Einfluss des Rauchens auf den Gastrointestinaltrakt

Bösartige Tumoren des Kopf-Hals-Bereichs waren 2018 weltweit die siebthäufigsten Karzinome und machten 3 % aller Karzinome sowie 1,5 % aller mit Krebs assoziierten Todesfälle aus [7].

Histologisch sind diese Malignome zum überwiegenden Anteil Plattenepithelkarzinome, wobei Tabak, Alkohol und Infektionen mit dem humanen Papillomvirus (HPV) die wesentlichen Risikofaktoren für deren Entstehung darstellen [8]. Im aktuellen Tabakatlas wurde für Deutschland eine Steigerung des Risikos für die Entstehung von Karzinomen der Mundhöhle und des Rachens in allen Altersgruppen bei Männern um das 10,9Fache und bei Frauen um das 5,1Fache beschrieben (Abb. 1; [9]). Von allen Kopf-Hals-Tumoren ist Rauchen beim Larynxkarzinom für die höchste Risikosteigerung verantwortlich. Je nach Dauer und Intensität des Rauchens steigt das Risiko für Pharynxkarzinome auf das bis zu 10Fache und für Larynxkarzinome auf das bis zu 40Fache im Vergleich zu Personen, die niemals geraucht haben (Abb. 2). Ebenso steigern andere Tabakprodukte, wie z. B. Kautabak, das Risiko eines Plattenepithelkarzinoms, v. a. in der Mundhöhle als auch im Oropharynx um das 2‑ bis 4Fache [10]. Die Beendigung des Rauchens hat einen wesentlichen Einfluss auf das Karzinomrisiko. Bei Personen, die vor mehr als 10 Jahren zu rauchen aufgehört hatten, sank das Risiko für orale und pharyngeale Karzinome um die Hälfte und für Larynxkarzinome um ein Drittel [11].

Parodontitis ist eine multifaktorielle, chronisch-entzündliche Erkrankung, die mit einer Destruktion des Zahnhalteapparats einhergeht. Bekannte Risikofaktoren der Parodontitis sind genetische Faktoren, systemische Erkrankungen, Zahnstein, Zahnfehlstellungen, die zu einer Malokklusion führen sowie eine unzureichende Sanierung kariöser Defekte. Rauchen ist ein wesentlicher Lebensstilfaktor für die Entstehung von Parodontitis. Im Vergleich zu Nichtrauchern weisen Raucher ein 90 % höheres Risiko auf. Des Weiteren treten aggressive Verläufe der Parodontitis bei Rauchern häufiger auf als bei Nichtrauchern [12].

Ein gastroösophagealer Reflux kann durch langanhaltenden pathologischen Rückfluss von Magensäure in den Ösophagus zu einer gastroösophagealen Refluxerkrankung (GERD) mit klinischen Symptomen und entsprechenden Komplikationen wie Ösophagitis, Strikturen, intestinalen Metaplasien (Barrett-Ösophagus) sowie von Adenokarzinomen führen. GERD hat weltweit eine hohe Prävalenz, die in Europa, den USA und Australien zwischen 9 und 28 % liegt [13].

Rauchen kann einen gastroösophagealen Reflux induzieren, indem es den Ruhetonus des unteren Ösophagussphinkters reduziert. In mehreren Studien wurde ein Absinken des Tonus des unteren Ösophagussphinkters um bis zu 41 % nachgewiesen [14]. Ursächlich für die Reduktion des Tonus dürfte die Blockade von cholinergen Rezeptoren durch Nikotin sein, die zu einer konsekutiven Entspannung der zirkulären Muskelfasern des unteren Ösophagussphinkters führt [13]. Des Weiteren wurde eine verlängerte Säure-Clearance-Zeit beobachtet, offenbar als Folge einer durch das Rauchen verringerten Speichelsekretionsrate und Bikarbonatkonzentration [13].

Nach Beendigung des Rauchens kam es bei normalgewichtigen Personen zu einer Symptomreduktion des gastrointestinalen Refluxes. Bei übergewichtigen Personen zeigte sich jedoch keine Besserung, was durch die ausgeprägte Assoziation zwischen Übergewicht und GERD zu erklären ist [14].

Rauchen führt bei Frauen zu einem 7,8fach und bei Männern zu einem 6,8fach erhöhten Risiko für die Entstehung eines Ösophaguskarzinoms (Abb. 3).

Beim Plattenepithelkarzinom (PEC) besteht eine starke dosisabhängige Beziehung zwischen den Pack Years und dem Krebsrisiko. Dabei sind weniger Zigaretten über einen längeren Zeitraum schädlicher als mehr Zigaretten in einem kürzeren Zeitraum [15]. Darüber hinaus führt auch Passivrauchen zu einem erhöhten PEC-Risiko. Bei ehemaligen Rauchern kommt es zu einem linearen Abfall des Risikos in Abhängigkeit von der Dauer der Tabakabstinenz. Ein positiver Effekt wird bereits nach 5 Jahren erreicht, das Risiko normalisiert sich ab einer Raucherabstinenz von mehr als 20 Jahren [16].

Bei Adenokarzinomen zeigte sich ebenfalls ein dosisabhängiges, moderat erhöhtes Risiko, wobei es zu einem linearen Anstieg des Krebsrisikos abhängig von den Pack Years kommt. In einer umfangreichen Analyse wurde gezeigt, dass das Risiko, ein Adenokarzinom zu entwickeln, doppelt so hoch bei Rauchern und Ex-Rauchern ist wie bei Personen, die nie geraucht haben. Das Risiko für die Entwicklung eines Adenokarzinoms aus einem bestehenden Barrett-Ösophagus wird durch Rauchen erhöht, nicht jedoch das für die Entstehung des Barrett-Ösophagus. Im Gegensatz zum Plattenepithelkarzinom unterscheidet sich bei Adenokarzinomen das Risiko zwischen ehemaligen und aktiven Rauchern kaum. Des Weiteren zeigt sich der positive Effekt der Tabakabstinenz erst deutlich später: Erst ab einem rauchfreien Intervall von mehr als 20 Jahren sinkt das Risiko um etwa 30 % [17].

Die Kombination mit Alkohol potenziert das Risiko für die Entstehung von Plattenepithelkarzinomen bei Rauchern auf das mehr als 20Fache [17]. Bei Adenokarzinomen ist hingegen lediglich das Rauchen mit einem erhöhten Risiko vergesellschaftet, nicht jedoch der Alkoholkonsum. Die sinkende Inzidenz der PEC in westlichen Ländern dürfte auf den Rückgang von Tabak- und Alkoholkonsum zurückzuführen sein [9, 17].

Die Hauptrisiken für die Entstehung peptischer Ulzera sind Infektionen mit Helicobacter pylori und der Langzeitgebrauch von nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR). Rauchen erhöht das Risiko einer Infektion mit H. pylori, verlangsamt die Heilung peptischer Ulzera und steigert das Rezidivrisiko. Ursächlich dafür sind die durch das Rauchen erhöhte Pepsinproduktion und der verminderte Schutz der Magenschleimhaut aufgrund geringerer Durchblutung sowie eine geringere Schleim- und Natriumbicarbonatproduktion. Diese Effekte auf die Magenschleimhaut sind innerhalb weniger Stunden nach Beendigung des Rauchens reversibel [18].

Das Magenkarzinom wird in bis zu 90 % aller Fälle durch eine Infektion mit H. pylori ausgelöst. Zusätzliches Rauchen steigert das Risiko deutlich [17]. In Abhängigkeit vom Alter erhöht sich das Risiko für die Entstehung von Magenkarzinomen bei Rauchern bis auf das 2,4Fache und bei Raucherinnen bis auf das 2,1Fache und steigt mit dem Alter zunehmend an (Abb. 4; [9]). Nach Beendigung des Rauchens zeigt sich eine signifikante Risikoreduktion abhängig von der Dauer der Tabakabstinenz [19].

Unabhängig von Alkoholmissbrauch und Übergewicht besteht für aktive Raucher ein signifikant erhöhtes Risiko, eine akute oder chronische Pankreatitis zu entwickeln (Abb. 5). Es bleibt auch nach Raucherentwöhnung in geringerem Maß bestehen [20]. Das Risiko war in einer populationsbasierten dänischen Studie abhängig von den Pack Years, jedoch unabhängig von den beiden Hauptrisikofaktoren, dem Alkoholkonsum oder dem Gallensteinleiden [21]. Des Weiteren führt der Tabakkonsum zu einem rascheren Progress der Organveränderungen bei der alkoholischen chronischen Pankreatitis [22]. Die beiden Hauptmetaboliten des Tabakrauchs, Nikotin und NNK, führen zu funktionellen und histologischen Veränderungen des Pankreasparenchyms mit Auswirkungen auf die Azinuszellen, die duktale Sekretion sowie auf die Mikrogefäße [23].

Bei der Entstehung des Pankreaskarzinoms spielen Lebensstilfaktoren eine wesentliche Rolle, wobei Tabakkonsum einen der relevantesten Risikofaktoren darstellt. Rauchende Personen weisen ein bis zu mehr als doppelt so hohes, mit zunehmendem Alter steigendes Risiko auf [9, 24]. Obwohl die genauen Mechanismen noch nicht bekannt sind, dürfte das Rauchen Auswirkungen auf Entzündung und Fibrose des Pankreasparenchyms haben. Diese sind wiederum die entscheidenden Charakteristika der chronischen Pankreatitis und somit bekannte Risikofaktoren für die Entwicklung eines Pankreaskarzinoms [23].

Das hepatozelluläre Karzinom (HCC) ist weltweit das fünfthäufigste Karzinom bei Männern und das siebthäufigste Karzinom bei Frauen – insgesamt ist es die dritthäufigste Ursache für krebsassoziierte Todesfälle. Neben bekannten Risikofaktoren, wie einer chronischen Hepatitis-B/C-Infektion, sind in westlichen Ländern vor allem Lebensstilfaktoren wie Alkoholabusus, Rauchen und Übergewicht relevant [25]. Altersabhängig wurde ein doppelt bis dreifach erhöhtes Risiko für die Entstehung von HCC bei Rauchern beschrieben [9]. Bei der Entstehung von Krebs hinterlassen die zahlreichen DNA-Mutationen typische Signaturen, also Narben im Genom. Wie auch in anderen Tumoren, wie z. B. der Lunge und dem Larynx, konnte beim HCC eine spezifische Tabaksignatur nachgewiesen werden, die direkt durch Tabakkarzinogene hervorgerufen wird [26].

Die nichtalkoholische Fettlebererkrankung („non-alcoholic fatty liver disease“, NAFLD) ist mittlerweile die am schnellsten zunehmende chronische Lebererkrankung mit einer weltweiten Prävalenz von 25–45 % [27]. Es gibt zunehmend Hinweise, dass Rauchen einen Einfluss auf die Entstehung einer NAFLD hat. So konnte in einer retrospektiven Analyse über einen Zeitraum von 10 Jahren gezeigt werden, dass Rauchen einen unabhängigen Risikofaktor für eine NAFLD darstellt. Des Weiteren gibt es einen signifikanten Zusammenhang zwischen Tabakrauchen und dem Schweregrad einer Leberfibrose [28]. Nikotin scheint hier einen additiven Effekt auf die durch eine hochkalorische, fettreiche Diät verursachte NAFLD mittels verschiedener Mechanismen zu haben. Es konnte gezeigt werden, dass Nikotin in Zusammenhang mit einer hochkalorischen, fettreichen Diät u. a. zu einem signifikant erhöhten oxidativen Stress, erhöhtem intrahepatischem Gehalt an Triglyceriden sowie zu einer gesteigerten Apoptose von Hepatozyten führt [28].

Das Risiko einer primär sklerosierenden Cholangitis (PSC) ist bei Rauchern und ehemaligen Rauchern signifikant niedriger als bei Nichtrauchern. Auch wenn nur Patienten mit PSC ohne entzündliche Darmerkrankung einbezogen werden, bleibt das Risiko im Vergleich zu Nichtrauchern deutlich niedriger. Ursächlich dürften die Auswirkungen von Nikotin auf die Immunabwehr mit einer reduzierten Wahrscheinlichkeit einer zellvermittelten Autoimmunität und somit einem geringeren Risiko einer PSC einhergehen [29].

Von den bekannten modifizierbaren Lebensstilfaktoren ist Rauchen der wesentliche etablierte unabhängige Faktor für ein signifikant erhöhtes Risiko, einen M. Crohn zu entwickeln (5fach höher bei Frauen, 1,3fach höher bei Männern; Abb. 6). Es führt zu einem signifikant schlechteren Krankheitsverlauf mit einem erhöhten Risiko von Rezidiven sowie Hospitalisierungen. Des Weiteren benötigen die Patienten höhere Dosierungen immunsuppressiver Therapien und Biologika im Vergleich zu Nichtrauchern [30].

Risikofaktoren für ein postoperatives Rezidiv sind Alter, Lokalisation der Erkrankung und Rauchen, wobei Rauchen einen unabhängigen Risikofaktor mit einem bis zu zweifach erhöhten Risiko darstellt. Bei einem vollständigen postoperativen Rauchstopp konnten das Rezidivrisiko und die Notwendigkeit einer Reoperation signifikant reduziert werden [31]. Endoskopische Rezidive und die Entwicklung neuer Läsionen in vormals nicht betroffenen Darmsegmenten treten im ersten postoperativen Jahr bei 80 % der Patienten auf, wenn keine präventiven Maßnahmen, wie beispielsweise eine Raucherentwöhnung, getroffen werden [32].

Studien haben ergeben, dass bei Patienten mit M. Crohn eine mikrobielle Dysbiose des Darms mit einer Verringerung der mikrobiellen Vielfalt gefunden wird, welche die Integrität des Darmepithels beeinträchtigen und dadurch eine verstärkte Immunreaktion mit einer chronischen Entzündung auslösen kann. Eine gehäufte Koinzidenz von M. Crohn und chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) zeigt die Zusammenhänge zwischen Darm und Lunge und die gemeinsame Anfälligkeit für eine Schädigung des Mikrobioms durch Umweltreize wie Zigarettenrauch [4].

Rauchen scheint einen protektiven Effekt auf die Entwicklung einer Colitis ulcerosa zu haben, mit einem bis zu 42 % niedrigeren Risiko im Vergleich zu Nichtrauchern [33]. Bei Patienten mit bereits diagnostizierter Colitis ulcerosa sind die Studienergebnisse hinsichtlich des Einflusses des Rauchens auf den Schweregrad und den Verlauf der Erkrankung divergent. In einer umfangreichen Kohortenstudie konnte zwischen Rauchern, ehemaligen Rauchern und Patienten, die nie geraucht hatten, kein signifikanter Unterschied bezüglich des Risikos von Krankheitsschüben nach Beendigung einer Kortisontherapie, der Häufigkeit einer notwendigen Kortisongabe, Hospitalisierung oder Kolektomien nachgewiesen werden. Es fanden sich auch keine Unterschiede zu Patienten, die innerhalb der ersten beiden Jahre nach Diagnosestellung aufhörten zu rauchen [34].

Die unterschiedlichen Auswirkungen des Rauchens auf Patienten mit M. Crohn und mit Colitis ulcerosa bleiben weiterhin ungeklärt, könnten aber auf die verschiedenen Folgen des Tabakrauchs auf den Dünn- und Dickdarm zurückzuführen sein [4].

Raucher haben ein bis zu 2,4fach erhöhtes Risiko für die Entstehung von kolorektalen Karzinomen (Abb. 7), wobei das höchste Risiko in der Altersgruppe von 65–74 Jahren bei Männern und bei Frauen in der Altersgruppe von 55–74 Jahren besteht [9]. Dabei findet sich ein deutlicher Zusammenhang des Karzinomrisikos mit der Intensität und der Dauer des Rauchens. Die Beendigung des Rauchens senkt das Risiko für kolorektale Karzinome. Allerdings bleibt es wie auch bei anderen Karzinomen (z. B. Lunge und Ösophagus) weiterhin deutlich erhöht, selbst nach einem Rauchstopp vor 20 Jahren. Erst nach 25-jähriger Rauchabstinenz zeigt sich eine signifikante Reduktion des Dickdarmkrebsrisikos [35].

Kolorektale Adenome und serratierte Polypen sind benigne Vorstufen kolorektaler Karzinome. Raucher haben ein signifikant erhöhtes Risiko für die Entstehung kolorektaler Adenome mit einer klaren Dosis-Wirkungs-Beziehung und einem größeren Effekt bei Männern. Im Gegensatz zu Frauen erhöht sich das Risiko für die Adenomentstehung auch bei einer kürzeren Raucherhistorie (< 15 pack years). Ebenso verdoppelt sich das Risiko für das Auftreten von serratierten Polypen [36].

Raucher weisen im Vergleich zu Menschen, die niemals geraucht haben, ein signifikant geringeres Risiko für die Entwicklung einer Zöliakie auf. Es besteht allerdings kein Unterschied zwischen ehemaligen Rauchern und Nie-Rauchern. Zugrundeliegende Ursachen für die protektive Wirkung des Zigarettenrauchs dürften immunmodulatorische Auswirkungen auf die zelluläre und humorale Immunfunktion und die reduzierte Durchlässigkeit des Darms sein [37].

Es existieren unterschiedliche Studienergebnisse zu den Auswirkungen von Tabakrauchen auf das Risiko einer akuten oder chronischen Pouchitis nach ileoanaler Anastomose, meist bei Patienten mit Colitis ulcerosa. Eine Metaanalyse von Kani et al. hat ergeben, dass Rauchen weder einen schädigenden noch einen schützenden Effekt auf die Entwicklung einer Pouchitis hat [38].