nach oben

Die Pathologie

Erschienen in:

20.06.2021 | Erhaltungstherapie | Schwerpunkt: Prädiktive molekulare Pathologie für die gezielte Tumortherapie

Defizienz der homologen Rekombinationsreparatur als prädiktiver Marker

Grundlagen und Nachweis

verfasst von: N. Pfarr, S. Merkelbach-Bruse

Erschienen in: Die Pathologie | Ausgabe 4/2021

Einloggen, um Zugang zu erhalten

Zusammenfassung

Hintergrund

DNA-Doppelstrangbrüche können Zelltod und Tumorentstehung verursachen. Die beiden unterschiedlichen Mechanismen der DNA-Doppelstrangreparatur sind die fehlerfreie homologe Rekombinationsreparatur und die fehleranfällige nichthomologe Endverknüpfung. Die Defizienz der homologen Rekombinationsreparatur (HRD) ist ein häufiges Merkmal in soliden Tumoren und ist assoziiert mit einer Sensitivität gegenüber einer Therapie mit Poly(ADP-Ribose)-Polymerasen(PARP)-Inhibitoren.

Fragestellung

Die Entscheidung für eine Therapie mit PARP-Inhibitoren kann durch die Bestimmung eines HRD-Scores gelenkt werden. Die Biologie der HRD ist komplex und Einsatz und Nutzen der verschiedenen Methoden werden kontrovers diskutiert. Die Kenntnis der zugrunde liegenden Mechanismen auf molekularer Ebene ist Voraussetzung für die Entwicklung und Integration neuer Biomarkertests.

Material und Methode

Der Artikel gibt einen Überblick über die wesentlichen Mechanismen der DNA-Reparatur. Begriffe wie HRR, HRD und BRCAness werden definiert und die zugehörigen Analysemethoden beschrieben, insbesondere in Hinblick auf ihren Einsatz in der molekularpathologischen Routinediagnostik.

Ergebnisse

Um Patienten zu identifizieren, die von einer Therapie mit PARP-Inhibitoren profitieren, sollte die Bestimmung des BRCA-Mutationsstatus und der genomischen Instabilität flächendeckend etabliert werden. Ein breites Spektrum von Testverfahren zur Bestimmung eines zusammengesetzten HRD-Scores ist verfügbar. Bei einer Etablierung für die klinische Testung müssen diese Verfahren sorgfältig validiert werden.

Schlussfolgerung

Biomarker zur Bestimmung des HRD-Status sind für die Vorhersage eines Therapieansprechens auf PARP-Inhibition unerlässlich. Neben kommerziellen Assays können im Labor verschiedene Verfahren genutzt werden. Ihr Einsatz ist unter anderem abhängig von lokalen Gegebenheiten und muss unter geeigneten Bedingungen validiert werden.

Hanahan D, Weinberg RA (2011) Hallmarks of cancer: the next generation. Cell 144:646–674CrossRef

Heinrich PC, Mueller M, Graeva L (Hrsg) (2014) Löffler/Petrides Biochemie und Pathobiochemie. Springer, Berlin, Heidelberg

Sancar A, Lindsey-Boltz LA, Unsal-Kacmaz K et al (2004) Molecular mechanisms of mammalian DNA repair and the DNA damage checkpoints. Annu Rev Biochem 73:39–85CrossRef

Houtgraaf JH, Versmissen J, Van Der Giessen WJ (2006) A concise review of DNA damage checkpoints and repair in mammalian cells. Cardiovasc Revasc Med 7:165–172CrossRef

Chatterjee N, Walker GC (2017) Mechanisms of DNA damage, repair, and mutagenesis. Environ Mol Mutagen 58:235–263CrossRef

Walsh CS (2015) Two decades beyond BRCA1/2: Homologous recombination, hereditary cancer risk and a target for ovarian cancer therapy. Gynecol Oncol 137:343–350CrossRef

San Filippo J, Sung P, Klein H (2008) Mechanism of eukaryotic homologous recombination. Annu Rev Biochem 77:229–257CrossRef

Beggs R, Yang ES (2019) Targeting DNA repair in precision medicine. Adv Protein Chem Struct Biol 115:135–155CrossRef

De Almeida LC, Calil FA, Machado-Neto JA et al (2021) DNA damaging agents and DNA repair: from carcinogenesis to cancer therapy. Cancer Genet 252/253:6–24CrossRef

10.

Brianese RC, Nakamura KDM, Almeida F et al (2018) BRCA1 deficiency is a recurrent event in early-onset triple-negative breast cancer: a comprehensive analysis of germline mutations and somatic promoter methylation. Breast Cancer Res Treat 167:803–814CrossRef

11.

Jiang X, Li X, Li W et al (2019) PARP inhibitors in ovarian cancer: sensitivity prediction and resistance mechanisms. J Cell Mol Med 23:2303–2313CrossRef

12.

Heeke AL, Pishvaian MJ, Lynce F et al (2018) Prevalence of homologous recombination-related gene mutations across multiple cancer types. JCO Precis Oncol. https://doi.org/10.1200/PO.17.00286CrossRefPubMedPubMedCentral

13.

Turner N, Tutt A, Ashworth A (2004) Hallmarks of ‘BRCAness’ in sporadic cancers. Nat Rev Cancer 4:814–819CrossRef

14.

Pommier Y, O’connor MJ, De Bono J (2016) Laying a trap to kill cancer cells: PARP inhibitors and their mechanisms of action. Sci Transl Med 8:362ps317CrossRef

15.

Sunada S, Nakanishi A, Miki Y (2018) Crosstalk of DNA double-strand break repair pathways in poly(ADP-ribose) polymerase inhibitor treatment of breast cancer susceptibility gene 1/2-mutated cancer. Cancer Sci 109:893–899CrossRef

16.

Takaya H, Nakai H, Takamatsu S et al (2020) Homologous recombination deficiency status-based classification of high-grade serous ovarian carcinoma. Sci Rep 10:2757CrossRef

17.

Roy R, Chun J, Powell SN (2011) BRCA1 and BRCA2: different roles in a common pathway of genome protection. Nat Rev Cancer 12:68–78CrossRef

18.

Popova T, Manie E, Rieunier G et al (2012) Ploidy and large-scale genomic instability consistently identify basal-like breast carcinomas with BRCA1/2 inactivation. Cancer Res 72:5454–5462CrossRef

19.

Birkbak NJ, Wang ZC, Kim JY et al (2012) Telomeric allelic imbalance indicates defective DNA repair and sensitivity to DNA-damaging agents. Cancer Discov 2:366–375CrossRef

20.

Brok WDD, Schrader KA, Sun S et al (2017) Homologous recombination deficiency in breast cancer: a clinical review. JCO Precis Oncol. https://doi.org/10.1200/PO.16.00031CrossRef

21.

Timms KM, Abkevich V, Hughes E et al (2014) Association of BRCA1/2 defects with genomic scores predictive of DNA damage repair deficiency among breast cancer subtypes. Breast Cancer Res 16:475CrossRef

22.

Marquard AM, Eklund AC, Joshi T et al (2015) Pan-cancer analysis of genomic scar signatures associated with homologous recombination deficiency suggests novel indications for existing cancer drugs. Biomark Res 3:9CrossRef

23.

Telli ML, Timms KM, Reid J et al (2016) Homologous Recombination Deficiency (HRD) score predicts response to platinum-containing neoadjuvant chemotherapy in patients with triple-negative breast cancer. Clin Cancer Res 22:3764–3773CrossRef

24.

Sztupinszki Z, Diossy M, Krzystanek M et al (2018) Migrating the SNP array-based homologous recombination deficiency measures to next generation sequencing data of breast cancer. NPJ Breast Cancer 4:16CrossRef

25.

Nguyen L, Martens JWM, Van Hoeck A et al (2020) Pan-cancer landscape of homologous recombination deficiency. Nat Commun 11:5584CrossRef

26.

Chopra N, Tovey H, Pearson A et al (2020) Homologous recombination DNA repair deficiency and PARP inhibition activity in primary triple negative breast cancer. Nat Commun 11:2662CrossRef

27.

Eeckhoutte A, Houy A, Manie E et al (2020) ShallowHRD: detection of homologous recombination deficiency from shallow whole genome sequencing. Bioinformatics 36:3888–3889CrossRef

28.

Cristescu R, Liu XQ, Arreaza G et al (2020) 428 Genomic instability metric concordance between oncoscan™, cytosnp and an fda-approved HRD test. Int J Gynecol Cancer 30:A130–A132

29.

Miller RE, Leary A, Scott CL et al (2020) ESMO recommendations on predictive biomarker testing for homologous recombination deficiency and PARP inhibitor benefit in ovarian cancer. Ann Oncol 31:1606–1622CrossRef

30.

Ross EM, Haase K, Van Loo P et al (2020) Allele-specific multi-sample copy number segmentation in ASCAT. Bioinformatics. https://doi.org/10.1093/bioinformatics/btaa538CrossRefPubMedPubMedCentral

Titel: Defizienz der homologen Rekombinationsreparatur als prädiktiver Marker
Grundlagen und Nachweis
verfasst von: N. Pfarr
S. Merkelbach-Bruse
Publikationsdatum: 20.06.2021
Verlag: Springer Medizin
Schlagwörter: Erhaltungstherapie
Biomarker
Erschienen in: Die Pathologie / Ausgabe 4/2021
Print ISSN: 2731-7188
Elektronische ISSN: 2731-7196
DOI: https://doi.org/10.1007/s00292-021-00950-9

Leitlinien kompakt für die Innere Medizin

Mit medbee Pocketcards sicher entscheiden.

^{Seit 2022 gehört die medbee GmbH zum Springer Medizin Verlag}

Kostenlos registrieren

Neu im Fachgebiet Innere Medizin

16.04.2024 | Chronische Herzinsuffizienz | Nachrichten

Update Innere Medizin

Bestellen Sie unseren Fach-Newsletter und bleiben Sie gut informiert.

Newsletter bestellen

Springer Medizin

Defizienz der homologen Rekombinationsreparatur als prädiktiver Marker

Grundlagen und Nachweis

Zusammenfassung

Hintergrund

Fragestellung

Material und Methode

Ergebnisse

Schlussfolgerung

Leitlinien kompakt für die Innere Medizin

Neu im Fachgebiet Innere Medizin

Sind Betablocker auch für ältere herzschwache Personen nützlich?

Kein Abstrich bei chronischen Wunden ohne Entzündungszeichen!

Manche Gestagene können das Risiko für Meningeome erhöhen

Stillende Frauen haben geringeres kardiovaskuläres Risiko

Update Innere Medizin

Springer Medizin

Zusammenfassung

Hintergrund

Fragestellung

Material und Methode

Ergebnisse

Schlussfolgerung

Bitte loggen Sie sich ein, um Zugang zu diesem Inhalt zu erhalten

Weitere Artikel der Ausgabe 4/2021

Next Generation Sequencing in der Pathologie

PD-L1 und Konsorten: Prädiktive Diagnostik für Checkpoint-Inhibitoren

Wilhelm His Senior und die Entwicklung der Paraffineinbettung

Qualitätssicherung in der dMMR- und MSI-Diagnostik

Mitteilungen der Österreichischen Gesellschaft für Klinische Pathologie und Molekularpathologie

Prädiktive Pathologie zur personalisierten Tumortherapie

Leitlinien kompakt für die Innere Medizin

Neu im Fachgebiet Innere Medizin

Sind Betablocker auch für ältere herzschwache Personen nützlich?

Kein Abstrich bei chronischen Wunden ohne Entzündungszeichen!

Manche Gestagene können das Risiko für Meningeome erhöhen

Stillende Frauen haben geringeres kardiovaskuläres Risiko

Update Innere Medizin