage später meist als Exantheme (Spätreaktionen). Bei typischer Latenzzeit und Symptomatik einer Arzneimittelallergie/intoleranz und eindeutig positiven Befunden validierter Haut- und/oder Labortests ist keine weitere Diagnostik notwendig. Sind Haut- und Labortests nicht reaktiv, ist der nächste diagnostische Schritt eine kontrollierte Provokationstestung – unter Beachtung der Indikationen und Kontraindikationen eine aussagekräftige und sichere Methode.

Über 80 % der bienengift- und 95 % der wespengiftallergischen Patienten sind während der Hymenopterengift-spezifischen Immuntherapie (HG-SIT) mit 100–200 µg Gift geschützt. Ob die gewünschte Schutzwirkung im Einzelfall eingetreten ist, kann weder durch Labor- noch Hauttests zuverlässig angezeigt werden. Bestehen Risikofaktoren für Therapieversagen oder ist die Lebensqualität des Patienten durch die unsichere Reaktionslage einschränkt, so ist eine Stichprovokation mit dem krankheitsursächlichen Insekt angezeigt. Risikofaktoren für Therapieversagen sind ACE-Hemmer, Mastozytose, Bienengiftallergie und wiederholte Nebenwirkungen der HG-SIT. Bei erhöhter Erhaltungsdosis, Doppel-HG-SIT oder längerer Behandlungsdauer ist die Schutzrate erhöht. Eine Erhöhung der Erhaltungsdosis auf > 100 µg Gift ist sowohl in der Prävention als auch Therapie des Therapieversagens der HG-SIT wirksam.

Die In-vitro-Allergiediagnostik umfasst Labormessverfahren von Parametern aus Körperflüssigkeiten (Serum, Plasma, Nasalsekret, Bronchialsekret etc.) und von zellulären Parametern (z. B. Bestimmung von CD63 auf basophilen Granulozyten nach Allergeninkubation oder allergenspezifische Stimulation von Lymphozyten bei Kontaktallergie). Im Kapitel In-vitro-Serumdiagnostik werden nur die in den Körperflüssigkeiten, zumeist im Serum, nachweisbaren Parameter behandelt. Zu diesen Parametern zählen die serologischen Messverfahren für allergierelevante Antikörper (Gesamt-IgE-Bestimmung, Messung von allergenspezifischem IgE und IgG oder IgG-Subklassen) und die Nachweisverfahren für zelluläre Entzündungsparameter im Serum (Tryptase, eosinophiles kationisches Protein – ECP). Für die Messung dieser Parameter stehen heute mehrere sensitive, teils vollautomatisierte Labortestverfahren zur Verfügung. Eine wissenschaftliche Bewertung aller verfügbaren Testsysteme für die In-vitro-Allergiediagnostik erfolgt regelmäßig in Leitlinien und Stellungnahmen der maßgeblichen internationalen und nationalen Fachgesellschaften.

Zelluläre In-vitro-Testsysteme zur Soforttypallergie-Diagnostik nutzen den Nachweis von Mediatoren (Histaminfreisetzungstest, Leukotrienfreisetzungstest) oder zellulären Antigenen (Basophilenaktivierungstest) der basophilen Granulozyten nach Allergenstimulation. Sie eignen sich für patientenbezogene diagnostische Fragestellungen v. a. im Bereich der Insektengiftallergie und bei Nahrungsmittelallergien sowie für wissenschaftliche Forschungsansätze im Bereich IgE-vermittelter Reaktionen. Im Lymphozytentransformationstest (zellulärer Allergenstimulationstest für Typ-IV-Allergien) werden aus dem peripheren Blut isolierte Lymphozyten und Monozyten in vitro mehrere Tage in Gegenwart von Allergenen kultiviert. Die einsetzende Proliferationsantwort der das Antigen erkennenden Lymphozyten wird als Ausdruck der Sensibilisierung gemessen. Der Lymphozytentransformationstest kann zur Diagnostik bei Arzneimittelreaktionen und Kontaktallergien sowie für wissenschaftliche Fragestellungen eingesetzt werden.

Der Kontakt zu Nahrungsmittel- oder Inhalationsallergenen kann bei entsprechender Prädisposition zur Sensibilisierung und zu klinischen Reaktionen im Sinn einer Allergie führen. Eine vollständige Karenz ist nicht möglich, auch gibt es keine klaren Angaben zu Schwellenwerten, die eine Sensibilisierung unwahrscheinlich machen würden. Hinsichtlich der Vermeidung von Nahrungsmitteln wie Kuhmilch im Säuglingsalter gibt es kaum Beweise, dass eine Nahrungsmittelallergie verhindert wird. Lediglich die Manifestation des frühen atopischen Ekzems scheint unter Hydrolysaternährung reduziert zu werden. Ergebnisse von Studien, die die frühe Beikosteinführung und damit nutritive Allergenexposition kontrolliert untersuchen, werden mit Spannung erwartet. In Hinblick auf die Innenraumallergenexposition gibt es klare Unterschiede je nach geografisch bedingter Variabilität des Allergenspektrums. In Skandinavien zeigen sich bei niedriger Hausstaubmilbenexposition auch seltener Milbenallergien. Jedoch enttäuschen Primärpräventionsstudien in Regionen mit hoher Milbenallergenexposition (England). Als Tertiärprävention, also Therapie bei manifester Tierhaar- oder Hausstaubmilbenallergie, kann die konsequente Allergenreduktion im häuslichen Milieu das Beschwerdeniveau senken.

Die spezifische Immuntherapie (SIT, Hyposensibilisierung) bewirkt diverse immunologische Veränderungen mit dem Ziel der Allergentoleranz. Sie reduziert bei allergischen Atemwegserkrankungen langfristig die Symptome und den Medikamentenverbrauch, verhindert Neusensibilisierungen und teilweise die Asthmaentwicklung. Dazu werden über 3 Jahre monatlich erhebliche Allergenmengen vom Arzt subkutan injiziert (SCIT) oder täglich vom Patienten sublingual appliziert (SLIT). Die Wirksamkeit der verfügbaren Pollen-, Milben-, Tierepithelien- und Schimmelpilzpräparate zur SCIT oder SLIT ist je nach Produkt unterschiedlich dokumentiert und daher nicht pauschal zu bewerten. Indikation und Kontraindikationen werden in Leitlinien zur SIT regelmäßig aktualisiert. Neben Lokalreaktionen können bei der SCIT in seltenen Fällen systemische allergische Reaktionen auftreten, die sofort zu behandeln sind. Bei der SLIT berichten die Patienten zu Beginn häufig von passageren Allergiesymptomen im Mund-Rachen-Bereich.

Die temporäre Toleranzinduktion bei Medikamentenunverträglichkeit und Nahrungsmittelallergie ist nicht als Routineverfahren zu betrachten, die Indikation wird jeweils im Einzelfall nach Risiko-Nutzen-Abwägung gestellt. Wiederholte Applikation von zunehmenden Mengen des relevanten Allergens bis hin zur Symptomfreiheit ist für zahlreiche Arzneistoffe gelungen. Im Unterschied zur klassischen allergenspezifischen Immuntherapie ist allerdings hier der Mechanismus nicht geklärt, und es wird in der Regel keine echte langanhaltende immunologische Toleranz erreicht. Auch für Nahrungsmittelallergien ist die wiederholte Aufnahme von zunehmenden Mengen des relevanten Nahrungsmittels bis hin zur temporären Verträglichkeit der zuletzt verabreichten Menge beschrieben. Unter Beachtung einer Reihe von Vorsichtsmaßnahmen ist das Prinzip der temporären Toleranzinduktion in spezialisierten Zentren ein erfolgreiches Verfahren. Unterschiedliche Ansprechraten bei der Toleranzinduktion sind u. a. auf Unterschiede in Methoden und Schemata sowie auch auf die individuelle Reaktionsbereitschaft der Patienten zurückführbar.

Die adaptive Desaktivierung (AD) bei Analgetikaintoleranz ist ein Therapiekonzept, bei welchem durch die langfristige, tägliche Gabe von NSAID, wie bspw. Aspirin, eine Verbesserung des klinischen Verlaufs der Erkrankung erreicht werden kann. Hierbei schließt sich an eine initiale Einleitungsphase mit ansteigenden Dosen von Aspirin eine langjährige Erhaltungsphase mit einer kontinuierlichen Dosierung an. Verschiedene Protokolle für die Durchführung der Einleitungsphase sind publiziert. Auch die Empfehlungen zur optimalen Aspirindosis für die (tägliche) Erhaltungstherapie sind im nationalen und internationalen Vergleich sehr verschieden. Dies unterstreicht die Bedeutung der Durchführung von weiterführenden doppelblind, placebokontrollierten Dosisfindungsstudien zur AD.

In dem Kapitel »Antiallergische und antientzündliche Pharmakotherapie« werden die pharmakologischen Therapieoptionen zur Behandlung von den wichtigsten allergischen Erkrankungen dargestellt. Neben klassischen Medikamenten, die vorwiegend zur symptomorientierten Behandlung verwendet werden, werden neue Pharmaka, die eine zielgerichtetere Behandlung erlauben sollen, vorgestellt. Es werden die unterschiedlichen Wirkmechanismen der Medikamente sowie deren wichtigsten unerwünschten Wirkungen besprochen. Des Weiteren werden die gängigen Therapien von akuten Notfallsituationen wie des Status asthmaticus und des anaphylaktischen Schocks dargestellt.

Therapieprinzipien, die IgE, IgE-Rezeptorbindung oder IgE-Signaltransduktion als Zielstruktur nutzen, greifen am Ende der immunologischen Reaktionskaskade ein und verhindern die IgE-vermittelte Aktivierung von Effektorzellen der allergischen Entzündung. Möglichkeiten zur therapeutischen Intervention bestehen I) in der Blockade der IgE-vermittelten Aktivierung von Effektorzellen durch Reduktion des freien IgE und/oder Verhinderung der Bindung an den IgE-Rezeptor, II) Hemmung der IgE-Bildung durch gezielte Elimination von IgE-positiven B-Zellen oder III) Hemmung der IgE/FcεRI-vermittelten Signaltransduktion. Therapeutische Konzepte reichen von monoklonalen Antikörpern gegen freies, zirkulierendes IgE (z. B. Omalizumab, QGE031), löslichen FcεRI-Fusionsproteinen, Anti-IgE-DARPins (»designed ankyrin repeat proteins«) und Anti-IgE DARPin-IgG1-Fc-Fusionsproteinen, bis hin zur IgE-Plasmapherese. Während manche Ansätze schon fest im klinischen Alltag etabliert sind (z. B. Omalizumab), befinden sich viele noch in der klinischen oder präklinischen Entwicklung.

Das immer detailliertere Verständnis zur Pathogenese der verschiedenen Erkrankungen, die in diesem Buch abgehandelt werden, erlaubt auch die gezieltere Therapie. Eine Voraussetzung ist oftmals die Stratifizierung der Patienten. Dies bedeutet, unter der Überschrift einer Erkrankungsentität immer spezifischere Subentitäten (Endotypen) auch gezielt behandeln zu können. Die Entschlüsselung von komplexen Zusammenhängen verschiedener Erkrankungen erlauben zudem die gezielte Neutralisierung oder Blockade ganz bestimmter Moleküle und Pathways. Auch bekannte Therapieverfahren werden optimiert, nach den neuesten Erkenntnissen modifiziert und in neuen Studiendesigns analysiert. In diesem Kapitel werden neue Therapieansätze, sich im Zulassungsverfahren befindliche neue Therapien sowie Konzepte vorgestellt. Die Darstellung umfasst Urtikaria, Anaphylaxie und Mastozytose, Ansätze zur atopischen Dermatitis, Konzepte zur allergischen Rhinitis und zum Asthma sowie den letzten Stand der Entwicklung zur spezifischen Immuntherapie.

Die Empfehlungen der S3-Leitlinie Allergieprävention wurden auf der Basis von 165 ausgewerteten Studien überarbeitet. Nahezu unverändert blieben die Empfehlungen zum Vollstillen über 4 Monate (bei Risikokindern alternativ hypoallergene Säuglingsnahrung), der Vermeidung von Übergewicht, zum Fischkonsum (in Schwangerschaft/Stillzeit und als Beikost), zur Vermeidung der Luftschadtstoff- und Tabakrauchexposition, der Vermeidung eines schimmelpilzfördernden Innenraumklimas und der Impfung nach Empfehlungen der STIKO. Unverändert bleibt auch die Aussage, dass eine Reduktion des Hausstaubmilbenallergengehaltes als primärpräventive Maßnahme nicht empfohlen wird. Die Beikosteinführung sollte nicht verzögert werden. Bei Risikokindern sollten keine Katzen angeschafft werden. Die Haltung von Hunden im Haushalt ist nicht mit einem erhöhten Allergierisiko verbunden. Neu aufgenommen wurde die Empfehlung, das erhöhte Asthmarisiko nach Kaiserschnittentbindung zu berücksichtigen. Weitere Stellungnahmen wurden zu Prä- und Probiotika, psychosozialen Faktoren, Medikamenten und verschiedenen Nahrungsbestandteilen formuliert.

Die medizinische Rehabilitation umfasst wesentlich die Ziele und methodischen Ansätze der Sekundär- und Tertiärprävention. Durch Implementierung des Krankheitsfolgenmodells der Weltgesundheitsorganisation WHO im deutschen Sozialrecht folgt die moderne Rehabilitation international gültigen und wissenschaftlich fundierten Standards. Patienten mit drohenden oder manifesten Behinderungen haben gemäß § 1 SGB IX einen Rechtsanspruch auf Leistungen zur Rehabilitation. Vordergründige Träger rehabilitativer Leistungen sind die Deutsche Rentenversicherung (DRV), die gesetzliche Krankenversicherung (GKV) und die Träger der gesetzlichen Unfallversicherung. Ziel des rehabilitativen Versorgungsangebots, welches grundsätzlich ambulant oder stationär erfolgen kann, ist die Vermeidung oder Besserung von individuellen Aktivitäts- und Teilhabestörungen durch eine multidisziplinäre Komplextherapie. Hiermit grenzt sie sich klar von dem Ziel einer Akutbehandlung ab, die auf eine möglichst völlige Wiederherstellung der Gesundheit im Sinn der Heilung intendiert.

Eine Patientenschulung bei chronischen Erkrankungen im Kindes- und Jugendalter wie Asthma bronchiale, Neurodermitis und Anaphylaxie hat zum Ziel, die Kompetenzen bei Kindern, Jugendlichen und deren Familien zu stärken und ein möglichst normales Leben trotz/mit der chronischen Krankheit zu gewährleisten. Die Schulungsprogramme sollen einerseits Wissen über Ursachen und Auswirkungen sowie Therapiemöglichkeiten vermitteln, andererseits aber auch Wahrnehmung von emotionalen und psychosozialen Folgen der chronischen Erkrankung schärfen und den Umgang damit im familiären Kontext erleichtern. Patientenschulungen müssen in ihrer Effizienz und in ihrer ökonomischen Auswirkung evaluiert sein und bedürfen einer entsprechenden begleitenden Qualitätskontrolle. Ein besonderer Aspekt der Patientenschulung ist die zusätzliche Qualifikation der teilnehmenden Berufsgruppen weit über ihre berufliche Profession hinaus, dadurch, dass gemeinsam die Trainerqualifikation erworben und die Schulungen durchgeführt werden.