Akut symptomatische Anfälle bei internistischen Erkrankungen und Noxen

Eine Vielzahl von internistischen Erkrankungen und Störungen führt zu einer Hyponatriämie. Die häufigsten Ursachen sind dabei eine Verdünnungshyponatriämie oder eine übermäßige Wasseraufnahme [7]. Einer Verdünnungshyponatriämie können unterschiedliche internistische Ursachen zugrunde liegen, wie z. B. eine gestörte renale Wasserausscheidung, diuretische Therapien, Nebenniereninsuffizienz, Hypothyreose, Diarrhö, Herzinsuffizienz, Zirrhose, Nierenfunktionseinschränkung, SIADH („syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone“). Auch antikonvulsive Therapien wie Carbamazepin und dessen Analoga Oxcarbazepin und Eslicarbazepin führen zu Hyponatriämie, wobei diese meist asymptomatisch verläuft [6]. Allerdings ist bei 20–25 % der Patienten mit schwerer Hyponatriämie (≤ 128 mmol/l) unter Carbamazepin und Oxcarbazepin eine Anfallszunahme beschrieben [8, 9].

Beghi et al. [1] definierten einen Natriumwert < 115 mg/dl als Grenzwert, ab dem sich das Risiko für ASA deutlich erhöht. Im Jahr 2011 reevaluierte eine schwedische Arbeitsgruppe [10] im Rahmen einer retrospektiven Studie das Risiko unterschiedlicher Natriumwerte und den von Beghi et al. [1] angegebenen Grenzwerten [10]. Hierfür wurden alle Patienten zwischen März 2003 und August 2006, welche aufgrund einer Hyponatriämie mit einem Wert unter 125 mmol/l vorstellig wurden, bezüglich dem Auftreten von epileptischen Anfällen analysiert. Im Gesamtkollektiv von 363 Patienten konnten nur 11 Patienten mit einem ASA identifiziert werden. Weiteres war es der Studiengruppe möglich, eine Korrelation zwischen der Ausprägung des Natriummangels und dem Anfallsrisiko nachzuweisen. Die Odds Ratio, einen ASA zu erleiden, liegt demnach bei einem Natriumspiegel zwischen 115 und 119 mmol/l bei 3,85, bei einem Spiegel zwischen 110 und 114 mmol/l bei 8,43 und bei einem Spiegel unter 110 mmol/l bei 18,06 [10].

Eine chronische Hypernatriämie verursacht selten neurologische Defizite oder Symptome. Neurologische Komplikationen treten meist nur dann auf, wenn der Natriumwert innerhalb von wenigen Stunden sehr rasch ansteigt [6]. Auch eine zu rasche Korrektur der Hypernatriämie kann durch ein dadurch entstehendes Hirnödem in bis zu 40 % der Patienten zu ASA führen [7]. Die häufigsten Ursachen der Hypernatriämie, außer der iatrogenen durch Substitution, sind exzessiver Wasserverlust durch Diabetes insipidus, Diarrhö oder medikamentös bedingt (z. B. Mannitol) sowie eine intrazelluläre Wassermigration bei konvulsiven Anfällen oder exzessivem körperlichem Training [6]. Ein Natriumwert > 170 mg/dl wird als schwere Hypernatriämie bezeichnet. Wie hoch die Wahrscheinlichkeit ist, im Rahmen einer Hypernatriämie einen ASA zu erleiden, ist nicht bekannt.

Die klassischen klinischen Manifestationen der Hypokalziämie sind Bewusstseinsstörungen und epileptische Anfälle. Grundsätzlich können bilateral tonisch-klonische Anfälle, generalisiert nichtmotorische, atypische Anfälle (atypische Absencen), fokale, bewusst erlebte, motorische Anfälle, nicht bewusst erlebte, nichtmotorische Anfälle bis hin zu non-konvulsiven Status epileptici auftreten [7]. Eine der wohl häufigsten Ursachen der Hypokalziämie ist der Hypoparathyreoidismus, welcher idiopathisch, postoperativ nach Thyreoidektomie oder sekundär im Rahmen eines Nierenversagens auftreten kann. Im Weiteren führt auch eine reduzierte Vitamin-D-Aufnahme oder eine Störung im Metabolismus von Vitamin D zu erniedrigten Kalziumwerten [11]. Eine Hypokalziämie von < 5 mg/dl wurde als Cut-off-Wert für ASA angesehen [1].

Bilateral tonisch klonische Anfälle im Sinne eines ASA können im Rahmen eines ausgeprägten Magnesiummangels entstehen [7]. Der Magnesiummangel entsteht meist durch Diarrhö, Missbrauch von Abführmittel oder durch Medikamente wie Thiaziddiuretika und Cyclosporine [6]. Hier wird ein Grenzwert < 0,8 mg/dl angegeben [1].

Hyperglykämien führen immer wieder zu akut symptomatischen Anfällen [1]. Eine nennenswerte Sonderform ist hierbei sicher die nichtketotische Hyperglykämie, die sich meist als fokal motorische Anfälle manifestiert [14]. Treten hierbei mehrere ASA oder sogar Anfallscluster auf, sollte in der Akutphase eine adäquate Therapie mit Insulin und ausreichender Flüssigkeitszufuhr eingeleitet werden. Antikonvulsive Therapien sprechen kaum an [15]. Eine Hyperglykämie mit einem Serumglukosewert von > 450 mg/dl wird als Schwellenwert betrachtet [1].

Hypoglykämien sind v. a. bei Neugeborenen und Kindern mit ASA verbunden, wobei hier die Gefahr der Entwicklung einer Epilepsie aufgrund von rezidivierenden neonatalen Hypoglykämien im Vordergrund steht [16, 17]. Wichtige Faktoren, die zu bleibenden Hirnschädigungen und im Weiteren zur Entwicklung einer Epilepsie führen, sind die Dauer der Hypoglykämie, die Häufigkeit der ASA und einhergehende hypoxische Hirnschädigungen [16]. Einzelne Fallberichte assoziieren auch das Auftreten von fokal motorischen Anfällen im Rahmen von Hypoglykämien [18, 19]. Ein richtungsweisender Grenzwert der Serumglukose liegt bei < 36 mg/dl [1]. Dieser Wert gilt für alle Lebensalter.

Das posteriore reversible Enzephalopathiesyndrom (PRES) ist charakterisiert durch neu auftretende epileptische Anfälle, Kopfschmerzen, Sehstörungen und meist bilateral auftretende subkortikal bis kortikal reichende Hyperintensitäten im Posteriorstromgebiet in der T2-Wichtung des cMRTs. Diese Hyperintensitäten stellen ein vasogenes Ödem dar, das ebenfalls in der DWI-Sequenz, z. T. auch im CCT dargestellt werden kann. Insgesamt kommt es bei 70–74 % der Patienten mit PRES zu fokalen und gleichermaßen generalisierten Anfällen [31]. Die radiologischen Alterationen sind genauso wie die klinischen Symptome meist reversibel. Neben Hepatopathien gelten renale Störungen, hypertensive Entgleisungen (insbesondere während der Schwangerschaft bei Präeklampsie [20 %] und Eklampsie [80 %]), Sepsis, zytotoxische Medikation und autoimmunlogische Erkrankungen als ursächlich für die Entstehung eines PRES [26, 31]. Eine antikonvulsive Therapie ist für die Dauer der neurologischen Symptome und der radiologischen Veränderungen indiziert [31].

In bis zu 36 % der Patienten kommt es nach PRES zu neurologischen Sequelae, meist durch Komplikationen. Allerdings liegt der Anteil von Patienten, die eine Epilepsie entwickeln, deutlich niedriger. Hier ist nur auf Fallserien hinzuweisen. Bei einer pädiatrischen Serie mit PRES nach onkologischer Therapie entwickelten 19 % weitere Anfälle, in Erwachsenenserien liegt dieser Anteil eher im unteren einstelligen Bereich [31].

Sowohl eine akute Alkoholintoxikation als auch der Alkoholentzug führen zu akut symptomatischen Anfällen [1]. Während bei akutem Alkoholmissbrauch eine erhöhte Reagibilität der GABA_A-Rezeptoren und eine Hemmung der NMDA-Rezeptoren für die Anfallssuszeptibilität verantwortlich ist, liegen beim chronischen Alkoholabusus eine Reduktion der GABA_A- und eine Erhöhung der NMDA-Rezeptorendichte vor [37]. Alkoholassoziierte Anfälle sind für fast jede dritte anfallsbedingte Krankenhausvorstellung verantwortlich. Sie manifestieren sich als bilateral tonisch-klonische Anfälle und treten in den ersten 6–48 h des Alkoholentzugs oder während exzessiven Alkoholkonsums auf. Bei chronischem Alkoholabusus sind sie meist mit anderen Entzugssymptomen wie Tachykardie, Schwitzen oder Tremor assoziiert [1]. Das Management und das weitere Procedere variieren dabei je nach Klinik und regionalen Gegebenheiten [38, 39]. Bei Patienten mit Epilepsie wird nach Alkoholkonsum bei 18 % der Patienten eine Verschlechterung der Anfallssituation angegeben. Bei allen Patienten lag ein Alkoholkonsum von mindestens 7 Standardeinheiten vor, und die Anfälle traten bei 95 % der Fälle in den ersten 12 h nach Beginn der Alkoholkarenz auf [40]. Unabhängige Prädiktoren für alkoholbedingte Anfälle waren generalisierte genetische Epilepsien (OR 5,792) und chronischer höherer Alkoholkonsum (OR 8,955). Moderater Alkoholkonsum scheint für die meisten Patienten mit Epilepsie ohne erhöhtes Anfallsrisiko möglich [40]. Treten bei Patienten mit Epilepsie Anfälle unter klarer kausaler und zeitlicher Assoziation mit/nach hohem Alkoholkonsum oder -entzug auf, sind diese nach Definition ggf. als ASA zu werten [1].

Eine Vielzahl von meist illegalen Drogen können auch in niedrigen Dosen akut symptomatische Anfälle auslösen. Bei narkotisierenden Substanzen wie Benzodiazepinen, synthetischen Cannabinoiden, γ‑Hydroxy-Butansäure (GHB) oder Opiaten treten diese eher im Entzug auf [41]. Andere Substanzen wie Benzoylecgoninmethylester (Kokain), dessen Konsumform Crack, Methamphetamine, Phenylcyclohexylpiperidin und andere synthetische Stimulanzien haben ein hohes Risiko der Provokation von ASA während des Gebrauchs. Dieser Zusammenhang konnte, nachgewiesen werden, da Spuren der Substanzen bei Patienten mit ASA in Blut und Urinproben detektiert werden konnten [1]. Ein Schwellenwert ist bei den Substanzen nicht bekannt. Heroin und Cannabis sind mit einem niedrig bis nicht erhöhten Risiko für epileptische Anfälle verbunden [1, 41]. Bei fast allen illegalen Drogen können vorwiegend vaskuläre Komplikationen auftreten, sodass eine sorgfältige Abklärung bei Auftreten von ASA erfolgen sollte [42].

Neuroleptika und antipsychotische Medikamente sind mit einem vermehrten Auftreten von epileptischen Anfällen verknüpft [48]. Es zeigt sich jedoch, dass das Anfallsrisiko in der Gruppe der antipsychotischen Medikamente unterschiedlich ist. Vor allem bei Neuroleptika der zweiten Generation wie Clozapin ist das Risiko im Vergleich zu anderen antipsychotischen Medikamenten erhöht [49]. Es treten in erster Linie tonisch-klonische Anfälle auf, wobei auch andere Anfallstypen vorkommen können [50]. Insgesamt ist das Risiko von Anfällen unter Clozapin dosisabhängig und bis zu 4,4 % bei ≥ 600 mg Tagesdosis [51]. Um das Anfallsrisiko gering zu halten, sind eine möglichst niedrige Anfangsdosis, ein langsames Steigern der Medikation, regelmäßige Blutspiegelkontrollen und eine möglichst niedrig dosierte Dauertherapie anzustreben [49]. Sollte es zu Anfällen unter Neuroleptika kommen, sollte zunächst, wenn möglich, die Dosis verringert werden oder auf alternative Antipsychotika mit geringer Anfallsrate umgestellt werden [51, 52]. Ist eine Therapieumstellung nicht möglich, sollte eine antikonvulsive Therapie angedacht werden [50].

Klassische neurologische Nebenwirkungen von Antibiotika reichen von akut symptomatischen Anfällen über das Auftreten einer Enzephalopathie oder einer peripheren Neuropathie bis hin zu einer akuten Verschlechterung einer Myasthenia gravis [53]. Antibiotika sind jedoch wesentlich seltener der Grund für ASA als vermutet [54]. Meistens sind diese Anfälle mit weiteren Risikofaktoren wie einem höheren Lebensalter, einer vorbestehenden Nierenfunktionsstörung oder einer vorbekannten Epilepsie verbunden [53]. Dabei besteht ein erhöhtes Risiko bei Beta-Laktamen (insbesondere Penicillinen), Carbapenemen der 4. Generation (z. B. Meropenem, Imipenem) und Ciprofloxacin in Kombination mit Niereninsuffizienz [53, 54]. Die Antibiotikagruppe der Carbapeneme interagiert zusätzlich mit gleichzeitig verabreichter Valproinsäure (VPA) bei Epilepsiepatienten. Zum einen hemmen die Carbapeneme direkt das Valproinsäure-„recovering“-Enzym β-Glucuronidase, und darüber hinaus hemmen sie die intestinale Aufnahme der Valproinsäure. Dadurch fällt der Serumspiegel der Valproinsäure, und es kann zu einer Zunahme der Anfallsfrequenz kommen [54]. Regelmäßige Valproin-Serumspiegelkontrolle mit entsprechender Dosisanpassung ist empfohlen, falls der Einsatz von Carbapenemen unumgänglich ist. Penicillin hat von allen Antibiotika wahrscheinlich die stärkste prokonvulsive Wirkung, was in die Etablierung eines Tiermodels zur Entstehung von Epilepsien mündete. Das erhöhte Risiko für Anfälle ist dabei auf die direkte Hemmung der GABA_A-Rezeptoren zurückzuführen [54]. Es ist allerdings darauf hinzuweisen, dass bei Ampicillin, Amoxycillin und Floxacillin dieser Effekt nicht vorliegt [54].

Im Falle einer Überdosierung können Antidepressiva mit ASA einhergehen [55]. Bupropion wird diesbezüglich das höchste Risiko zugeschrieben, gefolgt von Maprotilin, Venlafaxin und Citalopram [55]. In therapeutischer Dosierung gelten Antidepressiva bezüglich der potenziellen Anfallsprovokation als sicher. Im Gegenteil, in Phase-II- und -III-Studien war der Anteil von Anfällen unter Antidepressiva meist geringer als im Placeboarm. Dies kann auf darauf hinweisen, dass eine suffiziente Therapie der Depression die Anfallsrate reduzieren kann [56].

Des Weiteren werden ASA bei Anästhetika, Antiarrhythmika, Anticholinergika, Antidiabetika, Antimykotika, antineoplastischen Medikamenten, antiviraler Medikation, Immunsuppressiva und bei Opioiden sowie Theophyllin beschrieben. Für eine ausführliche Aufstellung wird auf das entsprechende Buchkapitel in „Animoffs Neurology and General Medicine“ verwiesen [57].