B-Zelltumoren: Erfolg mit bispezifischer CAR-T-Zelltherapie

Mit einer bispezifischen CAR-T-Zelltherapie gegen CD19 und CD20 lassen sich sehr hohe Ansprechraten erzielen. Und Langzeitdaten zur klassischen CAR-T-Zellbehandlung deuten auf eine mehrjährige Response nach einer Komplettremission. Hinweis: Das Wichtigste in Kürze zu dieser Studie finden Sie am Ende des Artikels. CAR-T-Zelltherapien führen bei refraktären oder rezidivierenden B-Zell-Leukämien zwar zu erstaunlich hohen Ansprechraten von häufig über 70%, allerdings währt der Erfolg oft nicht allzu lange, da die überlebenden Krebszellen schlichtweg das Antigen nicht mehr exprimieren, gegen das sich die gentechnisch veränderten T-Zellen richten – ein Problem, das Ärzte auch von Therapien mit monoklonalen Antikörpern kennen. Um eine solche Antigenflucht zu vermeiden, werden derzeit einige neue Ansätze ausprobiert: Vor einigen Monaten erreichten Experten aus Peking mit einer sequenziellen CAR-T-Zelltherapie beeindruckende Remissionsraten bei Kindern mit akuter lymphatischer B-Zell-Leukämie: Sie infundierten ihnen zunächst T-Zellen gegen CD19, eineinhalb Monate später solche gegen CD22. Nach 18 Monaten waren immer noch 17 von 20 Kindern in Remission (wir berichteten). Statt zwei Infusionen mit all ihren Risiken und Belastungen könnte jedoch auch eine genügen, und zwar mit CAR-T-Zellen, die zwei unterschiedliche Antigene erkennen. Erstmals haben Zelltherapeuten um Dr. Nirav Shah vom Medical College in Milwaukee einen solchen bispezifischen Ansatz gegen B-Zell-Tumoren in einer klinischen Studie mit 22 Patienten geprüft. Die allermeisten sprachen auf die Therapie an, vor allem solche mit der höchsten Dosis und frischen Zellen. Ansprechrate über 80% An der Studie nahmen stark vorbehandelte Patienten mit diffusen B-Zell-Lymphomen, Mantellzelllymphomen, einer chronisch lymphatischen Leukämie oder mit follikulärem Lymphom teil. Fast alle hatten auf den letzten Behandlungsversuch nicht angesprochen, im Median gingen der CAR-T-Zelltherapie vier Therapien voraus, die Hälfte hatte auch schon eine Stammzelltransplantation erhalten. Im Schnitt waren die Patienten 57 Jahre alt, 19 waren Männer. Empfehlung der Redaktion CAR-T-Zellen – Themenseite CAR-T-Zell-Therapien stellen einen weiteren vielversprechenden, zielgerichteten Ansatz in der Onkologie dar. Zuerst wurde die Therapie zur Behandlung von hämatoonkologischen Erkrankungen eingesetzt, aber auch solide Tumoren rücken immer mehr in den Fokus. Auf dieser Seite haben wir aktuelle Meldungen, Übersichtsarbeiten und Videointerviews für Sie gebündelt. Für die Behandlung konstruierten die Ärzte um Shah chimäre Antigenrezeptoren (CAR), deren extrazelluläre Domänen sowohl CD19 als auch CD20 erkennen. Dazu entnahmen sie den Patienten T-Zellen, denen sie per Lentiviren ein Konstrukt für den bispezifischen CAR einschleusten. Die Zellen wurden in vitro expandiert und dann möglichst frisch reinfundiert. Dies gelang bei 15 Patienten, die übrigen erhielten kryokonservierte Zellen, da bei ihnen aufgrund von Komplikationen die Reinfusion verschoben werden musste. Sechs Patienten bekamen eine niedrige Dosis (2,5–7,5 x 105 Zellen), die übrigen eine hohe (2,5–7,5 x 106 Zellen). Nach vier Wochen hatten 82% aller Patienten auf die Behandlung angesprochen, 64% komplett. Mit der hohen Dosis waren es jeweils 88% und 75%, und von den zwölf Patienten mit hoher Dosis und frischen Zellen sprachen sogar alle an, elf komplett (92%). Zwei Drittel erlebten einen Zytokinsturm, einer einen schweren (Grad 3/4), neurotoxische Effekte wurden bei einem Drittel beobachtet, schwere bei drei Patienten. Zwei Patienten benötigten Tocilizumab und sieben Kortikoide, um die Immunreaktionen zu dämpfen, einer musste intensivmedizinisch behandelt werden. Die mediane Dauer der Response ließ sich noch nicht ermitteln. Immerhin konnten die Forscher um Shah schon das mediane Gesamtüberleben berechnen, hier kamen sie auf 20,3 Monate. Insgesamt acht Patienten mit kompletter Response zeigen bislang keine Rückkehr der Erkrankung. Betroffene mit partiellem Ansprechen blieben dagegen im Median nur 2,3 Monate rezidivfrei. Man darf nun auf die mediane Dauer der Response gespannt sein. Gute Prognose nach Komplettremission Mit Langzeitdaten kann bereits ein Team um Dr. Kathryn Cappell von den National Institutes of Health in Bethesda aufwarten. Die Onkologen hatten in den Jahren 2009 bis 2015 eine ähnliche Gruppe von Patienten mit B-Zell-Tumoren mit einer CAR-T-Zelltherapie behandelt, allerdings mit dem klassischen, nur gegen CD19 gerichteten Verfahren, das als Axicabtagen-Ciloleucel (Yescarta®) zugelassen worden ist. 25 von ihnen (58%) erzielten eine komplette, zehn eine partielle Response, ein objektives Ansprechen erreichten 81%. Auch hier hielt eine partielle Response nicht lange, eine komplette hingegen schon – sie variierte zwischen 43 und 113 Monate bis zur letzten Untersuchung. 19 der 25 Patienten mit kompletter Remission waren dann noch immer rezidivfrei (76%), die Hälfte nach drei Jahren. Insgesamt blieben die Patienten im Median 55 Monate ereignisfrei – sie erlitten also keinen Tumorprogress und starben auch nicht, das mediane Gesamtüberleben ließ sich noch immer nicht ermitteln. Die Daten lassen also hoffen, dass Patienten mit B-Zell-Tumoren, die unter einer CAR-T-Zelltherapie eine komplette Remission erreichen, über viele Jahre hinweg krankheitsfrei bleiben. Wenn bispezifische CAR-T-Zelltherapien die Rate für eine Komplettremission erhöhen, könnte dies in der Tat die Behandlung verbessern. Hier wird man jedoch noch auf Langzeitdaten warten müssen. Das Wichtigste in Kürze Frage: Was bringt die CAR-T-Zelltherapie bei refraktären B-Zell-Tumoren? Antwort: Ein bispezifischer Ansatz gegen CD19 und CD20 erreichte bei stark vorbehandelten Patienten eine Remissionsrate von über 80%. Nach Langzeitdaten zum klassischen Ansatz leben Patienten mit einer Komplettremission über viele Jahre rezidivfrei. Bedeutung: Neue Ansätze könnten die Prognose verbessern, wenn sie die Rate für einen Komplettremission erhöhen. Einschränkung: Noch wenige Patienten.

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