Effekt der „low-dose PDT“ auf die choriokapilläre Perfusion bei cCRCS

Die Chorioretinopathia centralis serosa (CRCS) ist eine Erkrankung des hinteren Augenpols, welche mit einer Verdickung der Aderhaut und einer serösen Abhebung der neurosensorischen Netzhaut einhergeht [5]. Männer sind bei einer Inzidenz von 9,9:100.000 etwa 6‑mal häufiger betroffen als Frauen [11]. Das mittlere Erkrankungsalter liegt bei 45,2 Jahren [19].

Risikofaktoren sind hohe Kortisolspiegel, Autoimmunerkrankungen, eine Helicobacter-pylori-Infektion, die Einnahme von Psychopharmaka, eine Typ-A-Persönlichkeitsstörung, Schlafstörungen, wie z. B. obstruktives Schlafapnoesyndrom, arterielle Hypertonie [12] sowie eine Schwangerschaft (besonders 3. Trimenon) [7].

Auch wenn die der CRCS zugrunde liegende Pathophysiologie noch nicht gänzlich geklärt ist, scheint eine verdickte Aderhaut (Pachychoroid, griech. pakhús = dick), welche auch am nicht erkrankten Partnerauge gefunden werden kann, eine zentrale Rolle einzunehmen [8, 15]. In jüngster Zeit ergaben sich vielversprechende Erklärungsversuche auf molekularer Ebene, in deren Mittelpunkt eine Überaktivierung von Mineralokortikoidrezeptoren und die daraus resultierende chorioidale Hyperpermeabilität sowie Vasodilatation stehen [5].

Zur Einteilung der CRCS hat sich im klinischen Alltag die Unterscheidung zwischen einer akuten und einer chronischen Verlaufsform etabliert. Hierzu wurde eine arbiträre zeitliche Grenze bei 3 bis 6 Monaten gezogen, nach welcher eine Spontanheilung als unwahrscheinlich gilt und somit eine Therapie eingeleitet werden soll [5]. Dennoch scheint es gewisse Anzeichen für einen prolongierten Verlauf zu geben (subfoveale choroidale Dicke ≥ 500 µm; Abhebung des retinalen Pigmentepithels (RPE) ≥ 50 µm; Alter ≥ 40 Jahre), die eine frühere Therapieeinleitung bzw. längere Nachsorge rechtfertigen [6].

BVA, DOG und Retinologische Gesellschaft empfehlen in ihrer aktuellen Stellungnahme innerhalb der ersten 4 Monate neben einer Modifizierung der Risikofaktoren ein abwartendes Verhalten. Zeigt sich die subretinale Flüssigkeit rückläufig, so kann das Behandlungsregime fortgesetzt werden. Andernfalls sollte eine lasergestützte Therapie wie Quellpunktlaserung, unterschwellige Lasertherapie oder „low-dose photodynamische Therapie“ (PDT) eingeleitet werden. Auf Basis der multizentrischen VICI-Studie, welche keine signifikante Verbesserung von Visus als auch subretinaler Flüssigkeit gegenüber einer Placebogruppe nachwies, wird von einer medikamentösen Therapie mit Mineralokortikoidantagonisten abgeraten [1, 13].

Typische Symptome einer akuten CRCS sind Verschwommensehen mit einem relativen Zentralskotom, Metamorphopsien, Dyschromatopsie, Mikropsie und eine verminderte Kontrastsensitivität, bei der chronischen Form hingegen steht eine reduzierte Sehschärfe im Vordergrund.

Im klinischen Alltag spielt die photodynamische Therapie in der Behandlung der chronischen CRCS eine zentrale Rolle.

Obgleich die Wirksamkeit der „full-dose PDT“ (6 mg/m² Verteporfin) vielfach belegt ist, ergaben die beiden folgenden Beobachtungen Anlass, den Einsatz der „full-dose PDT“ zu überdenken. Cardillo Piccolino et al. konnten zeigen, dass es in 31 % der von ihnen untersuchten Augen nach „full-dose PDT“ zu sekundären RPE-Veränderungen kam, welche sie auf hypoxische Schäden durch die Okklusion der Choriokapillaris zurückführten [2].

Zudem gaben W.M. Chan et al. zu bedenken, dass der meist benigne Visusverlauf der chronischen CRCS nicht im Verhältnis zu einer möglichen exsudativen Makulopathie nach PDT steht, welche mit deutlich schlechterem Visus einhergeht [4].

Basierend auf dem Wissen einer dosisabhängigen Zytotoxizität [16], wurde eine Reduktion der Verteporfin-Dosis genauer untersucht. Chan et al. berichteten von mit „full-dose PDT“ vergleichbaren Erfolgen der „half-dose PDT“ hinsichtlich Resorption der subretinalen Flüssigkeit bei deutlich geringerem Nebenwirkungsprofil [4].

Im Vergleich mit anderen lasergestützten Methoden konnte in der groß angelegten (n = 179), randomisierten, kontrollierten PLACE-Studie gezeigt werden, dass die „half-dose-PDT“ dem Mikropulslaser hinsichtlich anatomischer (Resorption der subretinalen Flüssigkeit), als auch funktioneller Endpunkte (Visus, retinale Sensitivität) überlegen ist. Als eine mögliche Begründung wird der Wirkmechanismus der PDT gesehen, welcher direkt auf die der CRCS zugrunde liegende Hyperpermeabilität der Choroidea abzielt, indem eine temporäre Okklusion der Choriokapillaris induziert wird [16, 18].

Obgleich bereits gezeigt werden konnte, dass sich innerhalb der vormals okkludierten Gefäße der Choriokapillaris neue Lumina („remodeling“) bilden [16], konnte bisher nicht geklärt werden, ob auch nach „low-dose PDT“ eine choriokapilläre Hypoperfusion persistiert und damit wie nach „full-dose PDT“ einen möglichen Risikofaktor für sekundäre choroidale Neovaskularisationen darstellt.

In dieser retrospektiven Studie soll der Einfluss einer Behandlung mit „low-dose PDT“ sowohl auf den choriokapillären Blutfluss als auch auf die Dicke der Aderhaut mittels optischer Kohärenztomographie-Angiographie (OCT‑A) untersucht werden. Dies soll Rückschlüsse auf die Frage erlauben, ob sich die durch die PDT-Behandlung induzierte choriokapilläre Hypoperfusion im Langzeitverlauf wieder vollständig normalisiert.

Das Patientenkollektiv bestand aus Patienten mit chronischer CRCS, welche am Klinikum rechts der Isar (München) zwischen April 2015 und Juni 2017 einer „low-dose PDT“ („half-fluence PDT“, 6 mg/m² Verteporfin, 25 J/cm² Lichtdosis entsprechend 42 s Belichtungszeit, Infusionsdauer 10 min, Belichtung 15 min nach Infusionsstart, Lichtintensität 600 mW/cm², Zeiss VISULAS 690S PDT Laser, Carl Zeiss Meditec AG, Jena, Deutschland) unterzogen worden waren (n = 30). Da sowohl diffuse als auch fokale Leckageformen in die Studie eingeschlossen wurden, ergaben sich belichtete Areale mit Durchmessern zwischen 730 und 3500 µm (Durchschnitt 1700 µm). Die Behandlung erfolgte im Median 11 Monate nach Diagnosestellung durch Fluoreszenzangiographie (FLA). Ausschlusskriterien waren dabei die Nicht-Partizipation der Patienten (n = 14), der Gebrauch systemischer Steroide sowie eine vorhergegangene Vorbehandlung durch PDT (n = 1).

In der daraus resultierenden Studienpopulation von 15 Patienten wurden Messungen des choriokapillären Blutflusses sowie der Aderhautdicke in 19 PDT-behandelten sowie 19 Referenzarealen in 16 Augen vorgenommen. Die aus diesen Messungen gewonnenen Daten wurden im Rahmen der vorliegenden Studie retrospektiv ausgewertet.

Eine zur Planung der PDT-Behandlung erstellte, annotierte FLA wurde benützt, um das belichtete Areal wieder aufzusuchen und in einem 3 × 3 mm großen OCT-Angiographie-Fenster (Optovue RTVue XR Avanti, Optovue Inc., Freemont, CA, USA; Auflösung 5 µm axial, 15 µm lateral, 70.000 A-Scans pro Sekunde) zu erfassen (Abb. 1b). In diesem Fenster wurden zwei kreisförmige Gebiete (Durchmesser = 500 µm) bestimmt: eines innerhalb des PDT-belichteten Bereichs („belichtetes Areal“, Abb. 1d), das andere außerhalb („Referenzareal“, Abb. 1e). Die Wahl der Areale erfolgte unter Beachtung folgender Gesichtspunkte:

In beiden Arealen wurde jene Fläche gemessen, in welcher ein Flusssignal detektiert werden konnte (Einheit mm²).

Darüber hinaus wurde mittels EDI-OCT (HRA + OCT Spectralis, Heidelberg Engineering GmbH, Heidelberg, Deutschland) die Aderhautdicke (Einheit µm) vom Unterrand der hyperreflektiven Linie, welche der basalen Begrenzung des RPE entspricht, bis zur hyporeflektiven Bande, die den chorioskleralen Übergang bildet, gemessen – in der gewählten Scanebene einerseits zentral im belichteten Areal sowie andererseits in möglichst geringem Abstand außerhalb desselben (Abb. 2).

Die obigen Untersuchungen wurden einzeitig, im Median 7 Monate (min.: 3 Monate, max.: 31 Monate) nach „low-dose PDT“-Behandlung, durchgeführt. Folgende Befunde wurden sowohl vor als auch nach PDT-Behandlung erhoben: Fundusfoto, „spectral domain-OCT“, Fundusautofluoreszenz sowie Visus und Metamorphopsien.

Um eine statistische Überrepräsentation von Patienten mit beidseitiger Erkrankung oder mehreren behandelten Arealen zu vermeiden, wurden die Daten zunächst areals- und dann patientenweise gemittelt.

Als Signifikanzniveau der statistischen Tests wurde ein p-Wert von p = 0,05 festgelegt. Der choroidale Blutfluss sowie die Aderhautdicke im beleuchteten Areal wurden mittels t‑Test für gepaarte Stichproben mit jenen des Referenzareals verglichen. Ebenso wurde der Visus prä-PDT jenem post-PDT mittels t‑Test für gepaarte Stichproben gegenübergestellt.

Die 15 Patienten (12 m, 3 w) wiesen ein durchschnittliches Alter von 55,8 Jahren auf, bei allen war der Linsenstatus phak. Vor der „low-dose PDT“ wurden 12 Patienten mit Aldosteronantagonisten (Eplerenon bzw. Spironolacton) sowie 5 Patienten mit Carboanhydrasehemmern vorbehandelt. Bei insgesamt 2 Patienten wurde am Partnerauge eine CRCS diagnostiziert.

Schlötzer-Schrehardt et al. konnten bereits eine Woche nach „full-dose PDT“ in zwei von drei Fällen elektronenmikroskopisch Rekanalisationen im Bereich der vormals okkludierten Choriokapillaris im Sinne eines vaskulären Remodellings nachweisen [16]. Da in der vorliegenden Studie der choriokapilläre Fluss im Median 7 Monate nach „low-dose PDT“ gemessen wurde, wird ein noch nicht abgeschlossenes vaskuläres Remodelling als unwahrscheinlich erachtet.

Die choriokapilläre Perfusion nach „low-dose PDT“ wurde mittels OCT-Angiographie bereits in mehreren Studien untersucht, es konnte jedoch noch keine signifikante Veränderung beobachtet werden. Xu et al. untersuchten die Ebenmäßigkeit des Flussbildes vor und nach PDT-Behandlung rein qualitativ und gingen von einer Normalisierung der Perfusion in 97 % der Fälle aus [20]. Dabei räumen die Autoren selbst ein, dass quantitative Flussanalysen sowie ein längerer Beobachtungszeitraum nötig sein könnten, um genauere Aussagen zu treffen. S.Y. Chan et al. liefern in ihrer Arbeit quantitative Messwerte [3], jedoch wird das Flusssignal über einen 3 × 3 mm-Bereich gemittelt und in Relation zum Partnerauge gesetzt. Möglicherweise erlaubt erst die Wahl kleinerer, vollständig in- bzw. außerhalb des belichteten Areals gelegener Messbereiche den Nachweis signifikanter Perfusionsdefizite.

Die gemessenen Dicken können jedoch nicht direkt mit Messungen der subfovealen Dicke anderer Studien verglichen werden, da in allen Fällen das durch die „low-dose PDT“ beleuchtete Areal extrafoveal lag. Dennoch konnten sowohl Izumi et al. als auch Maruko et al. eine Verringerung der Aderhautdicke im Zuge einer „low-dose PDT“ bei CRCS nachweisen [9, 14].

Jirarattanasopa et al. beobachteten eine erhöhte choroidale Dicke bei verschiedenen Formen der CRCS im Bereich der Leckagen in der FLA sowie in Arealen choroidaler Hyperpermeabilität in der Indocyaningrün-Angiographie [10]. Im Umkehrschluss könnte eine Abnahme der choroidalen Dicke nach „low-dose PDT“ auf eine verminderte vaskuläre Hyperpermeabilität schließen lassen, was Maruko et al. bereits andeuteten [14].

Nachteile der vorliegenden Studie ergeben sich einerseits durch die Einzeitigkeit der OCT‑A-Aufnahmen, welche keine Vergleiche ein und desselben Areals prä und post PDT-Behandlung erlauben, sowie andererseits durch die Varianz, welche durch die Wahl der Messareale bedingt ist.