Monoklonale Antikörper zur antiinfektiven Therapie

Mit dem Aufsatz „Über das Zustandekommen der Diphtherieimmunität und der Tetanusimmunität bei Thieren“ [1] begründete Emil von Behring zusammen mit dem Japaner Shibasaburō Kitasato die moderne Serumtherapie. Vier Jahre nach Erscheinen des Aufsatzes konnten Kinder in größerem Umfang erfolgreich mit einem Diphtherieserum behandelt werden [2].

Der Einsatz von Antiseren tierischen Ursprungs, sowie später auch von Hyperimmunglobulinen, gewonnen aus Plasma von immunisierten oder genesenen Spendern, zur Behandlung oder Vorbeugung von Infektionskrankheiten war in der Zeit vor der Verfügbarkeit von Impfstoffen und Antibiotika weitverbreitet. Antitoxine und Hyperimmunglobuline werden auch heute noch vorzugsweise zur sekundären Prävention nach möglicher Infektion oder zur Therapie von durch Toxine hervorgerufenen Erkrankungen oder viralen Infektionen, wie u. a. Diphtherie, Botulismus, Tollwut, Tetanus, Hepatitis A und B oder Masern, eingesetzt [3].

Mit der Entwicklung der Hybridomtechnologie durch Milstein, Köhler und Jernes im Jahr 1975 wurde die Entwicklung von monoklonalen Antikörpern (MAB) und die Produktion in großen Mengen ermöglicht [4].

Die Zulassung des MAB Muromonab-CD3 [5] zur Prävention der akuten Transplantabstoßung nach Nierentransplantation [6] Ende der Achtzigerjahre des letzten Jahrhunderts war der Durchbruch der monoklonalen Antikörpertherapie, insbesondere in immunologischen oder onkologischen Indikationen. Es dauerte aber noch fast 2 Jahrzehnte bis zur Zulassung des ersten antiinfektiven monoklonalen Antikörpers in der Europäischen Union (EU). Im Jahr 1999 wurde Palivizumab zur Prävention der durch das Respiratory-Syncytial-Virus (RSV) hervorgerufenen schweren Erkrankungen der unteren Atemwege, die Krankenhausaufenthalte erforderlich machten, bei Kindern mit hohem Risiko für RSV-Erkrankungen zugelassen [7]. Wiederum knapp 20 Jahre später wurden von der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) noch 2 weitere monoklonale Antikörper zur Behandlung von Infektionskrankheiten zugelassen: Bezlotoxumab zur Prävention der Rekurrenz einer Clostridium-difficile-Infektion (CDI) bei Erwachsenen mit einem hohen Rekurrenzrisiko einer CDI [8] und Ibalizumab in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Behandlung von Erwachsenen mit einer multiresistenten HIV-1-Infektion, bei denen kein anderes supprimierendes, antivirales Regime Wirksamkeit zeigt [9].

Im Gegensatz zu den monoklonalen Antikörpern zur Therapie von nichtübertragbaren Krankheiten ist das Interesse an der Entwicklung von monoklonalen Antikörpern zur Therapie und Prävention von Infektionskrankheiten gering. Mit dem Auftreten und der Verbreitung von neuen Infektionskrankheiten (Emerging Diseases) ist das Interesse an der Entwicklung von antiinfektiven monoklonalen Antikörpern gestiegen.

Hier stellen wir die zugelassenen monoklonalen Antikörper zur Behandlung von Infektionskrankheiten vor. Darüber hinaus geben wir eine Übersicht über die aktuelle Entwicklung von neuen MAB bei Infektionskrankheiten, insbesondere zur Therapie von SARS-CoV-2-Infektionen.

Die modernen biotechnologischen Herstellungsverfahren von MAB führen zu Produkten mit einer sehr hohen Reinheit und hohen Ausbeuten und die Toxizität moderner humaner und humanisierter monoklonaler Antikörper ist gering [10]. Die Herstellung von MAB erfordert Zellkulturen oder mikrobielle Expressionssysteme. Im Gegensatz zur Serumtherapie, deren Ausgangsmaterial von menschlichen oder tierischen Spendern gewonnen wird, ist bei der Herstellung von MAB die Wahrscheinlichkeit einer versehentlichen Übertragung von Infektionskrankheiten reduziert [11].

Im Prinzip können die MAB direkt gegen bakterielle oder virale Antigene oder Toxine gerichtet sein (externe Antigene) und dadurch den Eintritt in die Zelle blockieren oder das Toxin neutralisieren. Ferner kann der Antikörper auch gegen zelluläre Rezeptoren gerichtet sein und so den Eintritt in die Zelle unterbinden [11‐13].

Aufgrund der hohen Spezifität der Antikörper bergen sie das Risiko der Entwicklung von Escape-Mutationen, die zu einem Wirkverlust führen können. Das Risiko der Resistenzentwicklung kann durch den Einsatz von Antikörpercocktails, die sich gegen verschiedene Epitope richten, minimiert werden [12, 14, 15].

In jüngster Zeit werden auch immunmodulatorische MAB eingesetzt, um die Folgen der Entzündungsreaktion einer Infektion einzudämmen [16].

Antivirale MAB können entweder eine breite neutralisierende Aktivität gegen hochkonservierte virale Epitope zeigen oder aber sie sind gegen Zellrezeptoren/Co-Rezeptoren der Wirtszelle gerichtet, um den Eintritt des Virus in die Wirtszelle zu verhindern [10]. Ein weiterer Ansatz sind MAB, die gegen infizierte Wirtszellen gerichtet sind und eine antikörpervermittelte Zytotoxizität induzieren [17].

Bisher sind in der EU ein MAB zur Therapie bei multiresistenten HIV-Infektionen sowie ein MAB zur Vorbeugung von RSV-Infektionen bei Hochrisikokindern zugelassen worden (EMA/CHMP: Trogarzo-EPAR Summary for the Public [18]).

Der humanisierte monoklonale Antikörper Palivizumab wurde zur Prävention schwerer Erkrankungen der unteren Atemwege entwickelt, die bei Kindern mit hohem Risiko durch das RSV verursacht werden. RSV ist die häufigste Ursache für Infektionen der unteren Atemwege bei Säuglingen. Palivizumab bindet an die Region „Antigene Stelle II“ (auch „Stelle A“ genannt) des RSV-F-Glykoproteins von RSV und verhindert so die Virusvermehrung und die Entstehung schwerer Erkrankungen [19].

In einer placebokontrollierten Studie zur Prophylaxe der RSV-Erkrankung bei 1502 Kindern mit erhöhtem Infektionsrisiko führte die 5‑monatliche Gabe von Palivizumab in 55 % der Fälle (p = <0,001) zu einer Reduzierung der RSV-bedingten Krankenhausaufnahmen. Die Schwere der RSV-Erkrankung bei hospitalisierten Kindern bezogen auf den Aufenthalt (Tage) auf der Intensivstation pro 100 Kinder und Tage unter künstlicher Beatmung pro 100 Kinder wurde durch die Prophylaxe mit Palivizumab nicht beeinflusst [20].

In einer weiteren placebokontrollierten Studie mit 1287 Kindern mit hämodynamisch signifikanten angeborenen Herzfehlern reduzierte eine monatliche Gabe über 5 Monate die Inzidenz der RSV-bedingten Krankenhausaufnahmen um 45 % (p = 0,003). Die RSV-Hospitalisierungsrate lag bei 9,7 % in der Placebogruppe und 5,3 % in der Palivizumab-Gruppe. Eine signifikante Reduzierung in der Palivizumab-Gruppe verglichen mit Placebo hinsichtlich der Gesamtzahl der Tage eines RSV-bedingten Krankenhausaufenthaltes (56 % Reduzierung, p = 0,003) und der Gesamtzahl der RSV-Tage mit einem erhöhten zusätzlichen Sauerstoffbedarf (73 % Reduzierung, p = 0,014) pro 100 Kinder konnte gezeigt werden [20].

Häufige Nebenwirkungen, die unter Palivizumab auftreten, sind Fieber, Hautausschlag und Reaktionen an der Injektionsstelle [20].

Obwohl bei der Behandlung und Prävention von HIV-Infektionen mit antiretroviralen Medikamenten (ART) große Fortschritte erzielt wurden, hält die Epidemie mit etwa 38 Mio. Menschen, die aktuell mit HIV/Aids leben, und 1,7 Mio. Neuinfektionen pro Jahr an [21]. Eine passive Immunisierung durch die Gabe von Antikörpern könnte die therapeutischen Möglichkeiten erweitern. Diese Antikörper könnten entweder gegen zelluläre Komponenten, die beim Eintritt des HIV in die Zelle benötigt werden, oder gegen das Virus gerichtet sein. HIV-Infektionen zeigen aber eine sehr große Variabilität, die sich aus der hohen Mutationsrate des Virus ergibt. Allerdings stellen Antikörpertherapien eine letzte therapeutische Option für Patienten mit arzneimittelresistenten Viren dar. Genau für diese Indikation wurde der erste Antikörper für die Therapie von HIV-Infektionen im Oktober 2019 in der EU zugelassen. Dieser Antikörper, Ibalizumab, richtet sich nicht gegen das Virus, sondern bindet an den zellulären CD4-Rezeptor, blockiert ihn und hindert HIV am Eintritt in die CD4-Zelle. Ibalizumab ist nur für vorbehandelte Patienten zugelassen, deren Virus gegen andere HIV-Medikamente resistent ist. In einer Hauptstudie, an der 40 Erwachsene mit multiresistentem HIV teilnahmen, deren HIV-Behandlung fehlschlug, war die Viruslast (HIV-RNA-Kopien) im Blut bei 43 % der Patienten nach 25-wöchiger Kombination der Standardbehandlung mit Ibalizumab nicht nachweisbar (weniger als 50 HIV-RNA-Kopien/ml). Ähnliche Effekte wurden in einer zweiten Hauptstudie mit 113 Erwachsenen beobachtet, in der bei 44 % der Patienten, denen Erhaltungsdosen von Ibalizumab zur Standardbehandlung hinzugefügt wurden, nach 25 Wochen kein HIV nachweisbar war. Die häufigsten Nebenwirkungen von Ibalizumab (die bis zu 1 von 10 Patienten betreffen können) sind Hautausschlag, Durchfall, Schwindel, Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen und Müdigkeit [22].

Antibakterielle MAB gegen eine Vielzahl von Bakterien können entweder gegen strukturelle Zelloberflächenkomponenten, wie z. B. Proteine oder Polysaccharide, oder bakterielle Exotoxine gerichtet sein. Während gegen Endotoxin gerichtete MAB einen Antigen-Antikörper-Komplex bilden, der primär durch das retikuloendotheliale System entfernt wird, ist die Pharmakodynamik der gegen strukturelle Zelloberflächenkomponenten gerichteten Antikörper abhängig von dem Antigen und dessen Rolle in der Pathogenese sowie der Struktur und des Isotyps des MAB. Monoklonale Antikörper, die gegen Oberflächenepitope gerichtet sind, zeigen entweder einen direkten bakteriziden Effekt oder erhöhen die bakterielle Clearance oder sie zeigen eine vom Immunsystem abhängige Zytotoxizität (Antikörper- oder Komplementabhängigkeit; [12, 23]).

In der EU steht seit 2017 ein MAB zur Vorbeugung von Rezidiven einer Clostridium-difficile-Infektion (CDI; EMA/CHMP: Zinplava-EPAR Summary for the Public (EMA/201086/2017), 2013) zur Verfügung. Bezlotoxumab ist ein humaner MAB, der mit hoher Affinität an Clostridium-difficile-Toxin‑B bindet und dessen Aktivität neutralisiert. Das Epitop des Toxin B, an das Bezlotoxumab bindet, ist hoch konserviert über die bekannten Clostridium-difficile-Stämme. Bezlotoxumab wird eingesetzt zur Verhinderung einer Rekurrenz bei CDI in Erwachsenen, die dafür ein erhöhtes Risiko aufweisen. Die Rekurrenz einer CDI wird mittels passiver Immunität gegen Toxine, die nach Auskeimen persistierender oder neu erworbener Clostridium-difficile-Sporen gebildet werden, verhindert. Die Wirksamkeit von Bezlotoxumab wurde in 2 randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, multizentrischen Phase-3-Studien untersucht. Patienten wurden entweder mit Bezlotoxumab oder mit Placebo behandelt. Zusätzlich erhielten alle Patienten gleichzeitig eine 10- bis 14-tägige orale antibakterielle Therapie gegen die CDI. Vor Beendigung der antibakteriellen Therapie wurde eine Einmalinfusion Bezlotoxumab oder Placebo verabreicht und die Patienten wurden über einen Zeitraum von 12 Wochen nach Infusion nachbeobachtet. Die Rekurrenzrate konnte in der behandelten Gruppe statistisch signifikant gesenkt werden; besonders haben Patienten profitiert, bei denen Risikofaktoren für ein erhöhtes Risiko einer CDI vorlagen.

Das Sicherheitsprofil von Bezlotoxumab zeigt eine gute Verträglichkeit. Die häufigsten Nebenwirkungen, berichtet innerhalb der ersten 4 Wochen nach Infusion bei ≥4 % der Patienten, die mit Bezlotoxumab behandelt wurden, waren Übelkeit, Diarrhö, Fieber und Kopfschmerzen. Diese Nebenwirkungen wurden bei Patienten, die mit Placebo behandelt wurden, mit ähnlicher Häufigkeit berichtet [24].

Zu Beginn der SARS-CoV-2-Pandemie stand eine kausale antivirale Therapie nicht zur Verfügung. Um die Folgen der Infektion, wie z. B. akutes Lungenversagen oder eine überschießende Immunreaktion, zu therapieren, wurden zahlreiche experimentelle Therapeutika eingesetzt. Unter diesen Therapeutika waren auch zahlreiche, insbesondere in immunologischen Indikationen zugelassene MAB, die als Interleukin-(IL-)Antagonisten zusammengefasst werden können. So geht die durch SARS-Coronaviren verursachte, akute lebensbedrohliche pulmonale Symptomatik mit erhöhten Werten von Interleukin-(IL-)2, IL‑6, IL‑7, IL‑1, granulozyten-makrophagen-kolonie-stimulierendem Faktor (GM-CSF), Tumornekrose-Faktor‑α, IFNγ IP10 (Interferon‑γ Inducible Protein 10), MCP‑1 (Monocyte Chemoattractant Protein 1) und MIP-1α- (Macrophage Inflammatory Protein 1α) einher [25].

Fallbeschreibungen von Patienten mit Pneumonien, die durch SARS-CoV oder MERS-CoV hervorgerufen wurden, zeigten eine Korrelation hoher Level proinflammatorischer Zytokine, wie z. B. IL‑6, und der radiologischen Schwere der Pneumonie [26, 27].

Breit neutralisierende Antikörper (bnAB), die gegen die Mehrheit der derzeit weltweit im Umlauf befindlichen HIV-Isolate wirksam sind, haben das höchste Potenzial, therapeutisch aktiv zu sein. Die Antikörper können verschiedene funktionelle Eigenschaften haben, wie z. B. die Neutralisierung freier Viren, die Eliminierung infizierter Zellen und die Hemmung der Zell-zu-Zell-Übertragung von HIV‑1 [56, 57]. Aufgrund ihrer Produkteigenschaften, wie einer langen Halbwertszeit, einer ausgezeichneten Sicherheit und der Einbindung der Immunantwort des Wirts, könnten Antikörper die therapeutischen Möglichkeiten erweitern. Der Schutz durch bnAB ist aber nur transient und müsste im Falle der HIV-Prävention periodisch wiederholt werden. Es können ähnlich wie bei ART unter Antikörpertherapie auch antikörperresistente Viren entstehen. Eine Kombinationstherapie mit mehreren bnAB würde auch hier Abhilfe schaffen.

Die Entwicklung von bnAB zur Behandlung von HIV-Infektionen kann als Grundlage der Entwicklung von MAB gegen unterschiedliche Viruserkrankungen dienen. Insbesondere ist hier die Entwicklung von MAB zur Behandlung von Infektionen mit dem Ebolavirus, Influenzaviren oder Coronaviren (SARS-CoV, MERS und SARS-CoV-2) zu nennen [58‐61].

Auch Toxine sind ausgezeichnete Zielantigene für Antikörper, da sie sich normalerweise strukturell von den Selbstantigenen unterscheiden, die von den Wirtszellen exprimiert werden. Ein spezifischer Antikörper kann die einzige Substanz sein, die ein bestimmtes Toxin neutralisieren kann, da antimikrobielle Arzneimittel zwar die Mikroben abtöten, die zirkulierenden Toxine jedoch nicht eliminieren können. Antikörper sind daher auch in diesem Anwendungsbereich attraktiv für die therapeutische Entwicklung [62]. Die Entwicklung von MAB gegen Toxine wird vor allem von den USA dominiert, um beispielsweise bei bioterroristischen Angriffen eine Therapie oder sekundäre Prophylaxe vorrätig zu haben [45].