Einleitung
Im Bereich der Demenzdiagnostik und insbesondere bei der ätiologischen Zuordnung demenzieller Syndrome kommen der Liquordiagnostik zwei wesentliche Funktionen zu. Unter negativdiagnostischem Aspekt dient sie vorrangig dem Ausschluss entzündlicher Ursachen (z. B. Virusenzephalitiden, Lues, Morbus Whipple, Neuroborreliose, Neurosarkoidose, Vaskulitiden, Paraneoplasien) und, im Falle rasch progredienter demenzieller Syndrome, dem Ausschluss von Prionenerkrankungen, während sie im Sinne einer Positivdiagnostik die Diagnosestellung einer (frühen) Alzheimer-Erkrankung und anderer neurodegenerativer Demenzätiologien unterstützen kann [
7]. Ferner wird die Liquordiagnostik in der klinischen Praxis auch genutzt, um eine neurodegenerative Genese neurokognitiver Defizite mit demenzieller Beeinträchtigungsschwere auszuschließen [
35]. Vaskuläre Läsionen, alkoholassoziierte kognitive Störungen, der idiopathische Normaldruckhydrozephalus, chronische Subduralhämatome und auch funktionelle kognitive Störungen stellen beispielsweise mögliche nicht neurodegenerative Demenzursachen dar.
Gemäß konsentierten Leitlinienempfehlungen sollten Zellzahl, Gesamtprotein, Laktat und Glukose, der Albuminquotient sowie die intrathekale IgG-Produktion inkl. oligoklonaler Banden bestimmt werden [
7]. Je nach klinischer Indikation kann unter Umständen auch die Bestimmung der intrathekalen IgA- und IgM-Produktion sinnvoll sein.
Die demenzspezifische neurochemische Liquordiagnostik hat einen unbestrittenen Wert in der Erstdiagnostik klinisch unklarer Fälle und insbesondere in der Differenzierung neurodegenerativer und nicht neurodegenerativer Demenzursachen [
7]. Dabei wird stets die kombinierte Bestimmung der Parameter beta-Amyloid-1-42 (Aβ42), beta-Amyloid-1-40 (Aβ40), Gesamt-Tau und Phospho-Tau (pTau) empfohlen, da diese der Bestimmung einzelner Parameter überlegen ist. Metaanalytische Daten zeigen beispielsweise, dass die isolierte Aβ42-Bestimmung unzureichend in der Differenzierung verschiedener Demenzentitäten ist und das Risiko falsch-positiver Alzheimer-Demenz-Diagnosen erhöht [
21]. Darüber hinaus weisen weder die isolierten Gesamt-Tau- noch die isolierten pTau-Werte ausreichende Sensitivitäten und Spezifitäten auf, um beim Patienten mit leichter kognitiver Störung („mild cognitive impairment“ [MCI]) eine Konversion zur Alzheimer-Demenz zu prognostizieren [
32]. Die Daten zeigen, dass ein negativer Liquorbefund zwar mit großer diagnostischer Sicherheit eine Alzheimer-Erkrankung ausschließt, ein positiver Liquorbefund das Vorliegen einer Alzheimer-Demenz jedoch nicht zwingend bestätigt. Zurückzuführen ist dies auf die altersabhängig hohe Prävalenz einer Amyloidpathologie, sodass eine neurodegenerative Komorbidität (z. B. in Form einer Lewy-Körperchen-Demenz) auch bei Alzheimer-typischer Liquorkonstellation möglich ist [
32]. Vor diesem Hintergrund erfolgt die ätiologische Zuordnung des Demenzsyndroms in erster Linie nach klinischen Kriterien und kann liquordiagnostisch gestützt werden. Im Prodromalstadium einer Alzheimer-Demenz hingegen ist die biomarkerbasierte ätiologische Zuordnung kognitiver Defizite aufgrund der pathophysiologischen Kaskade (Amyloid- und Tau-Pathologie geht der substanziellen Neurodegeneration und alltagsrelevanten kognitiven Beeinträchtigung um Jahre voraus) den klinischen und bildgebenden Kriterien überlegen.
In der Differenzierung verschiedener neurodegenerativer Demenzursachen ist der diagnostische Wert dieser Parameter jedoch sehr begrenzt und gemäß der aktuellen S3-Leitlinie beispielsweise auch nicht ausreichend, um eine vaskuläre Demenz von neurodegenerativen Demenzursachen abzugrenzen [
7].
Der Fokus dieser Literaturübersicht ist die Darstellung der aktuellen Evidenz zum diagnostischen Wert etablierter und experimenteller Neurodegenerations- und Demenzparameter im Liquor bei verschiedenen neurodegenerativen Demenzätiologien.
Liquorparameter bei der Alzheimer-Erkrankung
In der aktuellen Literatur werden das Aβ42-Peptid, das Tau- sowie das pTau-Protein als sogenannte „core biomarkers“ bezeichnet, die im Rahmen der Alzheimer-Erkrankung charakteristische Veränderungen aufweisen [
29]. Während das Aβ42-Peptid aufgrund extrazellulärer Ablagerungen in Form von Amyloidplaques eine verminderte Konzentration im Liquor aufweist, sind die Konzentrationen der intrazellulären Proteine Tau und pTau typischerweise erhöht. In diesem Zusammenhang ist die Tau-Protein-Konzentration mit der unspezifischen Degeneration kortikaler Neuronen und die pTau-Protein-Erhöhung mit der spezifischeren Bildung intrazellulärer neurofibrillärer „tangles“ assoziiert [
29]. Die pTau-Protein-Konzentrationserhöhung ist daher relativ spezifisch für das Vorliegen einer Alzheimer-Erkrankung [
39,
40,
44] und differenziert gut zwischen Gesunden und Erkrankten (Sensitivität 74 %, Spezifität 92 %; [
11]). Die isolierte Tau-Erhöhung ist Ausdruck eines degenerativen Prozesses und bildet somit eher morphologische Veränderungen als eine krankheitsspezifische Neuropathologie ab. Auch eine Aβ42-Erniedrigung im Liquor differenziert Gesunde und Erkrankte mit relativ hoher Sicherheit (Sensitivität 86 %, Spezifität 89 %; [
11]). Insbesondere das gleichzeitige Vorliegen veränderter Amyloid- und Tau-Marker im Liquor ist mit hoher Sensitivität (89 %) und Spezifität (90 %) bei der Differenzierung von Gesunden und Erkrankten assoziiert [
2]. Durch die Bestimmung der „pTau/Aβ42 ratio“ kann die Spezifität dieser Differenzierung weiter erhöht werden (Sensitivität 86 %, Spezifität 90 %; [
24]). Als weiteres Verhältnis hat sich die Bestimmung der „Aβ42/40 ratio“ etabliert, welche wesentliche Aspekte des Entstehungsmechanismus der mutmaßlich krankheitsauslösenden Amyloidplaques berücksichtigt. Die Konzentration von freien Aβ42-Peptiden hängt nicht nur von deren Verbrauch im Rahmen der Plaquebildung ab, sondern auch von der Menge des gebildeten Amyloid-Precursor-Proteins (APP), welches u. a. in die Peptide Aβ40 und Aβ42 gespalten wird. Somit spiegelt ein in Relation zur Aβ40-Konzentration erniedrigter Aβ42-Gehalt im Liquor noch genauer die pathologische Plaquebildung wider. Passend dazu weist die „Aβ42/40 ratio“ bessere Korrelationen mit Plaques in Amyloid-PET(Positronen-Emissions-Tomographie)-Befunden auf, weshalb eine pathologisch erniedrigte „Aβ42/40 ratio“ in der Befundinterpretation letztlich bedeutsamer ist als eine isolierte Aβ42-Erniedrigung [
19,
46].
Der prototypische Liquorbefund im Rahmen einer Alzheimer-Erkrankung sind eine erniedrigte Aβ42-Peptid-Konzentration bzw. eine erniedrigte „Aβ42/40 ratio“ sowie erhöhte Tau- und pTau-Konzentrationen. In der klinischen Praxis liegen häufig Mischbefunde vor, die selbst für erfahrene Kliniker eine Herausforderung in der kontextualisierten Befundinterpretation sind [
46]. Ein wesentlicher Grund für die Häufigkeit von Mischbefunden ist die Tatsache, dass die Symptome einer Alzheimer-Erkrankung nicht vollständig spezifisch sind und somit stets auch andere neurodegenerative oder vaskuläre Pathologien diagnostisch in Betracht kommen [
33]. In diesem Zusammenhang zeigen Amyloid-PET-Daten beispielsweise, dass etwa 12 % der Patienten mit klinischem Alzheimer-Syndrom keine zerebrale Amyloidpathologie aufweisen. Aufgrund der ätiologischen Heterogenität des MCI-Syndroms ist die klinische Spezifität im Prodromalstadium noch geringer, sodass sich bei 50–60 % aller Patienten mit MCI keine biomarkerbasierten neuropathologischen Korrelate finden lassen [
33]. Hieraus lässt sich aber im Umkehrschluss eine besondere Bedeutung der Biomarkerdiagnostik in der Frühphase ableiten, da Alzheimer-spezifische neuropathologische Veränderungen dem vollständigen charakteristischen klinischen Syndrom um Jahre vorausgehen.
Gemäß leitlinienbasierten Empfehlungen bedarf es stets einer kombinierten Bestimmung der „Aβ42/40 ratio“ sowie der Tau-Proteine [
7,
46]. Die isolierte Bestimmung des Aβ42-Peptids unterliegt einer hohen biologischen Varianz und ist teilweise anfällig für präanalytische Fehler, vorrangig durch selektive Anhaftungen an die Oberfläche bestimmter Probenröhrchen [
20,
46]. Während die Verwendung standardisierter Probenröhrchen hier die Präanalytik verbessern hilft, ist die mangelnde Standardisierung der Analytik selbst für die Vergleichbarkeit der Messwerte von verschiedenen Laboren weiterhin ein Problem. Obwohl eine Tau-Protein-Erhöhung als unspezifischer Neurodestruktionsmarker gewertet wird, kommt sie bei neurodegenerativen Erkrankungen interessanterweise nahezu ausschließlich bei der Alzheimer-Erkrankung vor, sodass das Gesamt-Tau eine hohe Spezifität, aber eine geringe Sensitivität aufweist [
16]. Hohe Tau- und pTau-Konzentrationen sind im Vergleich zur „Aβ ratio“ außerdem mutmaßlich bessere Marker der Krankheitsaktivität und weisen deutliche Assoziationen mit einer schnelleren Krankheitsprogression auf [
47]. Auch neuere Arbeiten bestätigen, dass hohe Tau-Konzentrationen mit einem rasch progredienten Verlauf einer Alzheimer-Erkrankung assoziiert sind [
6]. Auf die Möglichkeit einer abfallenden Tau-Protein-Konzentration im Erkrankungsverlauf vaskulärer Demenzen sei verwiesen, da dies bei keiner anderen neurodegenerativen Demenzerkrankung auftritt und für das Verlaufsmonitoring interessant sein kann. Allerdings trifft dies nur für akute vaskuläre Ereignisse zu, wo in der Regel bereits die zeitliche Assoziation zum Beginn der kognitiven Defizite wegweisender Hinweis auf die Ätiologie ist. Bei der häufigeren und klinisch herausfordernden Differenzierung zwischen chronisch vaskulären Veränderungen in Form einer zerebralen Mikroangiopathie und primär neurodegenerativer Genese ist kein ausreichender Mehrwert auf Grundlage der Tau-Bestimmung im Liquor zu erwarten.
Robuste Assoziationen zwischen synaptischer Dichte und kognitiven Defiziten bei der Alzheimer-Erkrankung begründen, weshalb auch Biomarker der synaptischen Neurodegeneration erstrebenswert sind. Bei Neurogranin handelt es sich um ein postsynaptisches Protein, das insbesondere in gedächtnisbildenden Hirnstrukturen exprimiert wird und als vielversprechender synaptischer Neurodegenerationsmarker zählt [
26]. Insbesondere bei der Alzheimer-Erkrankung vom hippocampalen Typ, aber auch bei MCI mit hohem Konversionsrisiko werden erhöhte Neurograninkonzentrationen im Liquor gemessen [
26].
Liquorbiomarkerbestimmung bei Patienten mit MCI
Die oben genannten „core biomarkers“, die zur Differenzierung gesunder Personen und Patienten mit Alzheimer-Erkrankung geeignet sind, differenzieren auch Patienten mit MCI, bei denen längsschnittliche Progredienz ätiologisch auf eine Alzheimer-Erkrankung zurückzuführen ist (AD-MCI), von Patienten mit einer nicht neurodegenerativen MCI-Genese [
29]. Hinsichtlich der Liquorbiomarkerbestimmung bei Patienten mit MCI zur ätiologischen Zuordnung, zur Abschätzung des Konversionsrisikos und damit zur Demenzprädiktion existieren jedoch bislang keine leitlinienbasierten Empfehlungen. Bevor die Liquorbiomarkerbestimmung in derartigen Konstellationen erwogen wird, bedarf es neben einem ausführlichen Beratungsgespräch zunächst der testpsychometrischen Objektivierung des MCI-Syndroms, dessen testpsychometrischer Abgrenzung zu altersphysiologischen Gedächtnisdefiziten und des Ausschlusses möglicherweise behandelbarer Ursachen mittels Schädel-MRT, einer umfassenden laborchemischen Untersuchung, eines Ausschlusses relevanter psychiatrischer Komorbiditäten und der Überprüfung der Medikation hinsichtlich potenziell dyskognitiv wirkender Medikamente [
33,
37]. Auch und insbesondere beim Patienten mit MCI sind die kontextualisierte Befundinterpretation und eine konsequente Fahndung nach konkurrierenden Ätiologien des MCI-Syndroms bedeutsam. Eine alleinig biomarkerbasierte Risikovorhersage ist, aufgrund der unzureichenden Spezifität und der nichtlinearen Zusammenhänge zwischen Alter, kognitiver Verschlechterung und Amyloidpathologie, nicht statthaft [
33]. Diesbezüglich sind insbesondere Sättigungseffekte im höheren Lebensalter zu berücksichtigen, die mit einer altersabhängig weiter abnehmenden Spezifität derartiger Liquorparameterveränderungen verbunden sind. Ferner sind die formal (aktuell noch) fehlende therapeutische Konsequenz im Falle einer AD-MCI gemäß Zulassungsstatus von Antidementiva sowie psychische Begleitreaktionen und sozial- oder versicherungsrechtliche Konsequenzen bei dieser Entscheidung zu würdigen [
33].
Zur Einschätzung des Risikos einer zugrunde liegenden Alzheimer-Erkrankung beim Patienten mit MCI-Syndrom wurde die binäre ATN-Klassifikation geschaffen, welche das Alzheimer-Konversionsrisiko anhand von Amyloid- („Aβ ratio“ oder Amyloid-PET), Tau- (Tau-PET oder pTau-Protein im Liquor) und Neurodegenerationsmarkern (Tau-Protein im Liquor, Temporallappen- oder Hippocampusatrophie, Hypometabolismus im FDG-PET) beschreibt [
17,
33]. Je nach vorliegender Biomarkerkonstellation variiert das längsschnittliche Risiko für die Entwicklung einer Alzheimer-Erkrankung (Nachweis pathologischer Amyloid- und Tau-Marker: hohe Wahrscheinlichkeit von 90 %/5 Jahre; Nachweis pathologischer Amyloid- oder Tau-Marker: mittlere Wahrscheinlichkeit von 45 bis 50 %/5 Jahre; weder auffällige Amyloid- noch Tau-Marker: geringe Wahrscheinlichkeit von 10 %/5 Jahre; [
33]). Von besonderer Aussagekraft hinsichtlich der Prädiktion einer Konversion von der MCI zur Alzheimer-Demenz scheint auch eine erhöhte „pTau/Aβ42 ratio“ zu sein [
4]. Von zweifelsfreiem diagnostischem Wert sind Tau und pTau in der Abgrenzung von neurodegenerativ und rein affektiv bedingten MCI [
36].
Darüber hinaus sind erhöhte Neurofilamentkonzentrationen im Liquor mit einer schnellen Abnahme des MMST-Werts und rascheren strukturellen Hirnveränderungen bei MCI-Patienten vergesellschaftet [
48]. Dies bedeutet, dass erhöhte Neurofilamentkonzentrationen im Liquor gerade zu Beginn des Erkrankungsverlaufs einen wichtigen Parameter darstellen, um zwischen einer neurodegenerativen und einer nichtneurodegenerativen Demenzerkrankung zu unterscheiden.
SNAP-Konzept
Bei „suspected non-Alzheimer’s pathophysiology“ (SNAP) handelt es sich um ein biomarkerbasiertes Konzept zur Charakterisierung von kognitiv Gesunden und Patienten mit MCI mit unauffälligen Amyloid- und positiven Neurodegenerationsmarkern. Als mögliches SNAP-Korrelat werden andere Pathomechanismen wie TDP43(Transactive response DNA binding protein 43 kDa)-Pathologie und/oder Hippocampussklerose, welche klinisch kaum von einer Alzheimer-Erkrankung zu differenzieren sind, angenommen [
17]. Auch physiologische Alterungsprozesse im medialen Temporallappen werden diskutiert („primary age-related tauopathy“ [PART]; [
18]). Das klinische Progressionsrisiko dieser Patienten wird als intermediär und geringer als bei präklinischer Alzheimer-Erkrankung angenommen [
18]. Die Kenntnis dieser möglichen Liquorkonstellation kann insbesondere in der Beratung von Patienten hinsichtlich prognostischer Implikationen hilfreich sein.
Grenzen der Liquordiagnostik
Ein diagnostisches Problem besteht in der begrenzten Vergleichbarkeit von Demenzbiomarkern im Liquor aufgrund der hohen Variabilität der einzelnen Parameter sowie labormethodischer Heterogenitäten in der Analytik und, dadurch bedingt, unzureichend valider Normwerte, insbesondere in präklinischen und prodromalen Demenzstadien [
10,
42]. Aus diesem Grund wurde mit dem Erlangen-Score ein diagnostischer Interpretationsalgorithmus entwickelt, der eine norm- bzw. rohwertunabhängige Interpretation und prognostische Einschätzung des Konversionsrisikos erlaubt [
10,
23,
42]. Der Erlangen-Score teilt Liquorbefunde bei Patienten mit leichten kognitiven Störungen (MCI) und subjektiven kognitiven Störungen (SCD) in 5 verschiedene Kategorien ein, welche auf nichtdichotome Art und Weise verschiedene Grade und Muster neuropathologischer Veränderungen repräsentieren (graduiert von 0 bis 4, 0 = kein Anhalt für Alzheimer-Erkrankung, 4 = wahrscheinliche Alzheimer-Erkrankung; [
10]). Der Erlangen-Score detektiert somit nicht nur die zugrunde liegende Pathologie, sondern ermöglicht auch ein Staging des Erkrankungsprozesses. Studien bestätigen, dass der Erlangen-Score ein geeignetes Instrument darstellt, um das Konversionsrisiko abzuschätzen und auch um eine zugrunde liegende Alzheimer-Erkrankung zu bestätigen [
10]. Selbst in Studien mit neuropathologischer Referenz zeigt der Erlangen-Score eine ausreichende diagnostische Sicherheit [
42].
Ein weiteres substanzielles Problem in der Liquordiagnostik bei demenziellen Erkrankungen sind Überschneidungen der Biomarkerprofile in der Gruppe primär neurodegenerativer Demenzen (Demenz vom Alzheimer-Typ, Lewy-Körperchen-Demenz, frontotemporale Demenz), was stets die Kontextualisierung von Liquor- zu klinischen Befunden erfordert [
46]. Weitere Grenzen der Biomarkerdiagnostik sind, zumindest in bestimmten Regionen, weiterhin fehlende zentrumsübergreifende Methodenstandards und Normwerte für Biomarker der Alzheimer-Erkrankung [
33].
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