Selbst berichtete Infektionen in der NAKO Gesundheitsstudie – Einordnung in die gegenwärtige Forschungslandschaft

Eine Tuberkuloseerkrankung ist in Deutschland gemäß IfSG zu melden. Die entsprechenden Daten werden deutschlandweit jährlich im Rahmen des Tuberkuloseberichtes des Robert Koch-Institutes (RKI) veröffentlicht [12]. Das deutsche Meldesystem nach IfSG entspricht international festgelegten Qualitätsstandards [13], dennoch sind Meldelücken möglich. Vorstellbar sind diese bei vulnerablen Bevölkerungsgruppen oder rein klinisch diagnostizierten Formen der Tuberkulose ohne mikrobiologischen Nachweis. Weitere Forschungsdaten zu Tuberkulose (TB) in Deutschland wären Abrechnungsdaten der Krankenkassen. Historische Datensammlungen zu bestimmten Bevölkerungsgruppen, die entweder einer aktiven Surveillance für aktive oder latente Tuberkulose unterzogen wurden, z. B. aus beruflichen Gründen [14], oder die von Röntgenreihenuntersuchungen betroffen waren [15], stellen eine andere Art der Vergleichsmöglichkeit dar [16].

Neben den oben genannten Limitationen der Selbstangaben zu Infektionskrankheiten in der NAKO besteht bei TB die Herausforderung, dass möglicherweise eine latente TB als Tuberkulose berichtet wird. Hinweise auf eine latente TB ergeben sich durch positive Testverfahren (z. B. Tuberkulintest), allerdings liegen im Gegensatz zur aktiven Tuberkulose keinerlei Krankheitssymptome vor und der mikrobiologische Nachweis des M.-tubercolosis-Komplexes ist negativ. Dies kann zu einer Überschätzung der in der NAKO berichteten Erkrankungshäufigkeiten führen. Aus unserer Sicht ergeben sich daher insbesondere dann Nutzungsmöglichkeiten für die NAKO-Daten, wenn die Diagnose einer aktiven bzw. latenten TB durch Informationen z. B. aus Biomaterialien untermauert wird. In diesem Fall könnten wichtige Fragestellungen hinsichtlich des Verlaufes nach einer Tuberkuloseerkrankung und die möglichen Folgen (z. B. Einschränkung der Lungenfunktion) untersucht werden. Dies würde über das zeitliche Follow-up der meisten bisherigen internationalen Kohorten hinausgehen [17, 18].

Trotz der hohen mit Herpes Zoster verbundenen Krankheitslast [19] besteht aufgrund der geringen Infektiosität keine Meldepflicht in Deutschland. Studien, die sich mit der Epidemiologie der Erkrankung beschäftigen, basieren deshalb zumeist auf Sekundärdaten [20, 21]. Diese Studien konnten dazu beitragen, bisher unbekannte kardio- und zerebrovaskuläre Folgen einer Varizella-Zoster-Virus(VZV)-Reaktivierung zu ermitteln und zu quantifizieren [22, 23]. Für Herpes Zoster und die Post-Zoster-Neuralgie erfolgte bereits eine Evaluation der Validität von NAKO-Pretest-Daten mit dem Ergebnis, dass länger zurückliegende Herpes-Zoster-Episoden vermutlich mit geringerer Wahrscheinlichkeit als kürzer zurückliegende berichtet wurden [24]. Dies verdeutlicht im Konkreten eine wesentliche Limitation der Selbstberichte von Infektionskrankheiten, wie bereits oben erwähnt.

Die Baseline- und Follow-up-Erhebungen der NAKO fallen in einen epidemiologisch interessanten Zeitraum, da in Deutschland seit 2004 eine Impfempfehlung gegen Varizellen (Windpocken; [25]) und seit 2019 gegen Herpes Zoster ausgesprochen wird [26]. Anders als Studien, die allein auf Sekundärdaten basieren, ermöglichen das longitudinale Design der NAKO mit wiederholter Bioprobengewinnung und die Verknüpfung mit den in der NAKO erfassten Impfdaten eine genauere Untersuchung möglicher Risikofaktoren und Biomarker für eine VZV-Reaktivierung sowie Einblicke in molekulare Ursachen eines Impfversagens. Diese Ergebnisse könnten für die Entwicklung personalisierter Impfstrategien genutzt werden.

Verschiedene Instrumente ermöglichen in Deutschland eine Einschätzung der Krankheitslast durch HIV/Aids. Seit 1982 besteht ein Fallregister basierend auf freiwilliger und anonymer Meldung von Patienten mit HIV-Infektionen durch die behandelnden Ärzte [27]. Seit 1987 besteht bei positivem HIV-Bestätigungstest eine anonyme Labormeldepflicht – aktuell nach § 7 Abs. 3 IfSG. Weiterhin gehen Meldungen aus einer routinemäßigen Testung aller Blutspender über die Häufigkeit von HIV ein [27]. Aus diesen Daten in Zusammenhang mit der Todesursachenstatistik der statistischen Landesämter sowie Verkaufsdaten zur antiretroviralen Therapie aus Apothekenabrechnungszentren erfolgen Schätzungen des RKI zu HIV-Neuinfektionen [28]. Daneben bestehen mehrere Patientenregister bzw. -kohorten, so z. B. die HIV-1-Serokonverterstudie, die bereits seit 1997 vom RKI betreut wird [29], sowie Register mit klinischen Patientendaten ([30], www.​tp-hiv.​de). Die Translationale Plattform HIV (TP-HIV) hat eine Biobankfunktion integriert und erlaubt damit molekulargenetische Transmissionsuntersuchungen [31, 32]. Aufgrund der geringen Fallzahlen sind weniger spezifische Fragestellungen zu dieser Erkrankung innerhalb der NAKO untersuchbar, vielmehr sind die Informationen zur HIV-Infektion als Ausschlusskriterium oder ggf. Confounder für immunologische und infektiologische Analysen der NAKO-Daten von Relevanz.

Im Fall von Hepatitis-B- und -C-Viren (HBV/HCV) sind die lange Latenzzeit zwischen Ansteckung und klinisch erfassbarer Erkrankung sowie die häufig asymptomatischen Verläufe mit Herausforderungen für die epidemiologische Forschung verbunden. Dies zeigt sich bereits in der Todesursachenstatistik und der Statistik meldepflichtiger Infektionskrankheiten. Gemäß aktualisierter Falldefinition werden z. B. akute HBV-Fälle unabhängig vom klinischen Bild und Infektionsstadium registriert [33]; dies kann Unterschätzungen von HBV in der Meldestatistik adressieren, da nun auch asymptomatische Fälle gemeldet werden können. Außerdem werden Blutspender/innen auf beide Viren getestet [34]. Das Screening schwangerer Frauen generiert weitere Daten zu chronischer HBV-Infektion [35] ebenso wie Studien in Hochrisikopopulationen [36] und unter HIV-Infizierten [37]. Wie bei anderen Infektionen können Daten von z. B. Krankenkassen im Sinne von Sekundäranalysen wissenschaftlich analysiert werden. Diese beschränken sich allerdings auf Versicherte und beinhalten meist nur Behandlungsparameter (z. B. [38]). Auch bei Patientenregistern und -studien handelt es sich um spezifische Daten, z. B. zu Krankheitsverläufen (www.​deutsche-leberstiftung.​de). Ähnlich wie bei HIV/Aids werden Angaben zu Hepatitiden in der NAKO aufgrund der Tatsache, dass NAKO-Teilnehmende relativ selten betroffen sind, insbesondere als Ausschlusskriterien eine Rolle spielen. Sobald ein langjähriges Follow-up vorliegt, wäre allerdings vorstellbar, dass die Folgen chronischer Hepatitiden untersucht werden können. Durch den im Falle von HBV verfügbaren serologischen Impfmarker bietet die Impfdatenerhebung der NAKO Optionen für eine Vergleichsanalyse anamnestisch und serologisch erhobener HBV-Immunität. Auch besteht die Möglichkeit einer explorativen Untersuchung von Anteil und Prädiktoren möglicher HBV-Impf-Non-Responder.

Infektionen der oberen Atemwege gehören zu den häufigsten Infektionserkrankungen des Menschen [39], was sich in den im Touchscreenmodul erfassten Häufigkeiten widerspiegelt (Tab. 2). Des Weiteren führte z. B. Influenza in den Jahren 2005–2007 zu 33.116 verlorenen gesunden Lebensjahren („disability-adjusted life years“ [DALYs])in Deutschland [40]. Aus den NAKO-Erhebungen können – ggf. zusammen mit Krankenkassendaten – Erkenntnisse zur (respiratorischen) Infektanfälligkeit der NAKO-Teilnehmenden abgeleitet werden. Dies ermöglicht die Untersuchung eines ganzen Spektrums nachfolgender immunvermittelter Phänotypen und stellt somit eine wichtige probandenspezifische Information für longitudinale Fragestellungen dar. Das übergeordnete Konstrukt Infektanfälligkeit kann dabei unter Integration aller Informationen zu Infektionskrankheiten, insbesondere auch in Zukunft aus der Analyse von Bioproben (z. B. Serostatus), als globales Maß in diese Fragestellungen integriert werden. Weiterhin kann die Analyse der Daten zu Infektionen der oberen Atemwege dazu beitragen, Erkenntnisse aus spezialisierten lokalen bevölkerungsbezogenen Studien (AWIS: [3, 41], LIFE-Adult: [42]) oder nur auf akute Infektionen der Atemwege ausgerichteten Studien wie GrippeWeb [43] zu bestätigen bzw. zu erweitern.

Pneumonie ist die Ursache für über 250.000 Krankenhauseinweisungen pro Jahr in Deutschland, mit einer Letalität von ca. 13 % [44]. Weltweit führen Infektionen der unteren Atemwege zu etwa 103 Mio. DALYs [45]. Durch die Daten der NAKO können z. B. die Aussagen dezidierter Studien zu Pneumonien im klinischen Kontext (CAPNETZ [46], PROGRESS [47]) um Analysen molekularer Faktoren und Lebensstildaten erweitert und auf eine breitere Datenbasis gestellt werden. Außerdem können durch die longitudinale Datenerfassung langfristige Folgen von Atemwegsinfektionen, wie z. B. kardiovaskuläre Ereignisse, untersucht werden [48]. Im Rahmen dieser Publikationen wird auch eine Bewertung der Datenbasis der NAKO vorgenommen werden. Es ist z. B. vorstellbar, dass Atemwegserkrankungen wie Asthma oder chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) mit Infektionen der unteren Atemwege verwechselt wurden, sodass eine Überschätzung vorliegt. Die umfangreiche Datenbasis der NAKO mit Angaben z. B. zur eingenommenen Medikation ermöglicht hier zukünftig eine differenziertere Betrachtung.

Akute Magen-Darm-Erkrankungen führten zu geschätzt 63,2 Mio. krankheitsbedingt verpassten Arbeitstagen innerhalb eines Jahres [49]. In Deutschland gehören Magen-Darm-Erkrankungen zu den am häufigsten beim RKI gemeldeten Infektionserkrankungen; dies gilt insbesondere für Infektionen mit Noro- und Rotaviren sowie Campylobacter und Salmonellen [50]. Leichte bis moderate Verläufe gastrointestinaler Infekte, insbesondere bei Erwachsenen, werden oftmals nicht gemeldet [51]. Dafür sprechen auch die Ergebnisse internationaler Studien [52‐55]. Je nach Studie suchten nur etwa 20–40 % der Erkrankten einen Arzt auf; Stuhlproben mit Erregerdiagnostik waren nur für einen geringen Teil dieser Patienten verfügbar. Es gibt für Deutschland nur wenige epidemiologische Studien zu gastrointestinalen Infektionen jenseits von Ausbruchuntersuchungen. Wilking et al. befragten im Jahr 2009 einmalig mehr als 20.000 Personen zu akuten Magen-Darm-Erkrankungen bzw. deren Symptomatik, bezogen auf die vorangegangenen vier Wochen [49]. In den Jahren 2009/2010 untersuchte ein Pilotprojekt des Nationalen Referenznetzwerkes für Enterale Infektionen (NEI) 185 Stuhlproben von ambulanten und hospitalisierten Diarrhöpatienten auf unterschiedliche gastrointestinale Pathogene, wobei nur in 51 % aller Proben potenzielle Enteropathogene nachgewiesen wurden. Durch diese Studie sollte eine einheitliche Vorgehensweise zur systematischen Erfassung relevanter Erreger aus dem Stuhl etabliert werden [56]. Anschließend sollte dies in epidemiologischen Studien von NEI angewandt werden. Im Kontext der NAKO bietet die Abfrage von Durchfallerkrankungen die Möglichkeit, in Zusammenschau mit den weiteren abgefragten Infektionen das Konstrukt Infektanfälligkeit näherungsweise zu definieren und in Bezug zu anderen in der Kohorte (longitudinal) erfassten Erkrankungen zu setzen. Die Möglichkeit, erregerbezogene Fragestellungen zu beantworten, ergäbe sich bei Durchführung von Zusatzstudien, sogenannten Level-3-Studien, welche inzidente Ereignisse zeitnah erfassen. Dies wäre zum Beispiel innerhalb des Projektes „Integrierte Infektionsforschungskohorte des Deutschen Zentrums für Infektionsforschung (DZIF) in der NAKO Gesundheitsstudie“ (ZIFCO) möglich (www.​info-pia.​de).

Zu Harnwegsinfektionen liegen für Deutschland keine vergleichbaren Studien mit entsprechenden Erhebungen vor; eine Meldepflicht nach IfSG besteht nicht. In Deutschland ermittelte die damalige Barmer-GEK-Krankenkasse für das Jahr 2013 unter ihren Versicherten in der Altersgruppe ab 12 Jahren die Prävalenz von Harnwegsinfektion [57]. Hierbei handelte es sich allerdings um eine Sekundärdatenanalyse; erfasst wurden also nur diejenigen Harnwegsinfektionen, bei welchen ein Arzt/eine Ärztin aufgesucht wurde. Die europäische ARESC-Studie mit Studienzentren in Deutschland analysierte das Erregerspektrum zur Bewertung der Resistenzsituation, um schließlich eine Empfehlungsevaluierung bei unkomplizierter Zystitis abzugeben [58]. Die NAKO-Daten können hier also eine Lücke füllen. Außerdem können die Daten für das Konstrukt Infektanfälligkeit unter Berücksichtigung des Geschlechts herangezogen werden (s. oben Abschnitt zu Infektionen der oberen Atemwege). Zudem stammen in internationalen Studien Selbstangaben zu Harnwegsinfektionen überwiegend aus rein weiblichen Studienpopulationen [59, 60]. Die Selbstangaben männlicher Teilnehmer in der NAKO könnten diese Daten ergänzen, um so ein umfassenderes Bild der Epidemiologie von transienten Infektionskrankheiten zu liefern. Letztlich können anhand der NAKO langfristige Folgen häufiger Harnwegsinfektionen bei Frauen untersucht werden, z. B. unspezifische Folgen wie eine verkürzte Lebenserwartung.

Das Infektionssymptom Fieber wird zumeist in Studien als Symptom z. B. einer Atemwegsinfektion abgefragt, um eine Influenza im Sinne der symptomatisch erfassten akuten grippeähnlichen Erkrankung („influenza like illness“) von einer Erkältung anderer Ursache zu unterscheiden („common cold“; [61]). Dies betrifft insbesondere Studien, die im Sinne einer ergänzenden Surveillance die Daten des Meldesystems komplementieren, wie z. B. GrippeWeb [43]. Auch in klinischen Studien zu Erkrankungen der unteren Atemwege oder Sepsis wird Fieber, ggf. auch Hypothermie miterfasst [47]. Allerdings unterscheidet sich die definierende Temperatur oft von Studie zu Studie, was eine kohortenübergreifende Auswertung einschränkt (z. B. LIFE-Adult: >38,5 °C, wenn ein Infekt vorliegt [42]; PROGRESS: ≥38,3 °C rektal oder ≥37,8 °C oral [47]; NAKO separate Abfrage: >38 °C). Die Daten der NAKO Gesundheitsstudie können in zukünftigen Studien in das Konstrukt Infektanfälligkeit einfließen und in der Zusammenschau mit molekularen Untersuchungen des Immunsystems berücksichtigt werden.

Sepsis ist eine häufige Komplikation verschiedener Erkrankungen, welche insbesondere im Krankenhaus und auf Intensivstationen auftritt. Sie tritt mit einer Inzidenz von etwa 110 Fällen pro 100.000 Einwohner pro Jahr auf und ist mit hoher Letalität verbunden [62]. Bei einer Sepsis weitet sich eine initial gezielte Immunreaktion des Körpers systemisch aus, was zu erheblichen Organschädigungen und zum Tod führen kann. Daher ist die Sepsis ein wichtiges Forschungsgebiet der Medizin. Erhebungen in einer großen Bevölkerungskohorte wie der NAKO mit Informationen zu Risikofaktoren, umfangreichen molekularen Daten und Krankenkassendaten können die Sepsisforschung zusammen mit Daten aus klinischen Kohorten (AlertsNet [63], SepNet-Studiengruppe (www.​sepsis-stiftung.​eu/​sepnet/​), PROGRESS (www.​capnetz.​de/​html/​progress/​project), [47, 64]), populationsbasierten Kohorten (LIFE-Adult [42]) sowie Krankenkassendaten unterstützen. Die NAKO liefert dabei auch Daten zu den Personen, welche eine Sepsis überstanden haben und zur Studienteilnahme gesundheitlich fähig sind.

Zusammenfassend lässt sich bilanzieren, dass für jede der abgefragten Infektionserkrankungen zahlreiche und sehr unterschiedliche Forschungsfragen zukünftig in der NAKO untersucht werden können. Die NAKO ergänzt dabei auf vielfältige Weise die bereits existierende Forschungslandschaft.