Flexibel bleiben, Betroffene besser einbinden und individuell behandeln

Inhalt Minimale Resterkrankung und tiefe molekulare Remissionen werden klinisch wichtige Therapieziele, z. B. bei CML, CLL und multiplem Myelom Patientenperspektive stärker einbeziehen: Therapiefreiheit und Progressverzögerung können patientenrelevant sein Tumorübergreifende Therapien: Herausforderung für die Behörden Neue Forschungsdatenbanken sollen helfen Zum Thema Die Krebsforschung hat in den letzten Jahren die Grundlage für sehr viel stärker molekular basierte Krebstherapien gelegt, die jetzt zunehmend auch in der Versorgung, bei den Patient*innen, ankommen. Das Spektrum reicht von zugelassenen, gezielten Therapien bis hin zu individuellen Behandlungsversuchen auf Basis einer genomischen Tumoranalyse. Dann kommen Substanzen zum Einsatz, die zum molekularen Profil des Tumors passen, ohne für die jeweilige Tumorentität zwangsläufig schon zugelassen zu sein. Diese Entwicklungen stellen die Versorgungsinfrastruktur, aber auch die Arzneimittelzulassung und nicht zuletzt Nutzenbewertung und Erstattungswesen vor neue Herausforderungen. Gelingen wird der Übergang in die moderne Hämatologie und Onkologie nur, wenn die Patient*innen viel stärker als bisher eingebunden werden. vege / Fotolia × Therapiebewertung und -auswahl Kriterien differenziert betrachten und Patientenperspektive einbeziehen Im Prinzip sollte der Transfer neuer Krebstherapien aus der (Grundlagen-)Forschung in die Versorgung hinein gar nicht so schwierig sein. Unstrittig ist: Neue Behandlungen sollten effektiver und möglichst auch besser verträglich sein als die bisher zugelassenen Therapieoptionen. Und wenn sie diese Voraussetzung erfüllen, sollten sie möglichst rasch den Patient*innen zugänglich gemacht werden. Der Teufel liegt wie so häufig im Detail beziehungsweise in der Komplexität der Krebstherapie, natürlich geht es nicht zuletzt auch um die Kosten der Behandlung. Tumorerkrankungen sind häufig, und sie werden, nicht zuletzt demographisch bedingt, immer noch häufiger werden. Die Weltgesundheitsorganisation (WHO) geht davon aus, dass sich die Zahl der Krebsneuerkrankungen weltweit bis 2040 mindestens verdoppeln wird [1]. Schon heute gehören sie in den höheren Lebensjahrzehnten zu den häufigsten Erkrankungen überhaupt. Bei knapp 500.000 Menschen wird derzeit in Deutschland pro Jahr eine Krebserkrankung neu diagnostiziert – das sind mehr als doppelt so viele neue Fälle wie bei Herzinfarkt oder Schlaganfall [2]. Wie lassen sich tragfähige Brücken bauen? Aufgrund der sowohl medizinischen als auch ökonomischen Herausforderungen, vor denen moderne Gesundheitssysteme stehen, hat sich in vielen Ländern ein mehrstufiges Bewertungsverfahren für innovative Therapien herausgebildet. Die arzneimittelrechtliche Zulassung, die in Europa in der Regel durch die Europäischen Kommission auf Empfehlung der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) hin erfolgt, ist der Nachweis dafür, dass ein neues Medikament effektiv und sicher ist. Darauf setzt das Health Technology Assessment (HTA) auf. In Deutschland ist das die beim Gemeinsamen Bundesausschuss (G-BA) angesiedelte (Zusatz-)Nutzenbewertung. Sie wird auch AMNOG-Prozess genannt, weil sie auf das Arzneimittelmarktneuordnungsgesetz (AMNOG) zurückgeht, das Anfang 2011 in Kraft trat. „Die Nutzenbewertung hat primär die Preisbildung im Blick“, betonte Dr. Johannes Bruns, Berlin. Gleichzeitig müsse gewährleistet sein, dass innovative Behandlungen den Patientinnen und Patienten möglichst von Beginn an zur Verfügung stehen. Letztlich bedeute dies, dass die Perspektiven der Erkrankten und ihrer Ärzt*innen sowie von Zulassungsbehörden, HTA-Instanzen und Kostenträgern auf einen Nenner gebracht werden müssen. „Wir müssen bis zur Anwendung bei den Patient*innen Brücken bauen“, beschrieb Bruns die Aufgabe derer, die an den unterschiedlichen regulatorischen Schritten beteiligt sind. Therapien sollten eine Relevanz für den Patienten haben, und damit brauchen wir Endpunkte, die für den Arzt oder die Ärztin relevant sind, wenn wir Evidenz generieren. Das Thema der Auswahl der richtigen Endpunkte wird durch die indikationsübergreifenden Zulassungen nochmal akzentuiert: Wir müssen indikationsübergreifende Studien für Ärzte interpretierbar machen. Im Moment hören wir von Ärzten immer wieder, dass ihnen diese Studien nicht wirklich weiterhelfen. Insgesamt gilt sowohl in der Zulassung als auch im AMNOG-Prozess das ‚One-size-fits-all‘ nicht. Wenn wir allen Patientinnen und Patienten und allen Indikationen gerecht werden wollen, benötigen wir eine gewisse Flexibilität." Dr. Johannes Bruns, Generalsekretär, Deutsche Krebsgesellschaft e. V. (DKG), Berlin G. Roither × „Bei den Endpunkten brauchen wir Flexibilität“ Einer der Punkte, an dem sich die „Brückenbauer“ dabei immer wieder beweisen müssen, sind die Endpunkte der Nutzenbewertung. In Deutschland ist der G-BA die für die Nutzenbewertung maßgebliche Instanz. Er greift dafür auf eine Dossierbewertung zurück, die das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) erstellt. Das IQWiG wiederum akzeptiert Mortalität, Morbidität und gesundheitsbezogene Lebensqualität als patientenrelevant, wobei sich die Frage stellt, welche Endpunkte klinischer Studien dieses „Spektrum der Patientenrelevanz“ genau abbilden bzw. von der Nutzenbewertung anerkannt werden sollten – und natürlich auch wie diese Endpunkte im Einzelfall gewichtet werden sollen (Abb. 1). Abb. 1 In der Krebstherapie gibt es nicht den einen Endpunkt, der über alle Patient*innen und Indikationen hinweg einen zuverlässigen Vergleich von Therapien erlaubt: Abhängig von individuellen Faktoren, der Therapielinie und der Tumorentität ändert sich die Gewichtung von Studienendpunkten, wodurch die Therapiewahl unterschiedlich ausfällt. Springer Medizin Verlag GmbH × Unstrittig ist das für das Gesamtüberleben (OS) sowie für Symptome und für die mit validierten Fragebögen erfasste, gesundheitsbezogene Lebensqualität. Nicht anerkannt wird vom G-BA das progressionsfreie Überleben (PFS), dagegen wurden rezidiv- bzw. ereignisfreies Überleben in einigen Konstellationen akzeptiert [3, 4]. Bei neueren Endpunkten wie „Zeit bis zur nächsten Folgetherapie“ oder „Zeit bis zur ersten Chemotherapie“ ist noch kein Konsens gefunden. „Was wir sehr schnell sehen ist, dass wir in einem rigiden, starren System scheitern“, betonte Prof. Dr. Christian Buske, der seit vielen Jahren am Universitätsklinikum Ulm klinische Krebsstudien koordiniert. „Wir brauchen in der Hämatologie und Onkologie Flexibilität und müssen die Endpunkte je nach Situation unterschiedlich gewichten können.“ Konsens ist, dass wir möglichst rasch effektive und gut verträgliche Medikamente für unsere Patient*innen zugänglich machen wollen: Medikamente, die das Leben verlängern, die die Zeit bis zum Progress oder bis zur nächsten Therapie verlängern, die die Lebensqualität erhöhen oder die Symptome lindern und die natürlich möglichst weniger Nebenwirkungen haben. Wenn wir uns in diesem Kontext über Studienendpunkte Gedanken machen, werden wir schnell sehen, dass wir in einem starren System scheitern werden. Wir brauchen in der Hämatologie und Onkologie Flexibilität, wir müssen Studienendpunkte je nach individueller klinischer Situation und Tumorentität unterschiedlich gewichten können. Aus Sicht des Klinikers ist das progressionsfreie Überleben, das PFS, nach wie vor einer der robustesten Endpunkte, und auch aus meiner Sicht, der ich viele klinische Studien begleite und koordiniere. Für sehr interessant halte ich auch neue Parameter wie die minimale Resterkrankung, die MRD. Diesen Endpunkt sollten wir unbedingt weiterentwickeln. Ich bin sehr sicher, dass solche Parameter künftig eine deutlich größere Rolle spielen werden.“ Prof. Dr. Christian Buske, Ärztlicher Direktor, Institut für Experimentelle Tumorforschung, Universitätsklinikum Ulm Presseabteilung des Universitätsklinikums Ulm × „Wenn der Patient Symptome hat, dann ist das relevant!“ Buske machte das u. a. an Therapien fest, die zwar nicht das Überleben verlängern, die aber durch Verzögerung von Progression eine längere therapiefreie Zeit mit guter Lebensqualität ermöglichen. Dies sei aus Patientensicht häufig ein sehr großer Therapieerfolg. Das OS wiederum sei insbesondere bei aggressiven Tumoren mit zum Teil nur begrenzter mittlerer Lebenserwartung der Patient*innen und in den späteren Therapielinien fehlender Optionen für potente Folgetherapien ein gut verwertbarer Endpunkt. Dagegen sei die Patientenrelevanz des OS bei indolenten, langsam progedienten Tumoren, die mit zahlreichen potenten Therapielinien langfristig erfolgreich behandelt werden können, geringer. In Bezug auf das PFS teilte Buske die pauschale Skepsis der deutschen Nutzenbewertung nicht: „Das PFS ist ein extrem wichtiger Endpunkt.“ Seitens des IQWiG plädierte der stellvertretende Institutsleiter PD Dr. Stefan Lange, Köln, im Hinblick auf das seit Jahren diskutierte Thema PFS für Differenziertheit: „Darunter werden oft unterschiedliche Dinge verstanden.“ So korreliere ein mittels Bildgebung bei soliden Tumoren festgestellter Progress nicht zwangsläufig mit patientenrelevanten Parametern wie der Symptomatik. Daher werde das PFS vom IQWiG kritisch betrachtet, zumal es bei soliden Tumoren nicht für Therapieentscheidungen entwickelt worden sei. Wenn es dagegen bei einem indolenten Lymphom nach langer symptomfreier Phase zu einem Progress komme, würden die Patient*innen meist auch symptomatisch, und dass sei dann auch messbar: „Ein so verstandener Progress ist natürlich relevant für uns“, so Lange. Surrogatendpunkte sind immer nur ein Ersatz für patientenrelevante Endpunkte. Sie funktionieren dann, wenn für den Ersatzendpunkt gezeigt werden kann, dass, wenn der Ersatzendpunkt beeinflusst wird, gleichzeitig ein Effekt bei dem eigentlich interessierenden, patientenrelevanten Endpunkt eintritt. Eine biologische Plausibilität und ein prognostischer Wert eines Ersatzendpunkts sind notwendige, aber nicht hinreichende Faktoren. Entscheidend ist, dass eine Veränderung des Surrogats einen Behandlungseffekt auf einen klinischen Outcome-Parameter impliziert, und das ist oft gar nicht so leicht zu zeigen. Die Schlussfolgerung daraus aus Sicht der Nutzenbewertung ist relativ simpel: Wenn wir einen Endpunkt akzeptieren sollen, dann muss er entweder direkt spürbar die Morbidität abbilden. Das gilt für Symptome und Lebensqualität, aber auch für daraus abgeleitete Endpunkte wie das Aufhalten einer Verschlechterung von Lebensqualität oder das Aufhalten von Symptomverschlechterung. Auch die Verminderung von Therapienebenwirkungen ist für die Nutzenbewertung ein akzeptierter Zusatznutzen. Wenn ein Endpunkt nicht direkt die Morbidität abbildet, dann muss er, um anerkannt zu werden, Morbidität, Mortalität und gesundheitsbezogene Lebensqualität ausreichend sicher beeinflussen. Und ‚ausreichend sicher‘ heißt, es braucht Metaanalysen guter klinischer Studien.“ PD Dr. Stefan Lange, Stellvertretender Institutsleiter, Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG), Köln IQWIG × Minimale Resterkrankung ist vielfach bereits ein klinisch relevanter Endpunkt geworden Etwas detaillierter diskutiert wurde beim diesjährigen Fachsymposium Onkologie die nicht mehr nachweisbare minimale Resterkrankung (MRD-Negativität) bzw. die tiefe molekulare Remission als mögliche neue Endpunkte für die Nutzenbewertung, da diese Endpunkte bei Erkrankungen wie der akuten lymphatischen, der chronisch myeloischen (CML) und der chronisch lymphatischen Leukämie (CLL) oder dem multiplen Myelom (MM) bereits jetzt einen hohen klinischen Stellenwert haben. Dr. Hagen Krüger vom Unternehmen Pfizer erachtet dieses Kriterium u. a. beim multiplen Myelom als sehr vielversprechend, da er bei dieser Indikation mit der Verzögerung von Rezidiven, einer Möglichkeit zur Therapiepause oder -deeskalation sowie einem besseren Gesamtüberleben korreliere. Konkret erreichten nach Hochdosistherapie und Stammzelltransplantation etwa 10–15 % der MM-Patienten eine MRD-Negativität, definiert als <10-5 Tumorzellen im Knochenmark, und dies korreliere wiederum sehr eng mit Langzeitremissionen über zehn Jahre. Die medikamentöse Tumortherapie hat große Fortschritte gemacht. Wir sollten deshalb vermeiden, chronische Tumorerkrankungen in der Nutzenbewertung zu benachteiligen. Stattdessen könnte man in bestimmten Therapiesituationen zusätzliche Endpunkte zum Nachweis der Patientenrelevanz berücksichtigen d. h. auch als relevanten Endpunkt diskutieren, was für den Patienten in der klinischen Behandlung von Bedeutung ist. In der hämatologischen Onkologie wären z. B. beim multiplen Myelom das Ansprechen, MRD-Negativität oder Rezidivfreiheit Beispiele für das Erreichen von klinisch relevanten Therapiezielen. Wenn wir dies im Dialog schaffen, kann Innovation schneller in der Therapie ankommen. Darüber hinaus schafft dies auch für den Patienten und den Arzt Therapiewahlmöglichkeiten, um die Tumorerkrankung individualisiert und optimiert, je nach Komorbiditäten des Patienten aber auch unter Berücksichtigung des Nebenwirkungsprofils der Medikamente zu behandeln." Dr. Hagen Krüger, Medical Director Oncology Deutschland, Pfizer Pharma GmbH, Berlin Pfizer × Auch Lange bezeichnete die MRD als einen möglichen neuen Endpunkt, schränkte allerdings ein, dass es sich, wie beim PFS, um einen Surrogatparameter handele. Um für die Nutzenbewertung relevant zu werden, müsse die MRD-Negativität, wie andere Surrogatparameter, mit ausreichend breiter Datenlage beweisen, dass sie mit der günstigen Beeinflussung patientenrelevanter klinischer Outcomes korreliere. Lange zitierte in diesem Zusammenhang eine Publikation der US-Zulassungsbehörde FDA zu regulatorischen Fragen im Zusammenhang mit der MRD. Dort werde von der Behörde klar gesagt, dass biologische Plausibilität und prognostischer Wert alleine nicht ausreichten, um diesen Endpunkt zu etablieren [5]. Dies sei auch die generelle Position des IQWiG im Hinblick auf Endpunkte der Nutzenbewertung. Patientenperspektive stärker einbeziehen Für Buske ist die MRD das Paradebeispiel für die in der modernen Krebsmedizin nötige Flexibilität bei den akzeptierten Endpunkten. Die MRD sei beim MM, vor allem aber auch bei der CML, ein extrem nützlicher Endpunkt, zunehmend auch bei der CLL. Sie sei dagegen bei anderen Lymphomen, bei denen es zuletzt ebenfalls große therapeutische Fortschritte gab, längst nicht so aussagekräftig: „Wir können nicht alle Tumore über einen Kamm scheren. Wir müssen in die Details und in die Subgruppen hineingehen“, so Buske. In diesem Punkt liegt Buske auf einer Linie mit den Patientenvertretern, die in vielen Fällen eine Patientenrelevanz des PFS sehen. Renate Haidinger, die Vorsitzende von Brustkrebs Deutschland e.V., wies darauf hin, dass das Feststellen einer Progression in der Regel einen Therapieneubeginn impliziere. Das Wechseln von einer Therapie zur anderen sei schon für sich genommen ein die Lebensqualität beeinträchtigender Faktor: „Insofern hat ein stabiles PFS bei einer guten oder akzeptablen Lebensqualität einen hohen Stellenwert, und der wird meiner Meinung nach in den Bewertungskriterien der Nutzenbewertung nicht genug abgebildet.“ Je gezielter therapiert wird, umso eindeutiger lassen sich in vielen Fällen auch die Nebenwirkungen einer Therapie zuordnen. Und das führt in klinischen Studien zu zunehmenden Drop-out-Raten, wenn Patientinnen auf diese Weise feststellen, dass sie wahrscheinlich nicht in dem Studienarm sind, in dem das neue Medikament gegeben wird. Hier müssen wir unbedingt überlegen, wie wir das künftig handhaben, damit wir auch weiterhin aussagekräftige, randomisierte Studien bekommen. Was die Erstattung molekularer Therapien angeht, bin ich der Auffassung, dass ein Therapieversuch in jedem Fall erstattet werden sollte, und zwar auch dann, wenn noch nicht alle denkbaren Chemotherapien durchlaufen wurden. Wir haben Patientinnen, die sehr viel in Kauf nehmen, um eine Therapie zu finanzieren, das kann auf Dauer nicht sein." Renate Haidinger, Vorsitzende, Brustkrebs Deutschland e.V., München Petra Stadler × Eva Schumacher-Wulf, Kronberg, sieht dies genauso: Die Bildgebung auf einen Parameter zu reduzieren, der mit dem klinischen Alltag nichts zu tun habe, entspreche nicht der Realität, solange auf Basis eines Progresses in der Bildgebung regelmäßig Therapien geändert würden. Generell plädierte Schumacher-Wulf dafür, bei der Bewertung von Patientenrelevanz diejenigen, um die es geht, stärker einzubinden – sei es bei der Definition von Endpunkten für die Nutzenbewertung oder bei der Planung klinischer Studien. In die gezielte Tumortherapie anhand molekularer Marker setzen viele Patient*innen große Hoffnungen. Aber wenn wir darüber reden, wie das im Alltag ankommt, dann ist da noch viel Luft nach oben. Das fängt bei der Tumortestung an, für die es in Deutschland kein flächendeckendes Angebot gibt. Bei metastasierten soliden Tumoren beispielsweise ist noch nicht geregelt, dass die molekulare Testung immer und komplett bezahlt wird. Auch die für die medizinische Bewertung einer identifizierten Mutation nötigen, molekularen Tumorboards sind längst nicht flächendeckend verfügbar. Für die Betroffenen heißt das, dass sie sehr viel eigene Recherche leisten müssen. Wenn ich dann eine Therapieentscheidung eines molekularen Tumorboards habe, geht es weiter. In vielen Fällen muss ein Antrag bei der Krankenkasse gestellt werden. Und dort können die Wartezeiten dann lang sein, zumal sich die Fünf-Wochen-Frist für eine Entscheidung der Krankenkasse mit einer einzigen Rückfrage am Ende der Frist aushebeln lässt. Wir erleben es leider, dass Anträge so lange liegen bleiben, bis die Patient*innen verstorben sind. Das ist nicht die Regel, aber es kommt vor. Insgesamt ist es im wahren Leben immer noch unheimlich schwierig, als Patient*in von indikationsübergreifenden Therapien auf Basis molekularer Marker zu profitieren. Wir müssen uns dringend an einen Tisch setzen und dafür Lösungen suchen.“ Eva Schumacher-Wulf, Chefredakteurin, Mamma Mia! Das Brustkrebsmagazin, Kronberg Jonas Ratermann × Diskutiert wurde auch, inwieweit die derzeit genutzten Tools für die Evaluierung der Lebensqualität die Lebensqualität der Krebspatient*innen wirklich vollumfänglich abbilden. Wenn Therapiewechsel eine Einschränkung der Lebensqualität bedeuten, wie Patient*innen immer wieder versichern, dann stellt sich die Frage, warum sich das in den in klinischen Studien genutzten Scores nicht besser abbildet. Patientenexperten werden jetzt ausgebildet Ein klares Votum für mehr Patienteneinbindung auf allen Ebenen gab auch Ralf Rambach ab, Kuratoriumsvorsitzender der Stiftung Deutsche Leukämie- und Lymphom-Hilfe. Besonders erfreulich seien in diesem Zusammenhang die Projekte, die im Rahmen der Ausweitung der NCT (Nationales Centrum für Tumorerkrankungen)-Infrastruktur von bisher zwei Standorten in Heidelberg und Dresden auf künftig sechs Standorte gestartet wurden. „Diese Projekte werden Patienteneinbindung in großem Umfang sicherstellen“, so Rambach zuversichtlich. Konkret geht es dabei um die strukturierte Aus- und Weiterbildung von Patientenexperten im Rahmen der NCT Patientenakademie (PEAK). Eine solche Ausbildung sei nötig, um überhaupt in relevantem Umfang die nötigen Patientenexperten zur Verfügung zu haben, die dann in den versorgenden und forschenden Institutionen bzw. in relevanten Projekten die Patientenperspektive einbringen können. „Patienten müssen auf Augenhöhe eingebunden werden, und nicht nur in einer Feigenblattfunktion“, so Rambach. Die Dekade gegen Krebs läuft jetzt seit einigen Jahren und mittlerweile wurden, zum Beispiel im Zusammenhang mit der Ausweitung der NCT-Infrastruktur von zwei auf sechs Standorte, einige bemerkenswerte Projekte gestartet, mit denen die Beteiligung der Patientinnen und Patienten in großem Umfang sichergestellt werden soll. Wir brauchen diese umfassende Patientenbeteiligung, um den Fortschritt, über den wir bei der Krebsversorgung reden, überhaupt in der Breite verstehen und verarbeiten zu können. Wenn sich die medizinische Forschung deutlicher am zu erwartenden Patientennutzen orientiert, werden sich wissenschaftliche Erkenntnisse deutlich schneller in der Versorgung umsetzen lassen. Und außerdem ist der Heilungserfolg auch höher, wenn ein Patient an seine Heilung glaubt und versteht, was genau bei seiner Behandlung gemacht wird.“ Ralf Rambach, Kuratoriumsvorsitzender Stiftung Deutsche Leukämie- & Lymphom-Hilfe, Vorstandsmitglied Comprehensive Cancer Center Ulm Rambach × Tumorübergreifende Therapien: Herausforderungen für Behörden Die Patienteneinbindung wird umso wichtiger, als die onkologische Therapie und mit ihr die Zulassungs- und Nutzenbewertungsprozesse zunehmend komplexer werden. Eines der Felder ist hier die Behandlung mit tumorübergreifend zugelassenen bzw. tumorübergreifend wirksamen Medikamenten, die bestimmte molekulare Mechanismen adressieren. BfArM-Direktor Prof. Dr. Karl Broich, Bonn, gab hierzu einen Überblick aus Sicht der Zulassungsbehörden. Bisher beschränke sich das Thema tumorübergreifende Zulassungen auf Hemmstoffe der Tropomyosinrezeptor-Kinasen (TRK), wo für Patienten mit soliden Tumoren und NTRK-Genfusion bisher zwei übergreifende Zulassungen ausgesprochen worden seien: „Beides sind bedingte Zulassungen, und es wurden Daten nachgefordert“, so Broich. Die Endpunktdiskussion greife hierbei insofern, als vor allem bildgebende Endpunkte geltend gemacht würden. Erschwert werde die Bewertung durch teils einarmige, unkontrollierte Studien und post-hoc definierte Subpopulationen. Aus Sicht der Zulassungsbehörden gestaltet sich das Thema der tumorübergreifenden Zulassungen noch recht übersichtlich. Es wurden bisher nur zwei derartige Zulassungen ausgesprochen, und das waren beides bedingte Zulassungen, bei denen vom Hersteller Daten nachgefordert wurden. Die Problematik der Auswahl der Endpunkte stellt sich bei den tumorübergreifenden Zulassungen in besonderem Maße, zumal es sich dann teilweise um einarmige, unkontrollierte Studien mit teilweise post-hoc definierten Subgruppen handelt. Hinzu kommt, dass die Studien teilweise sehr komplex werden, das sehen wir zum Beispiel bei den so genannten Master-Protokollen. Die Folge ist, dass die Ergebnisse unübersichtlich werden, bis hin zu einem Punkt, wo sie klinisch kaum mehr weiterhelfen. In Zukunft ist es aus meiner Sicht wichtig, dass wir vermehrt Kontrollarme zu solchen Studien hinzufügen, da können dann auch versorgungsnahe Daten eine Bedeutung bekommen. Deswegen sind auch Projekte wie das Forschungsdatenzentrum für Routinedaten und die genomDE Datenbank für die Onkologie so wichtig." Prof. Dr. Karl Broich, Präsident des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM), Bonn BfARM × Da künftig vermehrt derartige Zulassungen bzw. Zulassungsanträge erwartet würden, nicht nur bei den molekular gezielten Therapien, sondern möglicherweise auch bei den Immuntherapeutika, sei es wichtig, die Studienmethodik weiterzuentwickeln und hier insbesondere für bessere Kontrollgruppen zu sorgen, betonte Broich. Die Randomisierung bleibe dabei der Goldstandard, sie sei aber nicht allein auf weiter Flur: „Wir sind recht zuversichtlich, dass uns bei dieser Entwicklung in Zukunft versorgungsnahe Daten begleiten werden. Wir benötigen diese Daten immer mehr, und wir berücksichtigen sie auch immer mehr.“ Neue Forschungsdatenbanken mit klinischen Routinedaten sollen helfen Als Beispiel für regulatorische Aktivitäten in dieser Richtung nannte der BfArM-Leiter den gesetzlich initiierten Aufbau eines Forschungsdatenzentrums unter der Hoheit seiner Behörde. Dessen Aufgabe wird die Forschung mit Routinedaten aus der Versorgung sein. Zusätzlich werde insbesondere mit Blick auf die personalisierte Krebstherapie die Datenbank genomDE aufgebaut, die auf eine systematischere Auswertung realer Versorgungsdaten im Kontext molekularbasierter Krebstherapien zielt. Bei einer besseren, anwendungsbegleitenden Erfassung der Lebensqualität könnten zudem digitale Gesundheitsanwendungen (DiGA) mittelfristig eine wichtige Rolle spielen, betonte Broich. Für diese DiGA hat der Gesetzgeber im Jahr 2020 eine Erstattungsmöglichkeit geschaffen. Auch Lange unterstrich aus Sicht der Nutzenbewertung, dass es am Ende der Vergleich sei, der für eine Bewertung essentiell sei. Anwendungsbegleitende Daten seien eine vom Gesetzgeber insbesondere bei Orphan Drugs vorgesehene Option. Allerdings bestehe auch schon heutzutage die Möglichkeit, nicht randomisierte Daten für Vergleichsgruppen zu nutzen. Hier müsse der jeweilige Hersteller dann aber auch aussagekräftige Daten liefern: „Das kann auch mal Best Supportive Care sein. Wir brauchen am Ende eine belastbare Vorstellung, wie ein neues Medikament im Vergleich zum Standard abschneidet“, so Lange. Der molekulare Marker allein reicht nicht aus Dass tumorübergreifend zugelassene Medikamente und insbesondere auch molekular basierte Therapien außerhalb von Zulassungen nicht nur für die Behörden, sondern auch für die Versorgung ein Thema sind, das zunehmend Kopfzerbrechen bereitet, machte aus onkologischer Sicht Wörmann deutlich: „Molekular zielgerichtete Therapien sind ganz klar in der Versorgung angekommen.“ Es blieben aber Diskussionen darüber, inwieweit bestimmte genetische Marker implizieren, dass eine dort ansetzende Therapie auch tatsächlich wirkt. Wenn wir uns exemplarisch die Entwicklung der CLL-Therapie in den letzten zehn Jahren ansehen, dann sehen wir, dass das Spektrum der möglichen Therapien sehr viel breiter geworden ist und dass der Anteil der Chemotherapien zugunsten der gezielten Therapien stark zurückgegangen ist. Dabei gibt es sehr oft eine Auswahl unterschiedlicher Therapieoptionen. Dass heute in vielen Therapiesituationen verschiedene Medikamente zur Verfügung stehen, ist aus Sicht des Klinikers und der Patienten ausgesprochen positiv zu werten. Zu einer optimalen Patientenzentrierung kommen wir nur mit einer solchen Medizin des ,Oder’. Denn nur dann können wir die in der individuellen Konstellation bestgeeignete Behandlung auswählen. Das heißt aber nicht, dass wir uns zurücklehnen können. Wir müssen in Zukunft in Studien mehr direkte Vergleiche machen, um für die Medizin des ,Oder’ die optimale Evidenzgrundlage zu schaffen.“ Prof. Dr. Bernhard Wörmann, Medizinischer Leiter, Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie e. V. (DGHO), Berlin Charité / Baar × Klassisches Beispiel hierfür sind laut Wörmann die BRAF-Mutationen, die nicht nur bei unterschiedlichen Krebserkrankungen in stark unterschiedlicher Frequenz vorkommen, sondern bei denen inhibierende Therapien von Tumorentität zu Tumorentität auch stark unterschiedlich effektiv sind. Entsprechend reiche auf Leitlinienebene nicht der molekulare Marker allein aus für Therapieempfehlungen, sondern es müsse in jedem Einzelfall die Therapie mit dem molekular gezielten Medikament im Kontext der jeweiligen Vergleichstherapien bewertet werden. Er persönlich glaube, dass auch in Zukunft bei der großen Mehrzahl der Patienten die Indikation für eine Therapie nicht ausschließlich auf molekularer Basis, sondern im Kontext der organbezogenen Erkrankung gestellt werde, so Wörmann. Infrastrukturen für besseren Zugang und bessere Evidenz Dass in der konkreten Versorgung die Frage des Zugangs zu molekular basierten Therapien kein Zukunftsthema, sondern im Gegenteil ein hoch aktuelles Gegenwartsthema ist, machten aus Patientensicht Schumacher-Wulf und Haidinger deutlich. Beide wiesen darauf hin, dass die molekulare Tumoranalytik insbesondere für Patient*innen in fortgeschrittenen Krebsstadien mittlerweile oft ein echter Hoffnungsschimmer sei. Gleichzeitig erfordere es – je nach Behandlungskontext und auch Wohnort – teilweise sehr viel Aufwand, zu einer solchen Therapie dann auch wirklich Zugang zu bekommen. Denn es gebe auf allen Stufen von der molekulargenetischen Testung bis zur Kostenerstattung Hürden und ungelöste Fragen (Abb. 2). So gäbe es Patient*innen, die bereit seien, sich für molekular gezielte Therapien finanziell stark zu belasten, wenn sie die Zustimmung der Krankenkasse zu einer Kostenübernahme nicht bekämen oder diese sich bei der Bearbeitung sehr viel Zeit lasse. Abb. 2 Molekular basierte Therapien mit tumorübergreifend wirksamen Substanzen kommen langsam in der Versorgung an, aber auf allen Stufen gibt es noch ungelöste Probleme. Springer Medizin Verlag GmbH × Schumacher-Wulf und Haidinger regten an, dass sich alle an der Krebsversorgung beteiligten Institutionen und Gremien zusammen mit Patientenvertretern an einen Tisch setzen mit dem Ziel, eine flächendeckend zur Verfügung stehende Versorgungsinfrastruktur für personalisierte Therapien in fortgeschrittenen Tumorstadien zu etablieren. Eine solche Infrastruktur würde den Patient*innen einerseits niedrigschwelliger als bisher Zugang zu molekular basierten Therapien ermöglichen. Andererseits könnten die nötigen Daten generiert werden, um – im Sinne eines lernenden Gesundheitswesens – molekular basierte Therapien zunehmend evidenzbasierter empfehlen zu können. Eine Option sei aus ihrer Sicht, so Schumacher-Wulf, die onkologischen Spitzenzentren (NCT; Comprehensive Cancer Centers, CCC) gewissermaßen als Rückgrat einer solchen Infrastruktur zu nutzen. Dort gebe es die nötigen molekularen Tumor-Boards und die nötige Expertise, um nicht blind nach Mutation zu therapieren, sondern nur dann, wenn eine realistische Chance auf ein Ansprechen besteht: „Wenn die dortigen Experten eine biomarkerbasierte Behandlung empfehlen, dann sollten die Patient*innen auch entsprechend behandelt werden dürfen und diese Therapie dann unkompliziert erstattet werden. Wofür haben wir die Spitzenzentren, wenn nicht für eine anwendungsbegleitende Datenerhebung in einem solchen Szenario?“ Literatur https://gco.iarc.fr/tomorrow/en (letzter Zugriff: 1.11.2021) www.krebsdaten.de/Krebs/DE/Content/Krebsarten/Krebs_gesamt/krebs_gesamt_node.html (letzter Zugriff: 1.11.2021) www.g-ba.de/bewertungsverfahren/nutzenbewertung/451/ (letzter Zugriff: 1.11.2021) www.g-ba.de/bewertungsverfahren/nutzenbewertung/387/ (letzter Zugriff: 1.11.2021) Food and Drug Administration 2020. Regulatory Considerations for Use of Minimal Residual Disease in Development of Drug and Biological Products for Treatment. www.fda.gov/media/134605/download (letzter Zugriff: 1.11.2021) Impressum Hämatologie und tumorübergreifende Zulassungen im Fokus Fachsymposium Onkologie veranstaltet in einer Kooperation von Springer Medizin, Pfizer und MSD unter der Schirmherrschaft der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie (DGHO) sowie mit Unterstützung der Deutschen Krebsgesellschaft (DKG) 26. Oktober 2021, Berlin Bericht: Philipp Grätzel von Grätz, Berlin Artikel gedruckt in „Der Onkologe“ Band 28, Heft 2, Februar 2022 Mit freundlicher Unterstützung der Pfizer Pharma GmbH, Berlin Corporate Publishing (verantwortl. i. S. v. § 55 Abs. 2 RStV): Ulrike Hafner, Tiergartenstraße 17, 69121 Heidelberg Redaktion: Sabine Jost Springer Medizin Verlag GmbH Heidelberger Platz 3 14197 Berlin Tel: 0800 7780 777 (kostenfrei) | +49 (0) 30 827 875 566 Fax: +49 (0) 30 827 875 570 E-Mail: kundenservice@springermedizin.de Die Springer Medizin Verlag GmbH ist Teil der Fachverlagsgruppe Springer Nature Geschäftsführung: Fabian Kaufmann, Dr. Cécile Mack, Dr. Hendrik Pugge Handelsregister Amtsgericht Berlin-Charlottenburg HRB 167094 B Umsatzsteueridentifikationsnummer: DE 230026696 © Springer Medizin Verlag GmbH Die Wiedergabe von Gebrauchsnamen, Handelsnamen, Warenbezeichnungen usw. berechtigt auch ohne besondere Kennzeichnung nicht zu der Annahme, dass solche Namen im Sinne der Warenzeichen- und Markenschutz-Gesetzgebung als frei zu betrachten wären und daher von jedermann benutzt werden dürfen. Für Angaben über Dosierungsanweisungen und Applikationsformen kann vom Verlag keine Gewähr übernommen werden. Derartige Angaben müssen vom jeweiligen Anwender im Einzelfall anhand anderer Literaturstellen auf ihre Richtigkeit überprüft werden. PDF: Hämatologie und Onkologie in Zeiten molekular basierter Therapie - Flexibel bleiben, Betroffene besser einbinden und individuell behandeln

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