Skelettbeteiligung bei Morbus Gaucher

Zum Thema Morbus Gaucher ist eine seltene lysosomale Speicherkrankheit und wird autosomal-rezessiv vererbt. Die Erkrankung ist nach dem französischen Dermatologen Philippe Charles Ernest Gaucher (1854–1918) benannt, der sie 1882 erstmals an einer Frau beschrieb. Bei Patienten, die unter der nicht-neuronopathischen Form (Typ 1) der Multisystemerkrankung leiden, bestimmen viszerale, hämatologische und ossäre Manifestationen den Krankheitsverlauf. Zu den skelettalen Manifestationen, die in ihrer Ausprägung stark variieren können, zählen Knocheninfarkte – die akut wie eine Osteomyelitis imponieren können –, osteoporotische Frakturen, avaskuläre Knochennekrosen, lytische und sklerotische Läsionen sowie Knochenschmerzen. Im Kindes- und Jugendalter treten zudem häufig Wachstumsverzögerungen und eine verzögerte Pubertät auf. Knochenschmerzen, Frakturen und Gelenkdestruktionen tragen erheblich zur Morbidität, eingeschränkten Mobilität und verringerten Lebensqualität der Patienten bei. Die Kernspintomografie und die Knochendichtemessung sind die beiden Eckpfeiler der Diagnostik hinsichtlich der Knochenbeteiligung. Sie sollten Teil jeder Basisuntersuchung und von Verlaufskontrollen sein. Zur Behandlung des nicht neuronopathischen Morbus Gaucher stehen die Enzymersatz- und die Substratreduktionstherapie zur Verfügung. Mit beiden Therapieoptionen werden u. a. günstige Effekte auf die Häufigkeit von Knochenschmerzen und Knochenkrisen sowie die Entstehung von Osteoporose erreicht. Universitätsmedizin Mainz, Dr. André Lollert × Die hereditäre Sphingolipidose Morbus Gaucher ist eine autosomal-rezessiv vererbte lysosomale Speicherkrankheit, die auf einen Defekt im Gen der β-Glukozerebrosidase beruht (Genlocus 1q21–q31) [1, 2]. Die Mutationen führen zu einer wesentlichen Verringerung der Aktivität oder einem Fehlen dieses membrangebundenen, lysosomalen Enzyms. In der Folge kommt es deshalb zu einer Akkumulation von Glukozerebrosid, dem Hauptsubstrat der β-Glukozerebrosidase, vorwiegend in den Lysosomen der Makrophagen des retikuloendothelialen Systems [3, 4]. Mit zunehmender Speicherung der Glykolipide entwickeln sich die Makrophagen zu charakteristischen, großvolumigen Gaucher-Zellen [3]. Die Makrophagen finden sich besonders zahlreich in Milz, Leber und Knochenmark. Das Nervensystem ist bei den neuronopathischen Verlaufsformen (Typ 2 und Typ 3) betroffen. Beim Typ 1 können im fortgeschrittenen Stadium auch andere Gewebe wie die Lungen, das Herz, die Augen und die Nieren betroffen sein [5]. Die Anreicherung der Gaucher-Zellen kann im Laufe der Zeit zu mehr oder weniger ausgeprägten Funktionsstörungen der genannten Organe bzw. ganzer Organsysteme führen. Dementsprechend ist das klinische Bild der Erkrankung sehr variabel und heterogen [6, 7]. Die Prävalenz und Inzidenz des Morbus Gaucher ist für Deutschland nicht bekannt, für Frankreich – am ehesten vergleichbar mit Deutschland – wird eine Prävalenz von 0,74 pro 100.000 angegeben [8]. Besonders in Israel ist die Prävalenz mit 1 pro 850 deutlich höher [8, 9]. Klassifikation und Klinik Bei Morbus Gaucher können drei Verlaufsformen unterschieden werden, eine nicht neuronopathische (ehemals Typ 1) sowie eine neuronopathische Verlaufsform, die akut (Typ 2) oder chronisch (Typ 3) auftreten kann [1, 2, 5]. Während sich die akut-neuronopathische Form bereits im Säuglingsalter und die chronisch-neuronopathische Form typischerweise in der frühen Kindheit manifestiert, kann die nicht neuronopathische Form in jedem Lebensalter symptomatisch werden [2]. Das mediane Alter bei der Diagnose ist 28 Jahre [10]. Etwa 95% der Patienten leiden an der nicht neuronopathischen Form, die in nahezu allen Fällen einen chronisch-progredienten Verlauf hat [1, 11]. Zu Beginn der Erkrankung stehen bei dieser Verlaufsform uncharakteristische Beschwerden wie Abgeschlagenheit, leichte Ermüdbarkeit und Infektanfälligkeit im Vordergrund, was die korrekte Diagnose zu einem frühen Zeitpunkt der Erkrankung sehr schwierig macht. Der auffälligste Befund bei der körperlichen Untersuchung ist in der Regel die Hepatosplenomegalie; im Routinelabor fallen pathologische Befunde des Blutbilds auf (Thrombozytopenie, Anämie). Nicht selten werden deshalb zunächst hämatologische Erkrankungen aus dem anämischen und leukämischen Formenkreis differenzialdiagnostisch in Erwägung gezogen. Neurologische Symptome bei Patienten mit nicht neuronopathischem Morbus Gaucher treten sekundär zu viszeralen Komplikationen (Blutungen, Frakturen) auf. Gefürchtet sind Knochen- und Gelenkkomplikationen, die sich ohne Therapie rasch verschlechtern [2, 12]. Durch diese Knochen- und Gelenkveränderungen wird die Lebensqualität der Patienten erheblich beeinträchtigt [2]. Die Knochenbeschwerden umfassen ein Spektrum von meist tief im Schaftbereich lokalisierten dumpfen Knochenschmerzen der unteren Extremitäten über Gelenkschmerzen und Knochenkrisen bis hin zum Auftreten von pathologischen Frakturen [2]. Wie die Auswertung der Daten von 4.936 in einem Gaucher-Register erfassten Patienten gezeigt hat, wurden zum Zeitpunkt der Diagnose der Erkrankung in 34% der Fälle Knochenschmerzen, in 7% Knocheninfarkte und in 83% eine radiologisch nachgewiesene Knochenerkrankung beobachtet [7]. Allgemeine Diagnose Generell sollten bei Patienten mit Verdacht auf bzw. nach Diagnose Morbus Gaucher initial folgende Untersuchungen vorgenommen werden: körperliche Untersuchung, Laboruntersuchungen: o Blutbild, o klinische Chemie inkl. Eiweißelektrophorese, o Gerinnungsdiagnostik, o Glukozerebrosidase-Bestimmung (Goldstandard der Diagnose), o Komplettsequenzierung des Glukozerebrosidase-Gens, Ultraschalluntersuchung des Abdomens, Magnetresonanztomografie der Wirbelsäule und der Beine, ggf. Ganzkörper-Magnetresonzanztomografie (MRT), Osteodensitometrie, Elektrokardiografie (EKG) sowie Echokardiografie, weitere fachärztliche Untersuchungen (Neurologie, Orthopädie, Ophthalmologie; v. a. bei Typ 2 auch speziell Neuropädiatrie, Kinder- und Jugendlichen-Orthopädie, pädiatrische Ophthalmologie) [2]. Die definitive Bestätigung der Verdachtsdiagnose eines Morbus Gaucher erfolgt durch einen einfachen Bluttest, bei dem die Aktivität der β-Glukozerebrosidase in Leukozyten bestimmt wird [2]. Die Diagnose ist gesichert bei typischem klinischem Bild und eindeutig erniedrigter Glukozerebrosidase-Aktivität [1, 13]. Histologische Untersuchungen von Knochen, Leber oder Milz sind zur Diagnosesicherung nicht erforderlich. Ergänzend zum biochemischen Nachweis des Enzymdefekts sollte eine molekulargenetische Analyse des Glukozerebrosidase (GBA)-Gens vorgenommen werden [2]. Die Knochenmarkbiopsie hat seit Einführung der enzymatischen Messung für die Diagnosesicherung nur noch eine untergeordnete Bedeutung. Dies umso mehr, als der histologische Nachweis von Gaucher-Speicherzellen kein spezifischer Beleg für das Vorliegen eines Morbus Gaucher ist: Die typischen groß ballonierten, im Zytoplasma pergamentpapierartigen Speicherzellen können u.U. mit anderen Speicherzellen bei hämatologischen Erkrankungen oder Speichererkrankungen wie Histiozytose, Thalassämie oder Morbus Niemann-Pick Typ A/B oder Typ C verwechselt werden [2]. Einen Stellenwert hat die Knochenmarkbiopsie lediglich zur differenzialdiagnostischen Abklärung von Malignomen wie dem Multiplen Myelom oder B-Zell-Lymphomen. Cave: Diese beiden Malignome, wie auch andere Malignome, kommen bei Patienten mit Morbus Gaucher gehäuft vor [14, 15, 16]. Die für Morbus Gaucher charakteristischen pathologischen Speicher-Makrophagen produzieren erhöhte Serumspiegel verschiedener Enzyme, die als biochemische Marker der Erkrankung herangezogen werden können. Dazu gehören die tartratresistente saure Phosphatase, das Angiotensin-Converting-Enzym, das Ferritin und die Chitotriosidase. Die genannten Marker sind jedoch nicht krankheitsspezifisch und die Chitotriosidase wird nicht bei allen Gaucher-Patienten gebildet. Wenn die Chitotriosidase gebildet wird, ist diese bei Gaucher-Patienten um 2–3 Zehnerpotenzen erhöht, und die Höhe der Spiegel korreliert oft mit dem Schweregrad des Krankheitsbildes. Damit eignet sich dieser Marker für das Monitoring des Therapieerfolgs und des Krankheitsverlaufs [2, 17]. Mit dem Biomarker Lyso-GB1 (Glucosylsphingosin) ist ein vielversprechender, kranheitsspezfischer Gaucher-Biomarker in der Entwicklung [18, 19, 20]. Diagnostik der skelettalen Veränderungen Die Kernspintomografie (MRT) gilt seit Langem als das sensitivste diagnostische Verfahren zur Beurteilung der Knochenmanifestationen bei Morbus Gaucher. Sie ist insbesondere zur Bewertung von Veränderungen im Knochenmark erforderlich, da diese mit anderen Verfahren wie konventionellen Röntgenaufnahmen bzw. computertomografischen Aufnahmen nicht beurteilt werden können [21]. Die pathologisch bedeutsame Infiltration des Knochenmarks der langen Röhrenknochen durch Gaucher-Zellen führt zur Hypointensität in der T1-gewichteten MRT. Als strahlenfreies Verfahren ist die MRT zudem in besonderem Maße zur Verlaufsbeurteilung von Patienten mit Morbus Gaucher geeignet. Die MRT ist auch in pädiatrischen Patientenkollektiven die Methode der Wahl. Bei unkooperativen oder ängstlichen jüngeren Kindern ist allerdings oftmals eine Sedierung erforderlich. Die Methode bietet jedoch gerade bei Kindern die Möglichkeit, eine Ganzkörperuntersuchung in einer akzeptablen Zeit vornehmen zu können, um auch seltenere Manifestationslokalisationen des Morbus Gaucher zuverlässig zu detektieren [22]. Die Röntgendiagnostik spielt heutzutage bei Morbus Gaucher nur noch eine untergeordnete Rolle. Zwar lassen sich Osteolysen, fortgeschrittene Osteonekrosen und Gelenkdeformitäten sowie das ossäre Remodelling (Kortikalisausdünnung, Erlenmeyerkolbendeformität) auch mittels Röntgenaufnahmen diagnostizieren. Für das Erkennen von frühen Veränderungen ist die Methode jedoch ungeeignet, ebenso wie für eine adäquate Verlaufsbeurteilung der ossären Veränderungen unter Enzymersatztherapie. Knochendichtemessungen dienen bei Patienten mit Morbus Gaucher unter anderem zur Abschätzung des Frakturrisikos. Hierfür steht in erster Linie die Methode der Dual-Röntgen-Absorptiometrie (Dual Energy X-ray Absorptiometry, DXA) zur Verfügung. Mit diesem Verfahren kann die Knochenflächendichte indirekt über den Kalzium- und Hydroxylapatit-Gehalt im Bereich der Lendenwirbelsäule und der Hüfte errechnet werden. Der resultierende Z-Score setzt den ermittelten Wert in Bezug zu einem altersnormierten Vergleichskollektiv [23]. Eine strahlungsarme Alternative ist die periphere quantitative Computertomografie (pqCT) [24]. Die Messung erfolgt an der nicht dominanten distalen Radiusmetaphyse, was eine Aussage zur Knochengeometrie erlaubt und die Strahlenbelastung insbesondere durch geringe Streustrahlung minimiert. Physiologische Knochenentwicklung Eine der wichtigsten Aufgaben des Knochens ist seine Stützfunktion für den Körper. Die dafür notwendigen außerordentlichen mechanischen Eigenschaften erhält der Knochen durch den hierarchischen Aufbau seiner Komponenten. Die organische Matrix des Knochens, das Osteoid, besteht überwiegend aus kollagenen Fasern und Proteoglykanen. Sekundär erfolgt eine Mineralisierung des Osteoids durch Einlagerung von Kalziumphosphat und Bildung von Hydroxylapatit [25]. Abweichungen im Aufbau oder bei der Quervernetzung der Kollagenmoleküle sowie der Form, Größe und Anordnung der Mineralpartikel verändern die mechanischen Eigenschaften des Knochens. Der Grad der Mineralisierung beeinflusst die Elastizität des Knochens maßgeblich. Bei Erkrankungen können die beschriebenen Veränderungen zu einem erhöhten Frakturrisiko führen. Das Frakturrisiko hängt nicht nur von der Knochenmasse, sondern auch von den Eigenschaften des Knochenmaterials ab. Ein möglichst gutes Verständnis der Veränderungen im Knochen ist bei genetischen Erkrankungen wie dem Morbus Gaucher von großer klinischer Bedeutung. Ständige Adaption des Skelettsystems Der Knochen ist ein plastisches Organ, das durch Umbauvorgänge – Bone Remodelling – modifiziert und so den ständig wechselnden physikalischen Belastungen angepasst wird (s. Kasten) [25]. Wenn der Knochen belastet wird, baut er sich auf, erfährt er keine Belastung, baut er sich ab: Seine Form folgt somit der Funktion (Wolffsches Gesetz). Je nach anatomischer Lokalisation und Alter werden 2% bis 5% der Knochenmasse pro Jahr durch Remodellierung umstrukturiert und erneuert [26]. Man geht heute davon aus, dass die Knochenfestigkeit in erster Linie von den mechanischen Belastungen des Knochens abhängt. Die maximalen Kräfte, die auf den Knochen einwirken, entstehen durch Muskelkontraktion, sodass sich die Knochenfestigkeit an die Muskelstärke anpassen muss [27]. Der als funktionelle Muskel-Knochen-Einheit bezeichnete Zusammenhang zwischen Muskulatur und Skelett ist ein nützlicher Ansatz zur Beurteilung der Knochengesundheit. Baldini et al. konnten zeigen, dass die kombinierte, nicht invasive Bewertung der Knochenqualität mittels des Trabecular Bone Scores (TBS) und der Hip Structural Analysis (HSA) geeignet ist, um Patienten mit nicht neuronopathischem Morbus Gaucher und schwerer Skelettbeteiligung zu identifizieren, bei denen ein erhöhtes Risiko für pathologische Frakturen und Osteonekrose besteht [28]. Knochenbeteiligung bei Morbus Gaucher Veränderungen am Skelettsystem sind bei Patienten mit Morbus Gaucher häufig und können in ihrer Ausprägung stark variieren. Die ossären Manifestationen werden u. a. durch die Infiltration des Knochenmarks mit Gaucher-Zellen verursacht [29]. Infolge der Verdrängung des gesunden Knochenmarks kann die Fähigkeit der Osteoblasten, neue Knochensubstanz zu bilden, beeinträchtigt sein. Der pathologisch veränderte Knochenmetabolismus mit Knochenumbaustörungen und Knochendemineralisierung führt im weiteren Verlauf zu progressiven Knochenmanifestationen. Die ossären Manifestationen können in primäre, sekundäre und tertiäre Veränderungen unterteilt werden (Abb. 1) [30]. Eine ossäre Mitbeteiligung lässt sich bei etwa 75% der Patienten mit nicht neuronopathischer Verlaufsform beobachten [31]. Die charakteristische Krankheitsprogression im Oberschenkelknochen verläuft von der proximalen Metaphyse über die Diaphyse zur proximalen und nachfolgend distalen Epiphyse [32]. 81% aller Kinder und Jugendlichen (zwischen 0 und 17 Jahren) mit nicht neuronopathischem Morbus Gaucher weisen zum Zeitpunkt der Erstdiagnose mindestens eine skelettale Anomalie auf [33]. Erlenmeyerkolbendeformität (49%) und Knochenmarkinfiltration (38 %) sind die beiden häufigsten Anomalien [33]. Knochenanomalien können allerdings auch schon bei sonst asymptomatischen Patienten mit nicht neuronopathischem Morbus Gaucher beobachtet werden (Abb. 2) [34]. Registerdaten haben ergänzend gezeigt, dass sich sogar bei 94% der Patienten mit unbehandeltem Morbus Gaucher radiologische Anzeichen einer Knochenbeteiligung nachweisen lassen (Abb. 3) [35]. Abb. 2 Knochenbefunde bei sonst asymptomatischen Patienten mit Morbus Gaucher Typ 1 (modifiziert nach [34]) Springer Medizin Verlag GmbH × Insgesamt ist die Knochenbeteiligung bei Patienten mit Morbus Gaucher langfristig die wichtigste Komplikation im Krankheitsverlauf. Die rezidivierenden Schmerzepisoden und funktionellen Einbußen beeinträchtigen die Lebensqualität der Betroffenen erheblich und erhöhen die Morbidität [36]. Auch bewegungsunabhängig können starke Knochenschmerzen auftreten, die die normalen Aktivitäten stark einschränken. Sie beeinträchtigen den Schlaf des Patienten und können auch Hospitalisierungen nach sich ziehen. Mechanismen der Knochenbeteiligung Die präzisen Mechanismen, die bei Patienten mit Morbus Gaucher zu den pathologischen Veränderungen am Knochen führen, sind zwar noch nicht vollständig aufgeklärt, eine multifaktorielle Genese ist jedoch wahrscheinlich. Bekannt ist, dass die progressive Infiltration des Knochenmarks durch Gaucher-Zellen bzw. die Akkumulation von Glukozerebrosid in der Markhöhle zu einer zentrifugalen Markverdrängung führt [36]. Mutmaßlich wird der intraossäre Druck durch die zunehmende Markinfiltration erhöht sowie die lokale Durchblutung durch Gefäßkompressionen und Gefäßverschlüsse verändert. Zudem scheint der Knochenmetabolismus durch die vermehrte Ausschüttung von Zytokinen wie Interleukin-1, Interleukin-6 und Tumor-Nekrose-Faktor-α negativ beeinflusst zu werden (Abb. 4) [36]. Infarkte durch Gaucher-Zellen und Thrombosen führen zu Knocheninfarkten und in der Folge eventuell zu Knochensklerosen (Abb. 1, 4) [30, 36]. Abb. 4 Mechanismen der Knochenbeteiligung bei Morbus Gaucher Typ 1 (modifiziert nach [36]) Springer Medizin Verlag GmbH × Die massive Infiltration des Knochenmarks durch Gaucher-Zellen kann die vielfältigen Ausprägungen der Erkrankung allein allerdings nicht erklären. Darauf deuten auch Untersuchungen an Morbus-Gaucher-Tiermodellen hin, die eine Beteiligung insbesondere von T-Zellen, dendritischen Zellen und Osteoblasten an der Pathogenese der Erkrankung bzw. dem breiten Symptomspektrum am Knochen nahelegen [37]. Die Autoren schlussfolgern daraus, dass in Zukunft möglicherweise auch andere Zellen als die Makrophagen therapeutisch adressierbar sein könnten. Eine weitere Studie konnte beim Zebrafisch zeigen, dass der Verlust der β-Glukozerebrosidase-Aktivität mit Störungen im Wnt/β-Catenin-Signalweg und der Osteoblasten-Differenzierung sowie mit einer Verringerung der Knochenmineralisierung assoziiert ist [38]. Die Beobachtungen lassen den Schluss zu, dass ein primärer Defekt im Wnt/β-Catenin-Signalweg den Knochendefekten beim nicht neuronopathischen Morbus Gaucher vorausgeht. Primäre Manifestationen Zu den primären, durch die Zytokinfreisetzung verursachten Effekten auf den Knochen gehören ein vermindertes Längenwachstum in der Wachstumsphase und die Erlenmeyerkolbendeformität, eine Auftreibung in der diametaphysären Übergangszone zwischen distalem Femur und proximaler Tibia. Beide sind zugleich Ausdruck des gestörten Knochenwachstums durch die Markinfiltration. Lokale lytische Knochenläsionen und Osteopenie (Imbalance zwischen Osteoblasten und Osteoklasten)/Osteoporose können ebenfalls Folge der veränderten Zytokinexpression sein. Eine generalisierte Osteopenie korreliert mit dem Schweregrad des Morbus Gaucher [39, 40]. Angrenzend an Areale mit Knochenmarkinfiltration kann es zu einer kortikalen Ausdünnung kommen (Abb. 1) [30]. Sekundäre Manifestationen Veränderungen der Blutgefäße und Störungen der Blutviskosität führen zusammen mit der generalisierten Volumenzunahme im Knochenmark und eingeschränkt funktionsfähigen Osteoblasten zu Knocheninfarkten bzw. Knochennekrosen (Abb. 1) [30]. Bei Kindern mit Morbus Gaucher imponieren akute Knocheninfarkte im Initialstadium in der MRT-Bildgebung in fettgesättigten Sequenzen häufig stark signalreich mit begleitenden eher flächigen, ödematösen Signalanhebungen des Knochenmarkraumes im Sinne einer assoziierten aseptischen Osteomyelitis. Im weiteren Verlauf verbleiben oft girlandenförmige signalreiche Residuen mit hypointensem Korrelat in T1-gewichteten Sequenzen (Abb. 5). Abb. 5 MRT einer 9-jährigen Patientin mit Morbus Gaucher und akutem Knochenschmerz im Bereich der rechten proximalen Tibia. Die STIR-Sequenz (a) zeigt flächige Signalanhebungen der Femurdiaphysen beidseits, passend zu einer Knochenbeteiligung bei M. Gaucher. Insbesondere rechts bereits erkennbare Erlenmeyerkolbenkonfiguration des distalen Femurs. Im Bereich der rechten proximalen Tibiameta- und -diaphyse sind STIR-signalreiche (b) und T1-signalarme (c) Areale abgrenzbar, passend zu akuten Infarkten. Umgebend flächige, teils streifig imponierende Veränderungen mit geringerer Signalintensität in STIR; dies entspricht einer assoziierten aseptischen Osteomyelitis. Begleitende Weichteilödeme stellen sich in der STIR-Sequenz ebenfalls signalreich dar (b). Die Verlaufsuntersuchung der Oberschenkel im Alter von 17 Jahren (d) dokumentiert eine deutlich rückläufige Knochenmarkinfiltration unter Enzymersatztherapie. Die Verlaufsuntersuchung der rechten Tibia im Alter von 13 Jahren zeigt Infarktresiduen in Form einer persistierenden Nekrose in der proximalen Diaphyse mit girlandenförmigen STIR-Signalanhebungen (e) bei hypointenser Darstellung des Nekroseareals in T1-Wichtung (f). MRT=Magnetresonanztomografie; STIR=Short-Tau Inversion Recovery Dr. André Lollert, Mainz × Knochennekrosen sind eine irreversible Komplikation des Morbus Gaucher. Insbesondere bei Gelenkbeteiligung (z. B. Hüftgelenke) resultieren daraus oft Funktionseinschränkungen, die unter Umständen einen Gelenkersatz erforderlich machen. Bildgebend stellen sich Osteonekrosen in der MRT in fettgesättigten Sequenzen signalreich dar, zudem können Gelenkdeformitäten nachgewiesen werden. Sekundärarthrotische Veränderungen aufgrund der Mehrsklerosierungen imponieren in der Folge dagegen signalarm. Diese Spätveränderungen sind auch in Röntgenaufnahmen darstellbar (Abb. 6). Weniger häufig treten Osteonekrosen im Schultergelenk auf (Abb. 7 a, b). Abb. 6 MRT in STIR- (a) und T1-Wichtung (b) einer 59-jährigen Patientin mit M. Gaucher mit Nachweis einer Hüftkopfnekrose links (STIR-hyperintens, T1-hypointens). Korrespondierende Röntgenbilder (c, d) mit ausgeprägten sekundärarthrotischen Veränderungen (Gelenkspaltverschmälerung, subchondrale Mehrsklerosierungen und Geröllzysten). Röntgenbilder nach Implantation einer Totalendoprothese (e, f). MRT (g) des linken Kniegelenks der Patientin mit girlandenförmigen, teils flächigen meta- und epiphysären Nekrosen. Assoziierte Osteolysen und Mehrsklerosierungen im Röntgenbild (h). MRT=Magnetresonanztomografie; STIR=Short-Tau Inversion Recovery Dr. André Lollert, Mainz × Infolge der Osteopenie sind Patienten mit Morbus Gaucher anfälliger für Frakturen (Abb. 1) [30]. So können insbesondere – analog zur idiopathischen oder hormonell bedingten Osteoporose – Sinterungsfrakturen von Wirbelkörpern vorkommen. Im Kindesalter ist dies jedoch eher selten der Fall. Ein Beispiel für solche Frakturen zeigen die Abb. 7c und d. Wirbelkörpereinbrüche können sekundär auch durch andere osteologische Veränderungen wie z. B. Osteonekrosen oder Knochenzysten auftreten. Abb. 7 MRT (Ausschnitt einer Ganzkörperuntersuchung) in STIR- (a) und T1-Wichtung (b) eines 21-jährigen Patienten mit der Neudiagnose eines M. Gaucher. Diffuse STIR-hyperintense, T1-hypointense Signalveränderungen im rechten Humeruskopf, umschriebene zystisch-lytische Läsion im rechten Humerusschaft. Nebenbefundlich (partiell mit abgebildet) deutliche Hepatomegalie. MRT der LWS des gleichen Patienten in T2- (c) und T1- Wichtung (d) mit Nachweis einer Grund- und Deckplattenimpression der LWK 1 und 3 sowie einer Sinterungsfraktur des LWK 5 mit Vorwölbung der Hinterkante in den Spinalkanal. MRT=Magnetresonanztomografie; STIR=Short-Tau Inversion Recovery; LWS=Lendenwirbelsäule; LWK=Lendenwirbelkörper Dr. André Lollert, Mainz × Bei ausgeprägter Markinfiltration, die vermutlich durch den erhöhten intraossären Druck infolge der Akkumulation von Speicherzellen hervorgerufen wird, kann es sekundär zu einer Zerstörung der kortikalen Knochenoberfläche kommen. Osteonekrotische Veränderungen, die zu einer Zerstörung des Knochens führen, können sich, insbesondere im Wachstumsalter, in Form von Knochenkrisen sowie fieberhaften und schmerzhaften Schüben äußern. Eine akute bakterielle Osteomyelitis ist schwer von einer aseptischen Osteonekrose bei Morbus Gaucher zu unterscheiden [30]. Tertiäre Manifestationen Im Ergebnis sind die osteologischen Symptome von Patienten mit nicht neuronopathischem Morbus Gaucher durch wiederholte Schmerzepisoden, Gelenkdestruktion/-kollaps, Osteoart-hritis, gehäufte Frakturen und extraossäre Manifestationen der Knochenbeteiligung wie Rückenmark- oder Nervenkompression nach Wirbelkörperfrakturen geprägt (Abb. 1) [30]. Zusammenfassend können tertiäre Manifestationen als die Chronifizierung der akuten sekundären Veränderungen gesehen werden. Sowohl die sekundären als auch die tertiären Veränderungen hinterlassen irreversible Nekrosen im Knochen und Knochenmark [36]. Therapie Morbus Gaucher kann heute noch nicht geheilt werden. Allerdings gibt es zwei Therapiemöglichkeiten, mit denen die pathologische Speicherung von Glukozerebrosiden aufgehoben und der Krankheitsfortschritt gestoppt werden kann: die Enzymersatztherapie (EET) und die Substratreduktionstherapie (SRT) [41]. Die EET ist heute die Standardtherapie für die nicht neuronopathische und die chronisch-neuronopathische Verlaufsform des Morbus Gaucher. Bei der EET wird das fehlende oder defekte Enzym β-Glukozerebrosidase durch eine rekombinant hergestellte Form des Enzyms – Imiglucerase [42] oder Vela-glucerase alfa [43] – ersetzt, sodass gespeicherte Glukozerebroside wieder abgebaut werden können [40, 44]. Imiglucerase ist für die langfristige EET bei Patienten mit bestätigter Diagnose des nicht neuronopathischen (Typ 1) oder des chronisch-neuronopathischen (Typ 3) Morbus Gaucher mit klinisch signifikanten, nicht neurologischen Manifestationen der Krankheit zugelassen [42]. Velaglucerase alfa ist indiziert für die Langzeit-EET bei Patienten mit nicht-neuronopathischem Morbus Gaucher (Typ 1) [43]. Die Enzymersatztherapeutika werden durch unterschiedliche Produktionsverfahren hergestellt. Imiglucerase wird in Ovarialzellen des chinesischen Hamsters [42], Velaglucerase alfa in einer humanen Zelllinie produziert [43]. Bei der SRT wird die Glukosylzeramid-Synthase mit Miglustat [45] oder Eliglustat [46], reversiblen Inhibitoren dieses Enzyms, gehemmt, und so die Produktion von weiteren Glukozerebrosiden unterdrückt [40, 44]. Die orale SRT mit Miglustat kann für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit leichtem bis mittelschwerem nicht neuronopathischem Morbus Gaucher (Typ 1) verwendet werden, für die eine EET nicht in Frage kommt [45]. Eliglustat ist für die orale Langzeitbehandlung von erwachsenen Patienten mit nicht neuronopathischem Morbus Gaucher (Typ 1) zugelassen, die langsame, intermediäre oder schnelle Metabolisierer über Cytochrom-P450 Typ 2D6 sind [46]. In der Entwicklung befindet sich derzeit die Enzymverstärkungstherapie mit molekularen Chaperonen – kleinmolekularen Verbindungen, die die Stabilität der Glukozerebrosidase erhöhen und damit den Abbau der gespeicherten Glukozerebroside erhöhen [47]. Therapieziele Eine Heilung des Morbus Gaucher wäre nur durch die Beseitigung des Gendefekts mittel Gentherapie möglich, die derzeit allerdings noch nicht verfügbar ist. Daher muss sich die Therapie bislang auf eine möglichst frühzeitige Behandlung der Folgen des Gendefekts und damit der Symptome konzentrieren. Zu den Therapiezielen gehören somit u. a. eine Wiederherstellung der Leistungsfähigkeit und Mobilität, ein Rückgang der Hepatosplenomegalie und eine Normalisierung des Blutbilds [2]. Hinsichtlich der Knochenbeteiligung sind wichtige Ziele [6]: Reduktion der Knochenschmerzen, Prävention akuter Schmerzkrisen, Prävention lokaler Osteonekrosen, Prävention von Gelenkdestruktionen, Zunahme der Mineralisierung des Knochens, Zunahme der trabekulären Knochenmineraldichte, primärer Knochenaufbau: Aufbau und Erhalt einer hohen Knochenmasse, Normalisierung des Längenwachstums (im Kindesalter), Vermeidung von Immobilisation. Therapieeffekte der EET und SRT am Knochen Unter einer EET berichten die meisten Patienten mit nicht neuronopathischem Morbus Gaucher bereits nach wenigen Behandlungswochen über eine deutliche Verbesserung ihrer Leistungsfähigkeit. Im Lauf der Zeit wird zudem eine Normalisierung der hämatologischen Parameter erreicht, ebenso eine Reduktion von Leber- und Milzgröße. Klinisch kommt es zudem zu einer Verminderung der Knochenschmerzen und der weiteren Knochenkomplikationen [41], sowie zu einer Verbesserung der Lebensqualität [48]. Bei Kindern wird oft ein deutlicher Wachstumsschub erzielt. Bis sich in der MRT dokumentierbare Verbesserungen der Knochenstruktur nachweisen lassen, dauert es allerdings etwa zwei bis drei Jahre [2]. In einer retrospektiven Auswertung bei Patienten mit Morbus Gaucher wurden mittels Ganzkörper-MRT Unterschiede zwischen Patienten mit frühem und späterem Start der Enzymersatztherapie hinsichtlich Knochen- und viszeraler Komplikationen erfasst. Es zeigte sich, dass durch die EET-Langzeitbehandlung ein anhaltender klinischer Vorteil im Hinblick auf die Knochenmanifestationen erzielt wird. Sekundärkomplikationen traten nur bei Patienten mit spätem Therapiebeginn auf [49]. Ein möglichst frühzeitiger Beginn der EET scheint damit für das Behandlungsergebnis wesentlich zu sein. Eine Verringerung der Knochenmark-infiltration und eine Verbesserung der Knochendichte konnten auch unter einer SRT mit Miglustat und Eliglustat beobachtet werden [36]. Bestehende Knochenkomplikationen wie Frakturen oder Hüftkopfnekrosen erfordern orthopädische Maßnahmen, zerstörte Gelenke häufig einen Gelenkersatz. Durch eine gemäß Zulassung dosierte und ausreichend lang applizierte EET muss zunächst eine Verbesserung der Knochenstruktur erreicht werden. Erst danach sind prothetische und rekonstruktive Maßnahmen sinnvoll. Bei Erwachsenen ist ergänzend eine Gabe von Osteoklastenhemmstoffen (Antiresorptiva, z. B. Bisphosphonate) möglich. Außerdem werden Patienten mit Morbus Gaucher physiotherapeutische Maßnahmen bzw. eine physikalische Therapie mit leichter körperlicher Belastung empfohlen. Die Bewegungsübungen sollten kleinere Trainingseinheiten zur Dehnung, Koordination, Entspannung und Kräftigung umfassen. Ausreichend Bewegung ist wichtig, weil sie Muskeln und Knochen stärkt. Die Sportart sollte jedoch abhängig vom Krankheitsstatus ausgewählt werden. Wenn die Patienten beispielsweise eine vergrößerte Milz haben oder zu Blutungen neigen, sollten sie keine Kontaktsportarten ausüben. Vorsicht ist auch geboten, weil bestehende Gelenkschäden oder Knochenschwäche ein Frakturrisiko bergen. Für Patienten, die unter plötzlichen oder anhaltenden Schmerzen leiden, ist zudem eine adäquate Schmerztherapie erforderlich. Fazit für die Praxis Morbus Gaucher ist eine seltene lysosomale Speichererkrankung. Die meisten Patienten (95%) leiden unter der nicht neuronopathischen Verlaufsform der Multisystemerkrankung. Knochenmanifestationen sind bei Patienten mit nicht neuronopathischem Morbus Gaucher häufig und prägen neben der Hepatosplenomegalie und Blutbildveränderungen das klinische Bild. Kernspintomografie und Knochendichtemessung sind die wesentlichen Untersuchungsmethoden zur Ermittlung dieser Knochenbeteiligung und werden zur Basisdiagnostik und Verlaufskontrolle eingesetzt. Zu den Therapiezielen gehören im Hinblick auf die Knochenmanifestationen: Schmerzprävention und -reduktion, Prävention lokaler Osteonekrosen und Gelenkdestruktionen und Normalisierung des Längenwachstums im Kindesalter. Mit den beiden derzeit verfügbaren Behandlungsoptionen Enzymersatztherapie und Substratreduktionstherapie werden, sofern die Behandlung ausreichend lang beibehalten wird, günstige Effekte auf Knochenschmerzen und weitere Knochenkomplikationen erzielt, bei Kindern oft ein deutlicher Wachstumsschub. Ein möglichst frühzeitiger Behandlungsbeginn (nur EET) scheint für das Therapieergebnis wesentlich zu sein. Literatur Grabowski GA, Lancet 2008, 372:1263–1271 https://www.ggd-ev.de/wp-content/uploads/2012/09/therapieleit.pdf (letzter Aufruf: 27. Juli 2022) Sidransky E, Mol Gen Met 2004, 83:6–15 Kolter T, Sandhoff K, Biochim Biophys Acta 2006, 1758:2057–2059 Barranger JA, Ginns EL, Glucosylceramide lipidoses: Gaucher disease. 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KG, Berlin Corporate Publishing (verantwortl. i. S. v. § 55 Abs. 2 RStV): Ulrike Hafner, Tiergartenstraße 17, 69121 Heidelberg Redaktion: Dr. Tobias Berenz Springer Medizin Verlag GmbH Heidelberger Platz 3 14197 Berlin Tel: 0800 7780 777 (kostenfrei) | +49 (0) 30 827 875 566 Fax: +49 (0) 30 827 875 570 E-Mail: kundenservice@springermedizin.de Die Springer Medizin Verlag GmbH ist Teil der Fachverlagsgruppe Springer Nature Geschäftsführung: Fabian Kaufmann, Dr. Cécile Mack, Dr. Hendrik Pugge Handelsregister Amtsgericht Berlin-Charlottenburg HRB 167094 B Umsatzsteueridentifikationsnummer: DE 230026696 © Springer Medizin Verlag GmbH Die Wiedergabe von Gebrauchsnamen, Handelsnamen, Warenbezeichnungen usw. berechtigt auch ohne besondere Kennzeichnung nicht zu der Annahme, dass solche Namen im Sinne der Warenzeichen- und Markenschutz-Gesetzgebung als frei zu betrachten wären und daher von jedermann benutzt werden dürfen. Für Angaben über Dosierungsanweisungen und Applikationsformen kann vom Verlag keine Gewähr übernommen werden. Derartige Angaben müssen vom jeweiligen Anwender im Einzelfall anhand anderer Literaturstellen auf ihre Richtigkeit überprüft werden. PDF-Download: Skelettbeteiligung bei Morbus Gaucher

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