Histopathologische Befunde bei therapierter und nichttherapierter SARS-CoV-2-Infektion – Bericht über 3 Autopsien

Die Pandemie mit SARS-CoV‑2 führt in Relation zur Zahl der bekannten Infizierten zu einer beachtlichen Mortalität, insbesondere Risikogruppen betreffend. Genannt werden als Risikofaktoren das Alter (>60 Jahre), das Geschlecht (männlich) und Begleiterkrankungen, v. a. Diabetes mellitus, eine COPD, Adipositas und rheumatische Erkrankungen. Klinisch verläuft die Infektion in der Anfangsphase weniger gravierend, bei letalen Verläufen wird jedoch von einer rasch auftretenden Verschlechterung des Zustands berichtet. Die Patienten werden intensivpflichtig und müssen, zunächst nichtinvasiv, später jedoch mitunter invasiv beatmet werden. Radiologische Befunde demonstrieren die ausgedehnte Schädigung des Lungengewebes mit „milchglasartigen“ Verschattungen, die für eine SARS-CoV-2-Infektion charakteristisch sein sollen [14]. Berichtet wird von histologischen Befunden, wie einer möglicherweise viruscharakteristischen Endotheliitis, sowie von einer erhöhten Thromboseneigung [10, 15, 18]. Im Nierengewebe sollen inflammatorische Prozesse im Sinne einer Nephritis auftreten können. Berichtet wird zudem von einer „collapsing glomerulopathy“ [6, 11]. Auch eine COVID-19-assoziierte Myokarditis ist möglich. Wenn zunächst auch Strömungen gegen Obduktionen bei SARS-CoV-2-Verstorbenen bestanden, so ist doch zu konstatieren, dass die Obduktion gerade in Zeiten neuer und damit noch nicht hinreichend sicher zu beurteilender Herausforderungen zum einen zur Klärung der Todesursache beiträgt und zum anderen über pathomorphologische Befunde klinische Beobachtungen zum Krankheitsverlauf begreifbar macht. So können Obduktionen Einfluss auf das Behandlungsmanagement haben und sind nicht zuletzt eine qualitätssichernde Maßnahme. Daneben sind Aspekte der Gewebegewinnung für Forschungszwecke zu erwähnen. Obduktionen in der Rechtsmedizin sowie in der Pathologie tragen zur weiteren Aufklärung bei, ihre Ergebnisse sollen einer suffizienten Therapie von Patienten zugutekommen [2‐6, 8‐10, 13].

Bei 3 im Zusammenhang mit einer SARS-CoV-2-Infektion verstorbenen Männern konnten unter Aussparung des Zentralnervensystems im Nachgang zu einer Obduktion mit konventionell-histologischen Färbungen histopathologische Befunde erhoben werden. Die Männer waren zwischen 59 und 67 Jahre alt. In 2 Fällen war eine intensivmedizinische Behandlung mit längerer invasiver Beatmung vorangegangen. Der 3. Mann wurde 8 Tage nach positiver Testung auf SARS-CoV‑2 und häuslicher Quarantäne ohne Therapie leblos in seiner Wohnung gefunden. Bei 2 Patienten war ein Diabetes mellitus bekannt, bei dem 3. Patienten eine Cholezystolithiasis. Alle Männer hatten einen BMI über 27. Zwei Patienten waren in der Klinik zuletzt SARS-CoV-2-negativ getestet worden.

Makroskopisch dominierte in allen 3 Fällen ein ödematöses, palpatorisch partiell verfestigtes, jedoch nur in einem Fall fokal etwas brüchiges Lungengewebe mit grau-rot-braun marmorierter Schnittfläche ohne deutlich abgrenzbare fokale makroskopische Veränderungen. In einem Fall war in den zentralen und peripheren Ästen des Bronchialbaums muzinös-grau-grüner Inhalt anzutreffen, in den beiden anderen Fällen stellten sich die oberen Atemwege frei durchgängig dar, in der Peripherie mit Bronchiektasen und ein schaumiges partiell hämorrhagisches Lungenödem. Die hilären Lymphknoten zeigten sich jeweils nur leicht prominent. Alle Verstorbenen zeigten eine Kardiomegalie und eine altersentsprechende, jedoch nicht höhergradig stenosierende Koronarsklerose, kleine graue narbige Areale in den Spitzen der Stellmuskeln, ein abgeflachtes Trabekelsystem und fokale Endokardfibrosen. Einmal zeigte sich das Myokard ebenso wie die Skelettmuskulatur etwas mürbe erweicht, das Lebergewebe jeweils etwas teigig aufgehellt, teilweise eher ockerfarben, in einem Fall gering ikterisch. Makroskopisch wiesen die Nieren altersentsprechende Befunde auf, mit leichter Verschmälerung der Nierenrinden und einer geringen bis mäßiggradigen Arterio-Arteriolosklerose. Die Organgewichte und die makroskopischen Organbefunde der Lungen sind in Tab. 1 gelistet.

Bei den Obduktionen konnte makroskopisch weiterhin eine Dilatation der Herzhöhlen, insbesondere des rechten Herzvorhofs und der rechten Herzkammer gesehen werden, in 2 Fällen keine Lungenthromboembolie, in einem Fall sehr kleine Thromben in einzelnen peripheren Pulmonalarterienästen, insgesamt keine tiefen Beinvenenthrombosen.

Bei makroskopisch altersentsprechenden Befunden des Ösophagus, des Gastrointestinaltrakts und der ableitenden Harnwege wurden von diesen Lokalisationen keine histologischen Schnitte angefertigt.

Vom Lungengewebe wurden aus jedem Lungenlappen Proben aus der Peripherie und aus hilusnahen zentralen Arealen mikroskopisch untersucht, ebenso Lungenhiluslymphknoten, jeweils zahlreiche Proben vom Myokard und aus der Leber, zudem Proben von den Nieren, dem Pankreas, der Prostata, den Nebennieren und der Schilddrüse.

Die mikroskopischen Untersuchungen mit konventionell-histologischen Färbungen (Hämalaun-Eosin, Elastica-van-Gieson, PAS, Grocott, Berliner Blau) ergaben bei den 3 Fällen keine signifikanten oder keinesfalls auf eine SARS-CoV-2-Infektion zu beziehende Befunde im Pankreas, in den Nebennieren und in der Prostata.

Es ist bei der Erhebung makroskopischer sowie mikroskopischer pathologisch-anatomischer Befunde unbestritten, dass die Qualität der klinischen Angaben zur Vorgeschichte die Qualität der pathologisch-anatomischen Diagnose und die Interpretation der Histopathologie bestimmt. Klinische Symptome und Befunde müssen mit den postmortal erhobenen Befunden korreliert werden, ggf. sind kausale Zusammenhänge erkennbar, mit Rückschlüssen auf pathophysiologische Prozesse [17].

Klinisch klagen Patienten mit schwerem Verlauf einer SARS-CoV-2-Infektion in der Anfangsphase nicht über Atemnot. Es kann jedoch, nach mehreren Tagen oder auch erst nach mehr als einer Woche, zu einer akuten Verschlimmerung kommen. Werden die Patienten intensivpflichtig, so reicht das therapeutische Spektrum von einer nichtinvasiven Sauerstoffgabe bis zur invasiven Beatmung im künstlichen Koma, teils unter Antibiose, teilweise gefolgt von einem Nierenversagen. Im Einzelfall wird eine extrakorporale Membranoxygenierung (ECMO) durchgeführt.

Eine sich klinisch allmählich entwickelnde Pneumonie und Hypoxie erklärt die hypoxische Leberzellverfettung und die hypoxischen Myokardschäden bei SARS-CoV-2-Patienten mit schwerem Verlauf der Erkrankung. Die histopathologisch darstellbaren, partiell „tapetenartig“ organisierten hyalinen Membranen in den Lungenalveolen machen zusammen mit den weiteren Befunden einer viralen Pneumonie mikroanatomisch nachvollziehbar, dass eine ausreichende Sauerstoffsättigung des Blutes nicht mehr möglich sein kann.

Bisherige Publikationen zur Histopathologie bei SARS-CoV-2-Infektionen betonen Lungenveränderungen, eine Endotheliitis und (Mikro‑)Thrombosen sowie histopathologische Befunde in den Nieren [1, 4, 6, 7, 11, 12, 15, 16, 18].

Histologisch fällt auf, dass sowohl in den Lungen als auch in anderen Organen die lymphozytären Entzündungsinfiltrate eine offenbar gefäßwandassoziierte Ausbreitung zeigen, mit Hinweisen auf eine Endotheliitis sowie auf eine perivaskuläre Entzündung. Die Bindung des Entzündungsinfiltrates an Kapillar- bzw. Gefäßwände auf mikroskopischer Ebene könnte die histopathologisch auffällige streifige Ausdehnung des Entzündungsprozesses erklären, so etwa bei der hier nachgewiesenen SARS-CoV-2-assoziierten Myokarditis (Fall 3). Es bedarf jedoch einer höheren Zahl an Untersuchungen des Myokards zur Klärung der Frage, ob eine histomorphologisch charakteristische, streifige, gefäßwandassoziierte SARS-CoV-2-Myokarditis vorliegen kann.

Bei den 3 hier präsentierten Fällen fand sich jeweils eine Leberzellverfettung vom auch hypoxischen Typ (Abb. 6). Die jedenfalls fokal in den Kardiomyozyten nachweisbaren, vakuolär anmutenden Substanzdefekte (Abb. 7) werden in der Literatur als Folge einer chronischen Hypoxie angesehen [2]. Die Histopathologie lässt insoweit Rückschlüsse auf die Pathophysiologie bei schwereren SARS-CoV-2-Infektionen zu [1, 15, 17]: Die hypoxischen Veränderungen in der Leber und im Myokard sprechen dafür, dass im Rahmen einer SARS-CoV-2-Pneumonie im Zeitverlauf ein zunehmender Teil der Sauerstoffaustauschfläche entzündungsbedingt ausfällt. Das betroffene Lungengewebe zeigt nachfolgend eine unzureichende Ausheilung der Pneumonie mit Karnifikation. Mit Erreichen einer bis zu einem gewissen Grade sicherlich individuell kritischen Grenze, in Abhängigkeit auch von der Vorschädigung des Lungengewebes (Emphysem, interstitielle Fibrose, COPD mit sog. Curschmann-Spiralen etc.), kommt es zu einer mehr oder weniger raschen Abnahme der Sauerstoffsättigung im Blut und in der Folge zur hypoxischen Leberzellverfettung und zur Schädigung der Kardiomyozyten, bei denen, vorbehaltlich immunhistochemischer Untersuchungen des Myokards, neben einer hypoxischen Verfettung auch an einen Verlust intrazytoplasmatischer Muskelproteine gedacht werden muss.

In den Fällen 1 und 3 waren im Lungengewebe Bakterienkolonien nachweisbar und eine auch granulozytäre entzündliche Infiltration, entsprechend führten mikrobiologische Untersuchungen zum Nachweis bakterieller Erreger. Dies entspricht dem auch klinisch bekannten Verlauf einer primär viralen lymphozytären interstitiellen Pneumonie und sekundär bakteriellen Bronchopneumonie mit möglicher Entwicklung einer tödlichen Sepsis [2].

Bei (histopathologisch wie radiologisch darstellbarer) Karnifizierung des Lungengewebes im Sinne einer defekten Ausheilung der Pneumonie wird im Überlebensfall genügend Sauerstoffaustauschfläche erhalten geblieben sein. Je nach Dauer und Intensität der Hypoxie sind jedoch akute wie bleibende Organschäden gegeben. Die Befürchtung ist begründet, dass einerseits die vor der SARS-CoV-2-Infektion bestehende körperliche Leistungsfähigkeit von den betroffenen Patienten nicht wiedererlangt werden kann, und dass andererseits postentzündlich persistierendes karnifiziertes bzw. vernarbtes Lungengewebe mit einer zukünftig erhöhten Anfälligkeit für Pneumonien einhergehen wird. Denkbar ist auch ein erhöhtes Risiko für eine unterschiedlich ausgeprägte persistierende pulmonale Hypertonie mit protrahierter Entwicklung eines Cor pulmonale. Hier bedarf es prospektiver Studien zum postinterventionellen Krankheitsverlauf während und nach Abschluss der Rehabilitation.

Unter den hier präsentierten Kasuistiken konnten autoptisch Thromben nur in einem Fall eines intensivmedizinisch therapierten Patienten nachgewiesen werden. Dies schließt eine pathologische intravasale Koagulation nicht aus. Insofern können weitere z. B. immunhistochemische Untersuchungen zu zusätzlichen Erkenntnissen führen.

Einzig bei dem nichttherapierten Patienten fanden sich in der Schilddrüse deutlich vermehrte intrakolloidale Resorptionsvakuolen als histomorphologisches Äquivalent einer gesteigerten funktionellen Aktivität. Dieser Befund darf als Stressreaktion gewertet werden, die beiden anderen Patienten befanden sich dagegen die meiste Zeit im künstlichen Koma. Eine deutlichere Lipoidentspeicherung der Nebennierenrindenzellen war in keinem Fall nachweisbar.