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Erschienen in:
29.08.2022 | Gentherapie in der Onkologie | Stand der Wissenschaft
Gentherapie der Transplantatvaskulopathie
Erschienen in: Zeitschrift für Herz-,Thorax- und Gefäßchirurgie | Ausgabe 5/2022
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Das Forschungsprojekt befasste sich mit der gentherapeutischen Behandlung der Transplantatvaskulopathie (TVP). Unter Verwendung des heterotopen Aortentransplantationsmodells der Maus konnte ein suffizientes Modell etabliert werden, das im translationalen Sinne die Ex-vivo-Behandlung der zu transplantierenden Aortenfragmente erlaubt. Diesbezüglich wurden drei Ansätze verfolgt: 1) Durch die Neutralisierung des Transkriptionsfaktors Aktivatorprotein 1 (AP-1) mit einem DNA-Haarnadel-Molekül (Decoy-Oligodesoxynukleotid, dODN) konnte nach 30 Tagen eine signifikante Reduktion der Intimahyperplasie nachgewiesen werden. Die Migration glatter Muskelzellen und die Expression von Matrix-Metalloproteinasen (MMP) werden u. a. durch AP‑1 induziert. 2) Es folgte die Implementierung eines RNA-AP-1-Decoy-Oligonukleotids (dON), das nach Transduktion der Transplantate mit einem nichtpathogenen adenoassoziierten Virus (AAV) langfristig in den Zellen exprimiert wurde. In diesem Ansatz konnte erneut eine signifikante Reduktion der Intimahyperplasie und eine signifikante Reduktion von VCAM‑1, Makrophageninfiltration und von CD4-positiven Zellen sowie eine reduzierte MMP-9-Aktivität nachweisen werden. 3) Durch die AAV-vermittelte Überexpression des natürlichen MMP-Inhibitors TIMP‑1 gelang es, die MMP-Aktivität zu hemmen und dadurch die TVP zu reduzieren. Zudem konnten eine verbesserte Barriereeigenschaft des Endothels sowohl in vitro als auch in vivo nachgewiesen werden.