Es gibt viele Ursachen für einen Kleinwuchs. Kleinwuchs in Kombination mit einer intrauterinen Wachstumsretardierung (IUGR), einer Entwicklungsverzögerung und/oder ungewöhnlichen Stigmata sollte immer auch an eine syndromale Ursache denken lassen.
Fragestellung
Diese Arbeit soll für Kleinwuchssyndrome sensibilisieren, deren Diagnose aufgrund der potenziell lebensbedrohlichen Folgen möglichst frühzeitig gestellt werden sollte.
Material und Methoden
Die vorliegende Arbeit wurde auf Basis klinikinterner Fallberichte vor dem Hintergrund der aktuellen Literatur erstellt.
Ergebnisse
Das PTEN-Hamartom-Tumor-Syndrom (PHTS), das Bloom-Syndrom (BS), der mikrozephale osteodysplastische primordiale Kleinwuchs Typ II (MOPD-II-Syndrom) sowie das Ligase-IV-Syndrom (Lig4-Syndrom) sind seltene Kleinwuchssyndrome mit potenziell letalem Ausgang. Gemeinsame Merkmale liegen in einer Abweichung des Kopfumfangs (KU) und einer Entwicklungsverzögerung. Die Verdachtsdiagnose wird molekulargenetisch gesichert. Die Behandlung erfolgt in erster Linie symptomorientiert, für das PHTS und das Ligase-IV-Syndrom existieren darüber hinaus bereits kausale Therapieansätze. Für alle Syndrome gibt es Empfehlungen im Hinblick auf gezielte Vorsorgeuntersuchungen.
Schlussfolgerung
Bei entsprechenden Hinweisen auf einen syndromalen Kleinwuchs sollte zügig eine molekulargenetisch gestützte Diagnostik erfolgen, um rechtzeitig geeignete Therapieoptionen und Vorsorgeprogramme initiieren zu können.
Hinweise
Redaktion
B. Koletzko, München
T. Lücke, Bochum
E. Mayatepek, Düsseldorf
N. Wagner, Aachen
S. Wirth, Wuppertal
F. Zepp, Mainz
Kleinwuchs ist ein Symptom, welches vielfältige Ursachen haben kann. Eine Übersicht zu Ursachen des Kleinwuchses, Diagnostik sowie Therapieindikationen und Nebenwirkungen wurde bereits 2015 von Pfäffle et al. in der Monatsschrift Kinderheilkunde veröffentlicht [19]. Neben häufigen Ursachen, wie dem familiären Kleinwuchs oder der konstitutionellen Entwicklungsverzögerung, kommen u. a. Mangelernährung, Malabsorption, ein Wachstumshormonmangel – idiopathisch, genetisch oder auf dem Boden einer Malformation/Neoplasie des Zentralnervensystems [11] oder iatrogen bedingt – sowie syndromale Ursachen infrage. An Letztere sollte insbesondere bei auffälligen Befundkonstellationen gedacht werden, beispielsweise in Zusammenschau mit einer Entwicklungsverzögerung, einer intrauterinen Wachstumsverzögerung (IUGR), Makro- oder Mikrozephalie und/oder Fehlbildungen und Dysmorphien.
Es wurden 4 verschiedene Fallbeispiele zusammengetragen, um für seltene Kleinwuchssyndrome zu sensibilisieren, die aufgrund ihrer potenziell lebensbedrohlichen Komplikationen frühzeitig diagnostiziert werden sollten. Die frühe Diagnosestellung kann für die Patienten entscheidende Auswirkungen auf ihre Behandlung und Prognose haben.
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Fallbericht 1
Nach unauffälliger Schwangerschaft und termingerechter Geburt mit einem Geburtsgewicht (GG) von 3900 g und einer Standardabweichung (SDS) von +0,17 für das Geburtsgewicht sowie einer Geburtslänge (GL) von 55 cm (1,46 SDS) imponierte bei diesem Patienten zunächst eine Makrozephalie (KU +2,66 SDS) bei Geburt sowie im Verlauf auch ein stagnierendes Längenwachstum und eine mangelnde Gewichtszunahme (Abb. 1).
Abb. 1
Wachstums- und Gewichtsperzentilen (a) und Perzentilen des Kopfumfangs (b) des Patienten mit PHTS. Beginn (roter Pfeil) und Ende (blauer Pfeil) der Rapamycintherapie. (Perzentilen aus normativen Daten aus CrescNet [15])
×
Im Alter von 6 Monaten wurde der Patient wegen einer Obstruktion der oberen Atemwege aufgrund ausgeprägter Thymushyperplasie auffällig. Danach entwickelten sich große progrediente subkutane Lipome an Hals und Flanken, histologisch ohne Malignitätsverdacht.
Klinisch zeigte sich ein motorisch stark entwicklungsverzögertes Kind: Die Kopfkontrolle war erst mit 6 Monaten, freies Sitzen mit 18 Monaten und selbstständiges Hochziehen mit 4 Jahren möglich. Darüber hinaus waren ein Hämangiom der Unterlippe und wechselnde Erytheme im Gesicht auffällig.
Laborchemisch zeigten sich niedrige Triglyzerid- und Glucosespiegel postprandial sowie niedrige IGF-1- und IGFBP-3-Spiegel (0,79 SDS bzw. −4,07 SDS).
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Neben der Thymushyperplasie zeigten sich radiologisch eine beidseitige Nierenvergrößerung sowie eine Verfettung des Retroperitonealraums und der kaudalen Rückenmuskulatur.
Endoskopisch wurde eine intestinale Polyposis diagnostiziert.
Im Alter von 3 7/12 Jahren zeigten sich eine Körpergröße (Kgr) −3,34 SDS und ein Körpergewicht (KG) von −2,41 SDS. Der KU lag bei +2,09 SDS. Molekulargenetisch wurde, durch den Nachweis einer großen heterozygoten Deletion der Exons 2–9 des PTEN-Gens in einem gezielten Mutationsscreening, die Diagnose eines PHTS gestellt.
Im Alter von 4 Jahren sahen wir ein beeinträchtigtes, kachektisches Kind (Abb. 2). Es imponierte ein ausladendes Abdomen mit sichtbaren Lipommassen im Bereich des Halses, Abdomens und sakral. Die periphere Muskulatur war massiv hypotroph und hypoton, die Muskeleigenreflexe schwach ausgeprägt.
Abb. 2
Der Patient mit PHTS im Alter von 4 Jahren
×
Es wurde eine Therapie mit dem mTOR-Inhibitor Rapamycin 0,1 mg/kgKG und Tag begonnen, um das Wachstum von Fettgewebe zu hemmen sowie die Thymusgröße zu reduzieren [21].
In den ersten 4 Monaten nach Therapiebeginn kam es zu einem Aufholwachstum von 4,8 cm bei weiterhin niedrigen IGF-1- und IGFBP-3-Spiegeln (Abb. 1). Nach einem Jahr Therapie, im Alter von 5 Jahren, lernte das Kind laufen. Radiologisch zeigte sich zunächst ein Rückgang der Thymusgröße von 246 auf 99 cm3, welcher im Verlauf jedoch wieder zunahm. Während das Wachstum der abdominalen Lipome etwas verlangsamt werden konnte, blieben die subkutanen Lipome unverändert [21]. Aufgrund fehlenden weiteren Benefits wurde die Therapie nach 19 Monaten beendet.
Im Alter von 11 Jahren wurde ein papilläres Nierenzellkarzinom diagnostiziert, welches chirurgisch und chemotherapeutisch behandelt wurde.
Zudem wurde radiologisch ein Lhermitte-Duclos-Syndrom (PTEN-assoziiertes dysplastisches Gangliozytom des Cerebellums) diagnostiziert. Es zeigte sich ein retardiertes Knochenalter um 3 Jahre.
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PTEN-Hamartom-Tumor-Syndrom
Bei dem PHTS handelt es sich um einen Defekt des PTEN-Gens auf Chromosom 10, welcher eine Beeinträchtigung der Lipidphosphataseaktivität und somit einen Wegfall der negativen Rückkopplung des Phosphatidylinositol-3-kinase/Akt-Signalwegs verursacht. Folglich entfällt die Funktion als Tumorsuppressorgen, und es kommt zu einem ungehemmten Zellwachstum [12, 14].
Unter den Begriff PHTS fallen das Bannayan-Riley-Ruvalcaba-Syndrom und das Cowden-Syndrom. Das Proteus-Syndrom, Proteus-like-Syndrom sowie Autismus-Makrozephalie-Syndrome und das Lhermitte-Duclos-Syndrom zählen zu den Phänotypen, die mit einer PTEN-Mutation assoziiert sind [3]. Die Syndrome unterscheiden sich vornehmlich im Manifestationsalter [14, 16].
Die 2011 entwickelten „Cleveland Clinic pediatric clinical criteria for PTEN testing“ zeigt Tab. 1 [22]. Eine Testung auf eine PTEN-Mutation ist dann gerechtfertigt, wenn das Hauptkriterium und ein weiteres Kriterium erfüllt sind [22].
Tab. 1
„Pediatric clinical criteria for PTEN testing“. (Modifiziert nach Tan et al. (2011) [22])
Symptom
Prävalenz (%)
Hauptkriterium
Makrozephalie (SDS ≥ 2)
100
Nebenkriterien
Autismus, Entwicklungsverzögerung
82
Dermatologische Symptome
60
Vaskuläre Symptome
29
Intestinale Polyposis
14
SDS Standardabweichung
Eine mögliche Therapie des PHTS besteht in der Gabe von Rapamycin durch Hemmung des PI3/-K/mTor-Signalwegs. Dazu existieren in der Literatur bereits Fallberichte [17]. In vitro konnte eine Hemmung der Differenzierung von Fettgewebe gezeigt werden [21].
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Die Verlaufsdiagnostik erkrankter Kinder zielt insbesondere auf die Früherkennung assoziierter Tumorerkrankungen ab (Tab. 2).
Tab. 2
Diagnostik und Management von Patienten mit PHTS im Kindes- und Jugendalter. (Modifiziert nach AWMF-Leitlinie (2019)[3])
Screening
Empfehlung
Klinische Relevanz
Genetische Testung Angehöriger
Bei neu diagnostizierter Mutation
Detektion von Mutationsträgern
Neuropädiatrie
Nach Diagnosestellung
Entwicklungsverzögerung
Lhermitte-Duclos-Syndrom
Spinale Raumforderungen
Laborkontrolle
Anämiescreening
Gastrointestinale Blutung
Sonographie
Schilddrüse
Abdomen
Gonaden ab 10. LJ
Schilddrüsen-CA
Nierenzell-CA
Keimzelltumoren
Kolo‑/Gastroskopie
Ab 35. LJ
Intestinale Polyposis
Gynäkologie
Untersuchung der Brust ab 25. LJ
Mamma-CA
Dermatologie
Jährlich
Melanom
CA Karzinom, LJ Lebensjahr
Das Hauptkriterium eines PHTS ist neben dem Kleinwuchs sowie der Neigung zur Tumorentstehung eine Makrozephalie.
Fallbericht 2
Bei diesem kleinen Patienten imponierte im Alter von 4 11/12 Jahren ein von Geburt an extremer Kleinwuchs (KGr −4,88 SDS) mit einem Body-Mass-Index (BMI) von −4,03 SDS sowie einer Mikrozephalie (KU −3,59 SDS) bei Erstvorstellung.
Klinisch zeigten sich ein puppenhafter Habitus, eine leichte Hypotonie und Hypotrophie der Muskulatur, Hyperpigmentierungen an Stamm und Beinen, erbsengroße Hoden, eine sprachliche Entwicklungsverzögerung und eine Klinodaktylie beidseits.
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Bereits in der 28. Schwangerschaftswoche (SSW) wurde eine IUGR festgestellt, die GL betrug 46 cm (−2,31 SDS), das GG 2100 g (−2,08 SDS).
Die Familienanamnese war unauffällig.
Laborchemisch imponierte eine periphere Hypothyreose; ein Wachstumshormonmangel fand sich nicht. Eine immunologische Basisdiagnostik zeigte keine Veränderungen.
Im Alter von 5 Jahren war das Knochenalter um 2 Jahre verzögert (Abb. 3).
Abb. 3
Wachstums- und Gewichtsperzentilen (a) und Perzentilen des Kopfumfangs (b) des Patienten mit Bloom-Syndrom. (Perzentilen aus normativen Daten aus CrescNet [15])
×
Molekulargenetisch wurde ein Bloom-Syndrom diagnostiziert.
Bloom-Syndrom
Bei dem Bloom-Syndrom handelt es sich um eine Erkrankung aus der Gruppe der Chromosomenbruchsyndrome. Es kommt zu einer Mutation des BLM-Gens auf Chromosom 15, welches für das DNA-Reparaturenzym RecQL3-Helicase codiert [2, 23].
Stand 2018 sind weltweit weniger als 300 Fälle des Bloom-Syndroms beschrieben worden [6].
Das Bloom-Syndrom ist vornehmlich gekennzeichnet durch einen proportionierten Kleinwuchs mit Mikrozephalie sowie IUGR [6].
In der ersten Lebensdekade kommt es vermehrt zu Wilms-Tumoren und Osteosarkomen, in der zweiten und dritten Lebensdekade zu Leukämien und Lymphomen [23].
Klinische Studien konnten eine Immundefizienz mit niedrigen Leveln an Immunglobulin M und Immunglobulin A zeigen. Zudem wurden periphere Insulinresistenzen und ein Diabetes mellitus Typ 2 beschrieben [8, 9].
Klinisch können Erytheme im Gesicht bei Sonneneinwirkung sowie hyper- und hypopigmentierte Areale auf der Haut und Teleangiektasien auffallen [2]. Untersuchungen geben Hinweise darauf, dass das beim Bloom-Syndrom auftretende Erythem morphologisch und histologisch dem Schmetterlingserythem eines Lupus erythematodes ähnelt [18].
Weiterhin können sich variable syndromale Stigmata wie Dolichozephalie und Hypoplasie des Jochbeins sowie eine hohe Stimme zeigen [23].
Zurzeit existiert keine kurative Therapie des Bloom-Syndroms. Es erscheint wichtig, Chemotherapieregime individuell an die Patienten anzupassen und auf ionisierende Strahlung zu verzichten [6]. Empfehlungen zu Vorsorge und Beobachtung von Patienten mit Bloom-Syndrom finden sich in Tab. 3.
Tab. 3
Monitoring von Patienten mit Bloom-Syndrom. (Modifiziert nach Flanagan et al. (2019) [13])
Screening
Empfehlung/Frequenz
Klinische Relevanz
Status, Anamnese
Bei Arztkontakt
Lymphom, Leukämie
Stuhldiagnostik
Ab 10. LJ/halbjährlich
Kolon-CA
Dermatologische Untersuchung
JL
Melanom
Mammographie
Ab 18. LJ/JL
Mamma-CA
Koloskopie
Ab 10. LJ/JL
Kolon-CA
Blutuntersuchung
Ab 10. LJ/JL
Diabetes mellitus Typ 2, Hypothyreose, Dyslipidämie
Bei dieser Patientin imponierten im Alter von 14 Monaten ein extremer Kleinwuchs (KGr −8,79 SDS) sowie eine Mikrozephalie (KU −7,94 SDS) und eine Dystrophie (BMI −3,61 SDS) (Abb. 4). Die motorische und kognitive Entwicklung war altersentsprechend. In der körperlichen Untersuchung fielen vereinzelte hypo- und hyperpigmentierte Hautareale auf.
Abb. 4
Wachstums- und Gewichtsperzentilen (a) und Perzentilen des Kopfumfangs (b) der Patientin mit MOPD-II-Syndrom. (Perzentilen aus normativen Daten aus CrescNet [15])
×
Bei komplizierter Schwangerschaft durch Verdacht auf eine Plazentainsuffizienz und IUGR erfolgte die Geburt in der 25 + 5 SSW per primärer Sectio mit einem GG von 420 g (−2,79 SDS) und einer GL von 26,5 cm (−0,92 SDS).
Das Kind entwickelte postnatal ein Atemnotsyndrom zweiten Grades sowie im Verlauf eine bronchopulmonale Dysplasie. Im ersten Lebensjahr musste das Kind über eine Magensonde ernährt werden, ein Aufholwachstum konnte darunter jedoch nicht erreicht werden. Die Familienanamnese war unauffällig.
Das Karporadiogramm im Alter von 14 Monaten entsprach dem eines Neugeborenen (Abb. 4).
Aufgrund des ausgeprägten Kleinwuchses wurde eine molekulargenetische Panel-Diagnostik durchgeführt, die den Befund einer homozygoten Variante im Pericentringen erbrachte und damit die Diagnose eines MOPD-II-Syndroms. Ebenso wurde eine Segregationsanalyse der Eltern durchgeführt, die jedoch keine Veränderungen im Pericentringen erbrachte.
Im Alter von 3 Jahren wurde radiologisch ein Moya-Moya-Syndrom diagnostiziert. Es erfolgte die medikamentöse Einstellung auf Acetylsalicylsäure.
Mikrozephaler osteodysplastischer Kleinwuchs Typ II
Das MOPD-II-Syndrom ist auf eine „loss of function mutation“ im Pericentringen zurückzuführen [10]. Das Pericentrinprotein spielt eine Rolle im Zellzyklus [4].
Stand 2017 sind 150 Fälle vom MOPD-II-Syndrom weltweit registriert [4].
Die Erkrankung ist vornehmlich gekennzeichnet durch eine IUGR sowie im Verlauf durch einen proportionierten Kleinwuchs mit Mikrozephalie ([5, 20]; Abb. 5).
Abb. 5
Eine Patientin mit MOPD-Typ II und ein gleichaltriger Junge aus dem Patienten-Pool der Kinderklinik des Universitätsklinikums Leipzig
×
Laborchemisch können sich eine Insulinresistenz sowie eine Thrombozytose (87,5 %), eine Leukozytose (75 %) oder eine Kombination aus beidem (62,5 %) zeigen [4, 24].
Das klinische Management zielt auf die Früherkennung und entsprechende symptomatische Behandlung assoziierter Komorbiditäten ab (Tab. 4); eine kurative Therapie der Erkrankung existiert zum jetzigen Zeitpunkt nicht [20].
Tab. 4
Vorsorge bei MOPD-II-Syndrom. (Modifiziert nach Rauch et al. (2011) [20])
Screening
Frequenz
Klinische Relevanz
Oraler Glucosetoleranztest
JL
Insulinresistenz/Diabetes mellitus Typ 2
Echokardiographie
JL
Kardiomyopathie
Elektroenzephalogramm
JL
Epilepsie/strukturelle Anomalien
Magnetresonanztomographie
Bei Diagnosestellung
Gefäßanomalien
Ophthalmologie
JL
Refraktionsanomalie
Psychologie
Nach Bedarf
Psychologische Unterstützung
JL jährlich
Bei Kleinwuchs und Mikrozephalie im Zusammenhang mit Thrombo- und/oder Leukozytose sollte an ein MOPD-II-Syndrom gedacht werden.
Fallbericht 4
Bei diesem Patienten imponierten im Alter von 2 Jahren klinisch neben einem ausgeprägten Kleinwuchs (KGr −5,63 SDS) und einer ausgeprägten Mikrozephalie (KU −13,11 SDS) (Abb. 6) eine Spitzfußstellung beidseits sowie eine kombinierte Entwicklungsverzögerung mit hyperaktiver Verhaltensstörung.
Abb. 6
Wachstums- und Gewichtsperzentilen (a) und Perzentilen des Kopfumfangs (b) des Patienten mit Lig4-Syndrom. (Perzentilen aus normativen Daten aus CrescNet [15])
×
Nach komplizierter Schwangerschaft durch eine IUGR erfolgte die Geburt in der 36 + 2 SSW per primärer Sectio mit einer GL von 37 cm (−6,31 SDS) und einem GG von 1240 g (−3,8 SDS).
Familienanamnestisch besteht eine Konsanguinität der Eltern. Laborchemisch zeigten sich eine Hypogammaglobulinämie bei kombiniertem Immundefekt mit T‑ und B‑Zell-Defizienz. Sonographisch wurde eine Hufeisenniere festgestellt.
Aufgrund der entsprechenden Befundkonstellation hatte sich bereits im Vorfeld der Verdacht auf ein Ligase-IV-Syndrom ergeben, welcher molekulargenetisch bestätigt werden konnte.
Im Verlauf entwickelte sich eine progrediente Knochenmarkinsuffizienz mit trilineärer Panzytopenie. Bei zunehmendem Transfusionsbedarf für Erythrozyten und Thrombozyten sowie rezidivierenden Virusgastroenteritiden wurde im Alter von 3 Jahren die Indikation zur allogenen Knochenmarktransplantation gestellt und erfolgreich durchgeführt.
Ligase-IV-Syndrom
Bei dem Ligase-IV-Syndrom handelt es sich um einen Gendefekt im LIG4-Gen. Dabei kommt es zu einer hypomorphen Mutation und somit zu einem partiellen Funktionsverlust der DNA-Ligase IV. Diese ist beteiligt an der Rekombination und Reparatur der DNA sowie ein wichtiger Teil im Prozess der B‑ und T‑Zell-Aktivität [7].
Patienten sind durch freie Sauerstoffradikale oder ionisierende Strahlung gefährdet. In vitro konnte eine Intoleranz der Zellen gegenüber ionisierender Strahlung gezeigt werden [1].
Bis 2016 wurden weltweit 28 Patienten mit Lig4-Syndrom gezählt [1].
Das Syndrom ist vornehmlich durch eine IUGR sowie einen postnatalen Kleinwuchs mit Mikrozephalie (26 von 28 Patienten) gekennzeichnet. Häufig ist dies mit einer kombinierten Entwicklungsverzögerung vergesellschaftet [1].
Laborchemisch zeigen die Patienten eine Panzytopenie und eine Immundefizienz. Die Immundefizienz zeigte sich in Studien mit einer B‑ und T‑Zell-Lymphopenie sowie Agammaglobulinämie häufig in Kombination mit hohen IgM-Werten [1].
In der Regel kommen symptomatische Supportivtherapien zum Einsatz. Außerdem kann eine allogene Stammzelltransplantation indiziert sein. Diese korrigiert jedoch nicht den DNA-Reparaturdefekt außerhalb der hämatopoetischen Reihe.
In einer Fallserie von 10 Patienten mit Stammzelltransplantation in kurativer Absicht waren 4 davon erfolgreich [1].
Bei Kleinwuchs mit IUGR, Mikrozephalie, Panzytopenie und Immundefekt sollte an das Ligase-IV-Syndrom gedacht werden.
Resümee
Ein Überblick über die in diesem Beitrag erwähnten Fallbeispiele ist in Tab. 5 dargestellt.
Kleinwuchs in Kombination mit einer intrauterinen Wachstumsretardierung (IUGR), Dysmorphien und/oder einer Entwicklungsverzögerung sollte immer auch an eine syndromale Ursache denken lassen.
Einige Kleinwuchssyndrome sind mit lebensbedrohlichen Komplikationen assoziiert. Die klinische Verdachtsdiagnose sollte frühzeitig molekulargenetisch gesichert werden, da dies für den Patienten entscheidende Auswirkungen auf Prognose und Therapie haben kann.
Die hier zusammengetragenen Fallbeispiele sind keinesfalls als vollständig anzusehen, sondern sollen helfen, für relevante Nebenbefunde beispielhaft zu sensibilisieren.
Im Gegensatz zu Patienten mit SGA-Kleinwuchs ohne syndromale Ursache ist die Indikation für eine Hormonsubstitution bei den hier beschriebenen Erkrankungen aufgrund mangelnden Ansprechens und Risikos für maligne Erkrankungen zurückhaltend zu stellen.
Je nach Krankheitsbild sind individuelle Vorsorgeuntersuchungen notwendig.
Einhaltung ethischer Richtlinien
Interessenkonflikt
L. Mittendorf, M. Schulz, A. Stoltze, R. Stein, S. Starke,R. A. Jamra, A. Körner, R. Pfäffle und W. Kiess geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.
Für diesen Beitrag wurden von den Autoren keine Studien an Menschen oder Tieren durchgeführt. Für die aufgeführten Studien gelten die jeweils dort angegebenen ethischen Richtlinien. Für Bildmaterial oder anderweitige Angaben innerhalb des Manuskripts, über die Patienten zu identifizieren sind, liegt von ihnen und/oder ihren gesetzlichen Vertretern eine schriftliche Einwilligung vor.
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