Neues evidenzbasiertes Therapieprinzip unterstützt Paradigmenwechsel im AAV-Management

Zum Thema Bei den ANCA-(Anti-Neutrophile zytoplasmatische Autoantikörper-) assoziierten Vaskulitiden (AAV) handelt es sich um eine Gruppe multisystemischer Erkrankungen, die mit dem prädominanten entzündlichen Befall der kleinen Blutgefäße einhergehen und die Granulomatose mit Polyangiitis (GPA), mikroskopische Polyangitiis (MPA) und eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis (EGPA) umfassen. Mit der Zulassung von Avacopan in Kombination mit Rituximab oder Cyclophosphamid im Januar 2022 wurden die Therapieoptionen für die Remissionsinduktion beim Erwachsenen mit schwerer, aktiver GPA/MPA erstmals um einen oral verfügbaren Komplement-5a-Rezeptor-Inhibitor erweitert: Das neue evidenzbasierte Therapieprinzip unterstützt den gegenwärtigen Paradigmenwechsel im AAV-Management, da Avacopan eine überlegene Remission und eine erhebliche Einsparung von Glukokortikoiden erlaubt. CSL Vifor. All images are the author´s own unless stated otherwise × Klinisch zeichnen sich AAV durch ein vielgestaltiges Spektrum an möglichen Symptomen und Organmanifestationen aus: Bei der GPA/MPA sind häufig Lunge und Niere betroffen, die seltenere EGPA ist durch ein eosinophilenreiches entzündliches Infiltrat gekennzeichnet. Epidemiologisch gelten AAV als selten. Eine repräsentative retrospektive Analyse von Krankenkassendaten in Deutschland förderte aber kürzlich zutage, dass die jährliche Inzidenz der GPA und MPA häufiger sein könnte, als bisher angenommen: mit 210 bzw. 46 Fällen pro Million Einwohner [1]. Höhere Inzidenzwerte könnten auch die verbesserte Diagnostik und geänderte Klassifikationskriterien reflektieren, kommentierte Prof. Dr. Bernhard Hellmich, Kirchheim unter Teck. Zuletzt wurden die revidierten Klassifikationskriterien von 2022 des American College of Rheumatology (ACR) und der European Alliance of Associations for Rheumatology (EULAR) vorgestellt [2–6], die Hellmich zufolge weniger zur Etablierung der Diagnose im Praxisalltag geeignet sind, als vielmehr für die Verwendung in Studien relevant sind. Anpassung der EULAR-Empfehlungen Derzeit wurden aufgrund der geänderten Evidenzlage auch die praktischen EULAR-Empfehlungen zum Management der GPA/MPA überarbeitet: Als wichtigste Neuerungen stellte Hellmich angepasste Empfehlungen zur Remissionsinduktion bei Patient*innen mit GPA/MPA, Dosierungsempfehlungen zu Glukokortikoiden(GC) sowie die Berücksichtigung des Komplement-5a-Rezeptor-Antagonisten Avacopan bei der Remissionsinduktion vor [7]. So werde zur Remissionsinduktion bei neu aufgetretener oder rezidivierender GPA/MPA mit lebens- oder organbedrohenden Manifestationen weiterhin die Kombination von GC entweder mit Rituximab (RTX) oder Cyclophosphamid (CYC) empfohlen, bei rezidivierender Erkrankung jedoch präferenziell der Einsatz von RTX. Bei den GC werde auf eine weiterhin schrittweise, jedoch auch raschere Dosisreduktion Wert gelegt (5mg Prednisolon/Tag nach 4–5 Monaten). Bei nicht organ- oder lebensbedrohender Manifestation der GPA/MPA könne die Kombination von GC mit RTX zur Remissionsinduktion empfohlen werden, während MTX (neben Mycophenolatmofetil) nunmehr als Alternative zu RTX aufgeführt werde. Neu in die Leitlinie aufgenommen wurde zudem die Empfehlung, als Alternative zu den GC Avacopan bei der Remissionsinduktion in Betracht zu ziehen – als Teil einer Strategie, die auf die erhebliche Reduktion der GC-Exposition zielt [7]. Die Veröffentlichung der neuen EULAR-Empfehlungen wird für Ende 2022 erwartet. GC und Frühmortalität Untermauert werden die Bestrebungen, GC rascher zu reduzieren oder sogar ganz auf sie zu verzichten, auch durch neuere Studiendaten: Im Rahmen der PEXIVAS-Studie wurde nachgewiesen, dass eine im Vergleich zu den bisherigen Standardprotokollen zügigere Reduktion der GC bei GPA/MPA (Prednisolon-Dosis auf 10 statt 20mg bis Woche 11 bei 50–75kg Körpergewicht) bei gleicher Wirksamkeit zu einem geringeren Infektionsrisiko führt. Während die kumulative GC-Dosis auf 61% reduziert wurde, zeigte sich das Risiko für schwere Infektionen im ersten Jahr gegenüber dem GC-Standardreduktionsschema signifikant verringert (p=0,02) [8]. Für die erhöhte Frühmortalität bei AAV-Patient*innen im ersten Jahr ließen sich mehr noch als die Vaskulitisaktivität vor allem Infektionen (ca. 50%) als wesentliche Ursache ausmachen [9, 10], gab Prof. Dr. Elisabeth Märker-Hermann, Wiesbaden, zu bedenken. Eine maßgebliche Rolle spiele die hochpotente initiale Immunsuppression bei AAV-Remissionsinduktion [11]: Auch nach Berücksichtigung anderer Einflussfaktoren zeige sich das Risiko für Infektionen jeglicher Genese bzw. schwere Infektionen während der ersten drei Monate unter GC-Therapie signifikant erhöht (p=0,004) [12]. Hinzu komme das vergleichsweise hohe Manifestationsalter bei der GPA/MPA, berichtete Märker-Hermann: In Europa seien Patient*innen mit GPA bei Erstdiagnose oftmals zwischen 65 bis 74 Jahre bzw. Patient*innen mit MPA 60 bis 70 Jahre alt. Im höheren Lebensalter (>68 Jahre) nimmt allerdings auch das Risiko für schwere Infektionen bei einer AAV sowie eine Nierenbeteiligung zu [13]. In den neuen Leitlinienempfehlungen der ACR (American College of Rheumatology) wird das Niedrigdosis-GC-Schema bereits als neuer Standard für die Remissionsinduktion empfohlen [14]. Neuartiges Wirkprinzip Zusätzlich haben die zulassungsrelevanten Daten der ADVOCATE-Studie den Zugang zu einer neuen hochspezifischen Therapieoption eröffnet, die Märker-Hermann zufolge gegenüber der GC-Standardtherapie bei der Remissionsinduktion nicht unterlegen ist und eine geringere kumulative GC-Dosis bei geringerer GC-Toxizität und verbesserter Lebensqualität ermöglicht: Seit Januar 2022 ist Avacopan (Tavneos®) in Kombination mit einem RTX- oder CYC-Dosierungsschema zur Behandlung erwachsener Patienten mit schwerer aktiver GPA oder MPA zugelassen [15]. Der oral verfügbare, selektive Komplement-5a-(C5a-)Rezeptor-Antagonist hemmt die Interaktion zwischen dem C5a-Rezeptor und C5a kompetitiv, so dass die proinflammatorischen Effekte des Anaphylatoxins einschließlich der Aktivierung der Neutrophilen unterbunden wird: Neben dem Komplementaktivierungsprodukt C5a und der Aktivierung des alternativen Komplementweges spielen neutrophile Granulozyten als Effektorzellen eine entscheidende Rolle bei der AAV-Pathogenese [15, 16]. Als Besonderheit im Wirkmechanismus von Avacopan hob Märker-Hermann hervor, dass der C5a-Rezeptorblocker weder mit der Formierung des Membranangriffskomplexes (membrane attack complex, MAC) interferiere, der für die angeborene (unspezifische) Immunität essenziell ist [17], noch mit anderen physiologisch bedeutsamen anti-inflammatorischen Effekten. Hinweise auf verbesserte Nierenfunktion In der randomisierten, kontrollierten und multizentrischen Phase-III-Studie ADVOCATE wurde untersucht, inwieweit sich bei Patient*innen mit GPA/MPA im Vergleich zu einem GC-basierten Regime durch ein Avacopan-basiertes Regime eine Remission erreichen und erhalten lässt [18]. Dazu wurden die Patient*innen (GPA: 55%, MPA: 45%) im Verhältnis 1:1 entweder auf eine 52-wöchige Behandlung mit zweimal täglich 30mg Avacopan in Kombination mit einem GC-Reduktionsschema für Prednisolon-Placebo über 20 Wochen (n=166), oder eine Vergleichstherapie (n=164) mit zweimal täglich Avacopan-Placebo in Kombination mit Prednison (Ausschleichen von 60mg/Tag auf null über 20 Wochen) randomisiert. Als erster primärer Endpunkt wurde für das Avacopan-basierte Regime die Nicht-Unterlegenheit im Vergleich zum GC-basierten Regime nachgewiesen (Remission zu Woche 26 bei 72,3 vs. 70,1%; p<0,001 für Nicht-Unterlegenheit). Als zweiter primärer Endpunkt wurde die signifikante Überlegenheit des Avacopan-basierten Regimes zu Woche 52 gegenüber dem GC-basierten Regime gezeigt: Der Anteil der Patient*innen mit anhaltender Krankheitsremission betrug im Avacopan-Arm zu diesem Zeitpunkt 65,7% gegenüber 54,9% im Kontrollarm (p=0,007 für Überlegenheit). Als Remission war ein Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS) von 0 nach 26 bzw. 52 Wochen definiert, ohne dass in den vier Wochen zuvor eine GC-Einnahme erfolgte [18]. Darüber hinaus habe sich unter Avacopan auch das Rezidivrisiko gegenüber der Kontrolltherapie reduziert, berichtete Märker-Hermann: Bei einer absoluten Rezidivrate von 10,1% im Avacopan-Arm sowie 21% im GC-Arm zeigte sich das Rezidivrisiko um 54% gesenkt (Hazard Ratio [HR] für Zeit bis zum Rezidiv: 0,46) [18]. Als eines der bemerkenswertesten Ergebnisse der Studie beschrieb Märker-Hermann die Verbesserung der Nierenfunktion unter dem Avacopan-basierten Therapieschema [18, 19]. Sowohl die Patient*innen mit einer geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) <60ml/min/1,73m2, als auch die Patient*innen mit schon fortgeschrittener Nierenerkrankung und einer Baseline-eGFR <30 ml/min/1,73m2 (Stadium 4 der chronischen Niereninsuffizienz) profitierten im Vergleich zum GC-basierten Therapieschema von einer deutlichen Verbesserung der Nierenfunktion im Avacopan-Arm (Abb. 1) [19]. Abb. 1: ADVOCATE: Relevante Verbesserung der Nierenfunktion unter Avacopan- vs. GC-basierter Therapie in der Subgruppe der Patient*innen mit GPA/MPA, die sich bereits im Stadium 4 der chronischen Niereninsuffizienz befinden (modifiziert nach [19]) Springer Medizin Verlag GmbH × Hohes GC-Einsparpotenzial Die Verringerung der kumulativen GC-Dosis in der Avacopan-Gruppe (1.349mg gegenüber 3.655mg in der Vergleichsgruppe) zeigte sich mit einer geringeren GC-assoziierten Toxizität zu Woche 13 und 26 verbunden, welche über den sogenannten GC-Toxizitätsindex (GTI) erfasst wurde (Abb. 2) [18]. Auch der Anteil der Patient*innen, die unter Avacopan-basierter Therapie GC-assoziierte Nebenwirkungen erfuhren, zeigte sich gegenüber der GC-basierten Therapie über verschiedene Organsysteme hinweg durchgängig verringert [18, 20]. Gemessen am EuroQoL-5D-5L VAS-Score sowie EuroQoL-5D-5L Index zeichneten sich zu Woche 26 und 52 Verbesserungen der Lebensqualität ab, die unter einer Avacopan-basierten Behandlung größer ausfielen als unter dem GC-basierten Regime [18]. Die verbesserte gesundheitsbezogene Lebensqualität unter Avacopan wird ebenfalls mit der Vermeidung steroid-bezogener Nebenwirkungen der Therapie in Verbindung gebracht. Als mögliche Limitationen und Notwendigkeit zur Erhebung weiterer Daten hob Märker-Hermann u. a. hervor, dass GC – wenn auch in deutlich geringerer Dosis – im Avacopan-Arm erlaubt waren, der Vergleichsarm noch keine „low dose“-Erhaltungstherapie mit GC enthielt, die Studienpopulation heterogen war und weitere Langzeitdaten zur Anwendung und Sicherheit erforderlich sind. Abb. 2: ADVOCATE: Ergebnisse zur GTI-Domäne AIS (modifiziert nach [18]) Springer Medizin Verlag GmbH × Erste Erfahrungen mit Avacopan Über die ersten Behandlungserfahrungen bei Patient*innen mit GPA/MPA und komplexer Krankheitsvorgeschichte im klinischen Alltag berichteten Privatdozent Dr. Adrian Schreiber sowie Dr. Udo Schneider aus nephrologischer bzw. rheumatologischer Perspektive an der Charité – Universitätsmedizin Berlin. Als grundsätzlich positiv bewertete Schreiber seine aktuellen Erfahrungen mit der neuen Therapieoption in therapieschwierigen Fällen. Nach eigener Erfahrung habe es sich allerdings bewährt, eine vorübergehend überlappende Behandlung mit GC durchzuführen. In einem Fall habe ein junger 36-jähriger Patient, der vor 18 Jahren mit einer PR3-(Proteinase 3-)ANCA-positiven GPA erstdiagnostiziert wurde, nach wechselvoller Vorgeschichte mit Organbeteiligungen im Hals-Nasen-Ohren(HNO-)Trakt, im Gelenkbereich (Arthralgien) sowie in der Lunge zuletzt ein Major-Rezidiv entwickelt: Der Patient hatte aus Angst vor einer COVID-19-Erkrankung die 6-monatliche Erhaltungstherapie mit RTX ausgesetzt. Der Patient sei daraufhin mit Arthralgien, progredienter Dyspnoe, Hämoptysen bei DAH (diffuse alveoläre Hämorrhagie) im CT-Befund sowie deutlichem ANCA-Anstieg vorstellig geworden. Die progrediente Verschlechterung der Lungenmanifestation habe eine Steroid-Pulstherapie, die Reinduktion mit Rituximab sowie eine mehrmalige Plasmapherese erforderlich gemacht. Gleichzeitig sei eine Induktionstherapie mit Avacopan eingeleitet worden: Unter zeitweilig vorgenommener Erhöhung der GC-Dosis habe sich im Rahmen der dualen Immunsuppression eine deutliche Erholung der Lungenfunktion eingestellt. Klinisch habe sich der Patient unter dem neuen Therapieschema sehr gut entwickelt, resümierte Schreiber. In einem Fallbeispiel, das Schneider vorstellte, konnte ein 62-jähriger Patient, der vor neun Monaten erstmals mit einer AAV diagnostiziert wurde, unter der erstmaligen Induktionstherapie mit Avacopan eine renale Remission erreichen. Die GPA-Erstdiagnose (positiver c-ANCA-Nachweis) war im Zuge einer fortbestehenden unklaren Allgemeinsymptomatik (Fieber, CRP-Erhöhung) nach Aortenklappenersatz (AKE) mit fraglicher Vegetation – jedoch ohne Erregernachweis in der Blutkultur – gestellt worden, als der Patient unter antiinfektiver Therapie eine Erythrozyturie und Proteinurie entwickelte. Aufgrund des Verdachts auf eine Nierenbeteiligung (nephritisches Sediment in der Bildgebung) wurde eine Nierenbiopsie durchgeführt. Dabei ergab sich der Befund einer pauci-immunen Glomerulonephritis. Retrospektiv ließen sich auch dermatologische Symptome einer AAV-assoziierten Hautvaskulitis zuordnen, die weitere Evaluation ergab zudem eine pulmonale Beteiligung. Vor dem Hintergrund der bekannten Endokarditis, des MEK, der Nieren- und Lungenbeteiligung, eines GC-induzierten Diabetes mellitus sowie eines vorbestehenden ventrikuloperitonealen Shunts bei unklarem Hydrocephalus erfolgte die Therapieentscheidung für Avacopan vs. GC-Therapie. Nach initial CYC (2-mal) und RTX konnte die Behandlung mit Avacopan direkt nach Zulassung und Verfügbarkeit eingeleitet werden. Im bisherigen Verlauf von sechs Monaten sei der Patient nicht nur bereits GC-frei und ANCA-negativ, sondern bei renaler Remission auch ambulant führbar, so Schneider. Literatur Hellmich B et al., Rheumatology (Oxford) 2021, 60: 4868–4873 Robson JC et al., Ann Rheum Dis 2022, 81: 315–320 Grayson PC et al., Ann Rheum Dis 2022, 81: 309–314 Robson JC et al., Arthritis Rheumatol 2022, 74: 393–399 Suppiah R et al., Arthritis Rheumatol 2022 Mar, 74: 400–406 Suppiah R et al., Ann Rheum Dis 2022, 81: 321–326 Hellmich B, EULAR Congress 2022, Oral Presentation Walsh M et al., N Engl J Med 2020, 382: 622–631 Flossmann O et al., Ann Rheum Dis 2011, 70: 488–494 Little MA et al., Ann Rheum Dis 2010, 69: 1036–1043 Schirmer JH et al., Z Rheumatol 2017, 76 (Suppl. 3): S77–S104 Chanouzas D et al., BMC Nephrol 2019, 20: 58 Mohammad AJ et al., J Rheumatol 2017, 44: 1468–1475 Chung SA et al., Arthritis Care Res (Hoboken) 2021, 73: 1088–1105 Fachinformation Tavneos 10 mg Hartkapseln, Stand: Januar 2022 Chen M et al., Nat Rev Nephrol 2017, 13: 359–367 Kettritz R. Nat Rev Nephrol 2017, 13: 448–450 Jayne DWR et al., N Engl J Med 2021, 384: 599–609 Jayne DR et al., Arthritis Rheumatol 2021, 73: (Sup. 10) Vifor Pharma (2020), Data on file Pflichttext Tavneos® TAVNEOS®10mg Hartkapseln/Wirkstoff: Avacopan. Zusammensetzung: Jede Hartkapsel enthält 1 mg Avacopan. Die sonstigen Bestandteile sind: Macrogolglycerolhydroxystearat, Macrogol (4000), Gelatine, Polysorbat 80, Eisenoxid rot (E172), Eisenoxid gelb (E172), Eisenoxid schwarz (E172), Titandioxid (E171), Schellack, Kaliumhydroxid. Anwendungsgebiete: Tavneos wird zur Behandlung von Erwachsenen mit einer sich allmählich verschlechternden Erkrankung angewendet, die durch Entzündungen der kleinen Blutgefäße ausgelöst wird. Diese wird als Granulomatose mit Polyangiitis (GPA) und mikroskopische Polyangiitis (MPA) bezeichnet. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen Avacopan oder einen der sonstigen Bestandteile. Nebenwirkungen: Sehr häufig: Bluttest mit erhöhten Konzentrationen von Leberenzymen und Bilirubin, Infektion der oberen Atemwege, rauer und entzündeter Hals und Nase, Kopfschmerzen, Übelkeit, Durchfall, Erbrechen, verminderte Zahl weißer Blutkörperchen. Häufig: Lungenentzündung, Entzündung der Nasenschleimhaut, Harnwegsinfektionen, Entzündung der Nebenhöhlen oder Bronchien, Entzündung des Magens und der Darmschleimhaut, Infektion der unteren Atemwege, Zellulitis, Gürtelrose, Grippe, Hefepilzinfektion, Herpes, Mittelohrinfektion, verminderte Zahl weißer Blutzellen, Schmerzen im Oberbauch, erhöhte Werten für das Enzym Kreatinphosphokinase, Gelegentlich: schwere allergische Reaktionen (Schwellungen unter der Haut, vorwiegend im Gesicht, Atemschwierigkeiten). VERSCHREIBUNGSPFLICHTIG. Pharmazeutischer Unternehmer/ Zulassungsinhaber: Vifor Fresenius Medical Care Renal Pharma France, 100–101 Terrasse Boieldieu, Tour Franklin La Défense 8,92042 Paris la Défense Cedex, Frankreich. Hersteller: Vifor France, 100–101 Terrasse Boieldieu, Tour Franklin La Défense 8, 92042 Paris La Défense Cedex, Frankreich. Vertrieb: Vifor Pharma Deutschland GmbH, Baierbrunner Straße 29, 81379 München, Deutschland. Stand: Januar 2022 Impressum Veranstaltung: „Neue Wege beschreiten – Komplementinhibition in der Therapie der ANCA-assoziierten Vaskulitis“, Symposium in Rahmen des DGRh-Kongresses, Berlin, 2. September 2022 Bericht: Dr. Yuri Sankawa, Stuttgart Beilage in „Zeitschrift für Rheumatologie“ Band 81, Heft 9, 14. November 2022 Mit freundlicher Unterstützung der CSL Vifor, Legal Entity: Vifor Pharma Deutschland GmbH Corporate Publishing (verantwortl. i. S. v. § 55 Abs. 2 RStV): Ulrike Hafner, Tiergartenstraße 17, 69121 Heidelberg Redaktion: Teresa Windelen Springer Medizin Verlag GmbH Heidelberger Platz 3 14197 Berlin Tel: 0800 7780 777 (kostenfrei) | +49 (0) 30 827 875 566 Fax: +49 (0) 30 827 875 570 E-Mail: kundenservice@springermedizin.de Die Springer Medizin Verlag GmbH ist Teil der Fachverlagsgruppe Springer Nature Geschäftsführung: Fabian Kaufmann, Dr. Cécile Mack, Dr. Hendrik Pugge Handelsregister Amtsgericht Berlin-Charlottenburg HRB 167094 B Umsatzsteueridentifikationsnummer: DE 230026696 © Springer Medizin Verlag GmbH Die Wiedergabe von Gebrauchsnamen, Handelsnamen, Warenbezeichnungen usw. berechtigt auch ohne besondere Kennzeichnung nicht zu der Annahme, dass solche Namen im Sinne der Warenzeichen- und Markenschutz-Gesetzgebung als frei zu betrachten wären und daher von jedermann benutzt werden dürfen. Für Angaben über Dosierungsanweisungen und Applikationsformen kann vom Verlag keine Gewähr übernommen werden. Derartige Angaben müssen vom jeweiligen Anwender im Einzelfall anhand anderer Literaturstellen auf ihre Richtigkeit überprüft werden. PDF-Download: Neue Wege in der Therapie der ANCA-assoziierten Vaskulitiden - Neues evidenzbasiertes Therapieprinzip unterstützt Paradigmenwechsel im AAV-Management DE-AVA-2200116

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