Juvenile Larynxpapillomatose

Eine chirurgische Intervention ist die am häufigsten verwendete Methode des letzten halben Jahrhunderts und bleibt auch heute Goldstandard. Sie wird seit 1990 mithilfe von Lasern mit Doppellöffel und Mikroscheren durchgeführt. Ziele sind die Entfernung der papillomatösen Läsionen und die Schonung des nichtbetroffenen Epithels. Neben kalten Techniken werden v. a. der „Potassium-titanyl-phosphate“(KTP)- und der Kohlendioxid(CO₂)-Laser verwendet [28]. Der Mikro-Debrider ist eher eine seltener genutzte Alternative. Trotz fortgeschrittener chirurgischer Technik und der Expertise der Chirurgen sind laryngeale Langzeiterkrankungen wie Synechien der vorderen Kommissuren oder Glottisstenosen häufige Komplikationen. Dies gilt insbesondere bei Kindern im fortgeschrittenen Stadium, bei denen verschiedene Verfahren verwendet worden sind [7]. Die chirurgische Tracheotomie ist den Fällen vorbehalten, bei denen die Atemwege beeinträchtigt sind, und muss zurückhaltend indiziert werden, da sie eine zusätzliche Stelle für eine Kolonisation darstellt und eine distale Ausbreitung der Krankheit auf den Tracheobronchialbaum ermöglicht [7]. Cole et al. beschrieben bereits 1989, dass mehr als die Hälfte der Patienten, die sich einer Tracheotomie unterzogen, tracheale Papillome zeigten [10]. In aktuellen Studien wird als Alternative zum KTP- und CO₂-Laser der Farbstofflaser (585 nm) getestet.

Cidofovir ist ein Breitspektrumvirostatikum, das die virale DNA-Polymerase hemmt. Die adjuvante Injektion von intraläsionalem Cidofovir war bis vor wenigen Jahren eine der meistverwendeten Therapieoptionen. Multiple Fallserien beschreiben gute Erfolge bis zur Remission mit der adjuvanten Injektion von Cidofovir [8], während andere keine signifikante Verbesserung im Gegensatz zu einem Placebo zeigen konnten [19].

Einige Autoren beschreiben den größten Nutzen mit wiederholten Injektionen in kurzen Zeitintervallen (2 bis 4 Wochen [26]), andere mit Injektionen seltener als monatlich [23]. In der Literatur wird keine festgelegte Anzahl der Cidofovirinjektionen zur Erzielung einer klinisch relevanten Antwort beschrieben [7]. Die verabreichte Konzentration wird in den meisten Studien mit 5 % angegeben [7]. Aber auch hier werden verschiedene Schemata von 2,5–10 % beschrieben [2]. Der Konsens scheint zu sein, dass 3 mg/kgKG nicht überschritten werden sollten [12].

Einige Autoren beschreiben, dass die Injektion von Cidofovir bei korrekter Anwendung eine sichere Behandlungsform darstellt [6, 30], obwohl die Auslösung möglicher dysplastischer Veränderungen ebenfalls diskutiert wird [6]. Zudem sind neben der malignen Transformation und einer Nephrotoxizität auch Ausschläge, Kopfschmerzen und eine verstärkte Vernarbungstendenz der Stimmlippen beschrieben worden [6].

Für therapieresistente Fälle sind wenige Fallbeispiele beschrieben, die eine systemische oder inhalative Cidofovirtherapie nutzen. Für beide Therapieoptionen werden individuelle Erfolge beschrieben. Für die inhalative Cidofovirapplikation wurden täglich 40 mg für 6 Wochen vernebelt (12 Tage in Folge, dann 2 Tage Pause [6, 11]). Aufgrund der beschriebenen Nebenwirkungen wird Cidofovir aktuell nicht mehr als Adjuvans der ersten Wahl angesehen.

Einige Autoren beschrieben die Papillomregression nach Inhalation (6 mg/150 ml über 9 h) oder Gabe von systemischem (15 mg/kgKG und Tag) Ribavirin, einem Virostatikum und Nukleosidanalogon. Allerdings wird auch das Wiederauftreten von wenigen Läsionen nach der Pause des Ribavirins [22] beschrieben. Auch in der beschriebenen Fallserie wurden diese Medikamente in der Anfangszeit systemisch verwendet. Aufgrund der Nebenwirkungen und besseren Therapiealternativen stellt Ribavirin aktuell jedoch keine Therapie der 1. Wahl mehr dar.

Bevacizumab ist ein monoklonaler Antikörper, der den Rezeptor für Wachstumsfaktoren der „Vascular-endothelial-growth-factor“(VEGF)-Familie bindet und so die Interaktion mit dem Rezeptor verhindert. Diese Wachstumsfaktoren spielen eine wichtige Rolle in der Entwicklung der Papillome. In-vitro-Studien konnten zeigen, dass die Expression von VEGF‑A in Papillomepithelien vermehrt und VEGRF‑1 und VEGFR-2-mRNA in den Endothelzellen der Gefäßendothelzellen zu finden sind [27].

Bevacizumab kann sowohl adjuvant intraläsional [28] als auch systemisch [20] angewendet werden. Bezüglich der adjuvanten intraläsionalen Bevacizumabinjektionen nach der operativen Abtragung der Läsionen werden v. a. das verlängerte Zeitintervall zwischen den einzelnen Eingriffen sowie eine verbesserte Stimmqualität hervorgehoben. In der Literatur wurde zudem eine Kombination aus einem gepulsten KTP-Laser und intraläsionalen Bevacizumabinjektionen beschrieben [18, 28]. Bezüglich der Dosierung für intraläsionales Bevacizumab werden von unterschiedlichen Autoren auch unterschiedliche Dosierungen postuliert. Es werden Intervalle von 4 bis 6 Wochen beschrieben. Bevacizumab wird weiterhin als sicheres Adjuvans beschrieben, wenn es submukös angewendet wird, wie in mehreren Studien mit Erwachsenen und einigen Kindern gezeigt wurde [28].

Eine weitaus drastischere Verringerung der Läsionsgröße und der Behandlungshäufigkeit wird systemischem Bevacizumab, insbesondere in der Kurzzeitnachsorge, zugeschrieben. Eine systemische Dosis von 5–15 mg/kg alle 2 bis 4 Wochen wird von den bestehenden Fallserien empfohlen [4, 20, 32]. In einer Fallvorstellung eines 12-jährigen Mädchens mit progressiver Erkrankung und Lungenbefall kam es 3 Monate nach Beginn der systemischen Bevacizumabtherapie zu einer partiellen Remission und nach 5 Monaten zu einer kompletten Remission der Lungenbeteiligung. Diese Ergebnisse sind insofern interessant, da das Kind in den vorangegangenen 10 Jahren mit Gardasil, Interferon, Celecoxib, einer Antirefluxmedikation, Azithromycin und Propanolol behandelt worden war und keinerlei Besserung zeigte [32].

Zwei der 11 in den Fallserien beschriebenen Patienten, die systemisches Bevacizumab erhalten haben, hatten Nebenwirkungen im Sinne von Hämoptysen und einer Proteinurie [4]. Im Allgemeinen sollten Kontraindikationen wie ein vorbestehender Bluthochdruck, eine bekannte Proteinurie, stattgehabte Thrombosen und chirurgische Eingriffe, die weniger als 28 Tage zurückliegen, berücksichtigt werden.

Intraläsionales Bevacizumab, kombiniert mit der operativen (Laser‑)Abtragung der Papillome, als erste Option und systemisches Bevacizumab in schwerwiegenden und therapierefraktären Fällen werden in der Literatur aktuell als vielversprechende Option ohne gravierende Nebenwirkungen beschrieben. Allerdings reicht die aktuelle Datenlage, die v. a. auf Fallserien basiert, für eine generelle Empfehlung nicht aus. Effekt, Dosis und Nebenwirkungen müssen in größeren, kontrollierten Studien weiter untersucht werden.

Die HPV-Impfung ist erstmals seit 2006 zur Behandlung des Gebärmutterhalskrebses verfügbar und wurde später für andere HPV-verwandte Erkrankungen eingesetzt. Harald zur Hausen wurde für seine Arbeiten zu HPV mit dem Nobelpreis 2008 geehrt. Zugelassen für die RRP sind aktuell ein bivalenter, ein quadrivalenter (6, 11, 16, 18) und ein nonavalenter (enthält HPV 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 und 58 virusähnliche Partikel) Impfstoff. Bei einer bestehenden JORRP wird der Impfstoff in therapeutischer Intention eingesetzt. Eine systematische Übersichtsarbeit konnte zeigen, dass die durchschnittliche Zeit zwischen den Operationen sowohl bei Jugendlichen als auch bei Erwachsenen nach der HPV-Impfung verlängert ist [29]. Weitere Autoren beschreiben die Stabilisierung der Erkrankung mit einem niedrigen Risikoprofil für Nebenwirkungen [13]. Jedoch werden auch hier variable Ergebnisse beschrieben: Einige Autoren beschreiben auch einen ähnlichen klinischen Verlauf im ersten Jahr nach vs. vor der Impfung [16]. Unerwünschte Wirkungen wie autonome Dysfunktionen, einschließlich unterschiedlicher Grade von orthostatischer Intoleranz, schwerer nichtmigräneähnlicher Kopfschmerz, übermäßige Müdigkeit, kognitive Dysfunktion, gastrointestinale Beschwerden und Schmerzen neuropathischen Charakters, sind ebenfalls beschrieben worden [5]. Es bleibt abzuwarten, ob sich durch die Impfempfehlung der Ständigen Impfkommission (STIKO) für Mädchen und Jungen zwischen 9 und 14 Jahren mit dem nonavalenten Impfstoff die Inzidenz über die nächsten Jahre und Jahrzehnte ändert. Bei Kindern mit juveniler Larynxpapillomatose wird die Impfung off-label bereits im weitaus jüngeren Alter diskutiert und durchgeführt. Im Vereinigten Königreich, in Australien und Kanada (Länder mit den höchsten Impfraten) wurden die Inzidenz und Prävalenz von JORPP anhand einer landesweiten Umfrage ermittelt. Die Inzidenz scheint zu sinken, was auf einen Erfolg bei der Vorbeugung und Behandlung der Krankheit hindeutet. Es kann jedoch noch keine Schlussfolgerung gezogen werden, und ein längeres Follow-up wird dringend benötigt.

Interferon ist ein von Leukozyten produziertes Protein, das aufgrund mehrerer Stimuli produziert wird. Interferon wurde vor Jahrzehnten am häufigsten verwendet [15]. Eine Abnahme der Tumorgröße bis zur Remission konnte zwar in einigen Studien während der systemischen Behandlung gezeigt werden [25], andere Studien konnten diese Ergebnisse jedoch nicht reproduzieren, und v. a. der Langzeiteffekt konnte nicht bestätigt werden [15]. Während einige Autoren die Behandlung als gut verträglich beschreiben [9], beschreiben andere Nebenwirkungen wie Kopfschmerz, Fieber, Arthralgien, Depression und Anorexie [21]. Aus den genannten Gründen bleibt die Behandlung mit Interferon‑α kontrovers und kann nicht als 1. Wahl empfohlen werden.

PD-1/PD-L1 Inhibitoren gehören zu den Immuncheckpoint-Inhibitoren, die die Inhibition des Immunsystems schwächen und die Intensität der Immunantwort stärken. Diese haben v. a. durch den Nobelpreis von J. Allison und T. Honjo 2018 vermehrt Aufmerksamkeit erlangt und werden bereits in der Onkologie für die Behandlung multipler Karzinome (u. a. maligne Melanome, nichtkleinzelliges Lungenkarzinom, Plattenepithelkarzinome des Kopf-Hals-Bereiches, Nierenzellkarzinom) verwendet. Pembrolizumab ist ein monoklonaler Antikörper gegen PD‑1, Avelumab ein monoklonaler Antikörper gegen PD-L1. In aktuellen Studien werden diese beiden Antikörper für Patienten älter als 12 bzw. älter als 18 Jahre getestet. Es soll analysiert werden, ob die T‑Zell-Antwort durch die Rezeptorblockade auf den T‑Zellen gesteigert werden kann und so durch HPV-Viren infizierte Zellen vom Körper erkannt und abgetötet werden können. Zudem konnte bereits in einer kleinen Phase-II-Studie mit n = 12 Patienten (> 18 Jahre) gezeigt werden, dass Avelumab keine schwerwiegenden Nebenwirkungen aufweist. Allerdings konnte nur bei 56 % der Patienten mit einer laryngealen Beteiligung eine Verringerung des Derkay-Scores gezeigt werden. Der Derkay-Score ist ein 1998 eingeführter Score, der Krankheitsschwere und Therapieansprechen, basierend auf dem Befall laryngealer Strukturen, bestimmt. Kein Patient zeigte eine Verbesserung bei pulmonaler Beteiligung [3]. Die Ergebnisse der ausstehenden Studien sind für eine Einordnung der Erfolgsaussichten der Therapie vonnöten. Grundsätzlich erscheint es sinnvoll, dass vermehrt einheitliche Scoring-Systeme, wie z. B. der Derkay-Score verwendet werden, um die Ergebnisse unterschiedlicher Studien miteinander vergleichen zu können.

INO-3106 ist eine DNA Plasmid-basierte Immuntherapie. Ziel ist die Stimulation einer T‑Zell-Antwort über die Proteine E6 und E7 von HPV6. In einer Phase-I-Studie wurden lediglich HPV6-positive Patienten eingeschlossen. Die eingeschlossenen Patienten erhielten INO-3106 (3 mg in der ersten Dosis, dann 6 mg in den folgenden 3 Dosierungen alle 3 Wochen) und die dritte und vierte Dosis zusammen mit INO-9012, einer DNA Plasmid-Immuntherapie, die Il-12 kodiert. Die Applikationsform war intramuskulär in Kombination mit Elektroporation. Schmerzen an der Injektionsstelle stellten den Großteil der Nebenwirkungen dar. Die Zeit zwischen den Interventionen konnte verdrei- bis verfünffacht werden [1]. Phase-II- und Phase-III-Studien werden für eine valide Aussage benötigt.