BRAF-Kinasehemmer verbessert Gliomtherapie bei Kindern

Kinder und Jugendliche mit niedriggradigen Gliomen sowie einer BRAF-600-Tumormutation profitieren deutlich von der Behandlung mit Dabrafenib plus Trametinib in der Erstlinie: Die progressionsfreie Überlebenszeit wird im Vergleich zur Chemotherapie verdreifacht. Das Wichtigste in Kürze zu dieser Studie finden Sie am Ende des Artikels. Eine möglichst komplette Resektion von Grad-I- und Grad-II-Gliomen ermöglicht bei Kindern und Jugendlichen Fünfjahresüberlebensraten von über 95%, doch nicht immer lässt sich der Tumor komplett entfernen oder ist chirurgisch zugänglich. In solchen Fällen sowie bei Rezidiven ist in der Regel eine Chemotherapie mit Cisplatin und Vincristin Mittel der Wahl. Auf diese sprechen Personen mit einer BRAF-600-Tumormutation jedoch weniger gut an, zudem geht eine solche Behandlung häufig mit ernsten Nebenwirkungen einher. Für die rund 15–20% der Kinder und Jugendlichen mit niedriggradigen Gliomen, die eine solche Mutation aufweisen, könnte daher die Behandlung mit einem BRAF-Kinasehemmer die bessere Option sein. Ein Team um Dr. Eric Bouffet von der Kinderklinik an der Universität Toronto in Kanada hat eine solche Therapie in einer Phase-2-Studie erfolgreich gegen die Standardchemotherapie geprüft. Mit dem BRAF-Kinasehemmer Dabrafenib war der Anteil mit einer Tumorresponse rund vierfach höher und das progressionsfreie Überleben (PFS) dreifach länger als unter der Standardbehandlung. An der Studie nahmen 110 Kinder und Jugendliche mit niedriggradigen Gliomen sowie BRAF-600-Mutation teil. Alle waren für eine Erstlinien-Chemotherapie vorgesehen, hauptsächlich aufgrund einer Tumorprogression sowie neurologischer Beschwerden, rund 80% hatten ein Grad-I-Gliom, etwa 60% waren jünger als zwölf Jahre. Ein Drittel erhielt die vorgesehene Chemotherapie mit Carboplatin plus Vincristin, die übrigen zwei Drittel die Behandlung mit Dabrafenib plus Trametinib – einem MEK-Hemmer, welcher die Wirksamkeit des BRAF-Kinasehemmers verbessert. Personen unter zwölf Jahren bekamen 5,25 mg/kg/d Dabrafenib, ältere 4,5 mg/kg/d. Kinder unter sechs Jahren erhielten zudem 0,032 mg/kg/d Trametinib, ältere 0,025 mg/kg/d. Klinischer Nutzen bei 86% Nach einer medianen Nachbeobachtungsdauer von knapp 19 Monaten wurden noch immer 84% in der Kinasehemmergruppe mit den Studienmedikamenten behandelt, in der Kontrollgruppe bekamen hingegen nur noch 22% die Chemotherapie, bei den übrigen war kein Nutzen mehr erkennbar oder sie hatten die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen abgebrochen. Eine Tumorresponse registrierten die Onkologinnen und Onkologen um Bouffet nur bei 11% mit der Standardtherapie, aber bei 46% unter den Kinasehemmern. Das PFS wird im Median mit jeweils 7,4 und 20,1 Monaten beziffert, das Progressionsrisiko war unter den Kinasehemmern signifikant um 69% geringer. Nach einem Jahr lebten noch 67% mit den Kinasehemmern, aber nur 26% mit der Chemotherapie progressionsfrei. Einen klinischen Nutzen, definiert als Response oder Stabilisierung der Erkrankung, stellte das Team um Bouffet bei jeweils 86% und 46% fest. Unter den Kinasehemmern gelang zudem häufiger bei tumorbedingten Sehproblemen eine Verbesserung der Sehschärfe. Auch Nebenwirkungen ab Grad 3 traten in der Kinasehemmergruppe deutlich seltener auf (bei 47% versus 94%). Wesentlich häufiger als unter der Chemotherapie wurden Pyrexie (bei 68% versus 18%) sowie Kopfschmerzen (47% versus 27%) beobachtet, insgesamt brachen Minderjährige mit Dabrafenib plus Trametinib die Therapie aber seltener aufgrund von Nebenwirkungen ab als unter der Chemotherapie (4% versus 18%). Im Studienverlauf starb keines der Kinder und Jugendlichen mit Kinasehemmern, aber eine Person nach der Standardtherapie. Unterm Strich werde mit Dabrafenib plus Trametinib ein erheblich größerer Nutzen bei zugleich besserer Verträglichkeit erzielt. Es komme nun darauf an, Kinder und Jugendliche mit niedriggradigen Gliomen früh auf BRAF-Mutationen zu testen, schreiben die Studienautoren um Bouffet. Das Wichtigste in Kürze Frage: Wie gut wirkt die Kombination Dabrafenib plus Trametinib bei Kindern und Jugendlichen mit niedriggradigen Gliomen sowie BRAF-600-Mutation, die für eine Erstlinien-Chemotherapie vorgesehen sind? Antwort: In einer Phase-2-Studie wurde mit den beiden Kinasehemmern eine vierfach höhere Responserate erzielt (46% versus 11%), das progressionsfreie Überleben war mit 20 versus 7 Monaten fast dreifach länger als unter einer Standardchemotherapie mit Cisplatin plus Vincristin. Bedeutung: BRAF-Kinasehemmer könnten für dieses Setting zum neuen Standard werden. Einschränkung: Relativ kleine Studie.

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