Vaginales Mikrobiom und Frühgeburtlichkeit

Als Mikrobiom wird die Gesamtheit der Mikroorganismen bezeichnet, die einen Organismus besiedeln, sowie deren Stoffwechselprodukte und Umweltbedingungen. Über traditionelle Methoden wie Mikroskopie und Kultivierung hinaus bietet die Sequenzierung der mikrobiellen DNA die Möglichkeit, nicht kultivierbare und nur in kleiner Zahl vorliegende Mikroorganismen zu detektieren. Entsprechende Methoden haben die Mikrobiomforschung revolutioniert und das Verständnis der den menschlichen Körper besiedelnden Bakterien erweitert. Noch finden diese aufwendigen Methoden keine Anwendung im klinischen Alltag, liefern jedoch durch Studien an unterschiedlichen Kollektiven aufschlussreiche Informationen über die Mikrobiome verschiedener Körperregionen.

Das Gleichgewicht zwischen mikrobieller Besiedelung, Immunsystem und Umgebungsbedingungen ist eine Voraussetzung für die vaginale Gesundheit. Das Verständnis eines normalen vaginalen Mikrobioms hat sich im Laufe der Zeit von einem Vorherrschen von „Döderlein-Bakterien“ und Abwesenheit anderer Bakterien hin zu einer Homöostase vieler Mikroorganismen entwickelt [4]. Pubertätsstatus, Menstruationszyklus, sexuelle Aktivität, Schwangerschaften und Menopause beeinflussen die Komposition des Mikrobioms. Abhängig von diesen Phasen und auch von Ethnizität und Umweltbedingungen gibt es natürliche Schwankungen des gesunden vaginalen Mikrobioms einer Frau im Laufe ihres Lebens und auch zwischen Frauen in der gleichen Lebensphase. Das Mikrobiom kaukasischer Frauen wird vorwiegend von Lactobacillus spp. dominiert. Vulnerable Phasen dieses Gleichgewichts entstehen dann, wenn das Immunsystem bei einer viralen Infektion aktiviert ist oder die mikrobielle Zusammensetzung sich aufgrund antibiotischer Therapie oder wechselnder Umgebungsbedingungen verändert. In diesen Phasen entstehen Nischen für Pathogene, die sonst durch die gewohnten Keime besetzt sind.

Die Definition der bakteriellen Vaginose ist eine Verschiebung des bakteriellen Gleichgewichts mit Abnahme von Lactobacillus spp. und Zunahme pathogener Keime wie Gardnerella spp. [5]. Die klinische Diagnose wird nach den Amsel-Kriterien gestellt (vermehrter Fluor, Fischgeruch, pH > 4,5, mindestens 20 % „clue cells“; [6]).

Die bakterielle Vaginose wurde mit Subfertilität, vorzeitiger Wehentätigkeit, PPROM und erhöhtem Frühgeburtsrisiko in Zusammenhang gebracht [7, 8]. Die Therapie erfolgt durch systemische Applikation von Antibiotika [9]. Für die Durchführung eines Screenings asymptomatischer Schwangerer gibt es derzeit keine Empfehlungen. Aufgrund der unterschiedlichen Komposition des gesunden vaginalen Mikrobioms ist es außerdem nicht möglich, ausgehend von Mikroskopie und Bakterienkultur die Diagnose einer vaginalen Dysbiose bei asymptomatischen Frauen zu stellen.

Das vaginale Mikrobiom verändert sich im Laufe der Schwangerschaft. In gesunden Schwangerschaften mit Termingeburten nimmt die Vielfalt des vaginalen Mikrobioms im Laufe der Schwangerschaft ab [10]. Es wird zunehmend von Lactobacillus spp. dominiert [11, 12]. Eine Verminderung oder Abwesenheit von Lactobacillus spp. sowie die Kolonisation durch andere Mikroorganismen sind als Risikofaktoren für Frühgeburten bekannt [8, 13]. Hier scheint jedoch auch wichtig zu sein, welcher Lactobacillus-spp.-Typ überwiegend vorliegt.

Die in der Schwangerschaft am häufigsten vorkommenden vaginalen Lactobacillus spp. sind L. crispatus, L. gasseri und L. jensenii. Petricevic et al. [14] verglichen die Subgruppen der Lactobacillus spp. von Schwangeren und zeigten einen Zusammenhang zwischen einem von L. iners dominierten vaginalen Mikrobiom und einem höheren Risiko von Frühgeburten, während eine Kombination mehrerer Lactobacillus spp. in Abwesenheit von L. iners häufiger bei gesunden Schwangeren mit späteren Termingeburten nachgewiesen wurde.

Es gibt vaginale Infektionen, die nachweislich das Frühgeburtsrisiko erhöhen. Sexuell übertragbare Infektionen mit Chlamydien, Gonokokken, Lues und Trichomonaden liegen bei Frauen mit Frühgeburtsbestrebungen häufiger vor als bei asymptomatischen Schwangeren und erfordern eine gezielte Therapie [15‐19]. Die bakterielle Vaginose wird immer häufiger mit Frühgeburtsbestrebungen in Zusammenhang gebracht [20].

Die Bedeutung einer Besiedelung mit Ureaplasmen und Mykoplasmen als Ursache für Frühgeburtsbestrebungen ist umstritten. Ureaplasmen und Mykoplasmen zählen zu den am häufigsten nachgewiesenen Keimen bei Amnioninfektionssyndromen und können schwere neonatale Infektionen nach PPROM hervorrufen [21]. Dennoch ist bisher nicht geklärt, ob die reine Besiedelung als Risikofaktor für Frühgeburt und neonatale Infektion gesehen werden soll oder ob diesen Mikroorganismen nur bei zusätzlichen Risikofaktoren wie PPROM oder bakterieller Vaginose Pathogenität zuzuschreiben ist [22]. Zudem ist der Nachweis aufwendig, da Ureaplasmen sich nicht in einer klassischen Bakterienkultur vermehren. Sie können effizient mit Makrolidantibiotika behandelt werden, jedoch erfordert der alleinige Nachweis von Ureaplasmen bei asymptomatischen Schwangeren auf Grundlage der vorliegenden Studien keine antibiotische Therapie [23‐26].

Ähnlich verhält es sich mit Gardnerella spp., die zwar bei höherem relativem Vorkommen bereits in Zusammenhang mit Frühgeburten gebracht wurden, jedoch auch einen Teil des normalen vaginalen Mikrobioms darstellen [27]. Diese Daten deuten darauf hin, dass vielmehr die Veränderung der Komposition des Mikrobioms in Kombination mit immunologischen Faktoren die Neigung zur Frühgeburtsbestrebung bedingt als der alleinige Nachweis einer spezifischen Bakterienart.

In 30 % der Fälle geht einer Frühgeburt vor 37 + 0 Schwangerschaftswochen (SSW) eine PPROM voraus. Infektionen sind hierfür oft ursächlich und können im Zuge des Blasensprungs zum Amnioninfektionssyndrom mit mütterlichen und neonatalen Komplikationen führen [8]. Als Pathogenese wird angenommen, dass die Veränderung des vaginalen Mikrobioms durch Aktivierung des Immunsystems zur Schwächung der Chorion- und Amnionmembran und zu einer vorzeitigen Wehentätigkeit führt [2].

Nach PPROM gebären 80 % der Schwangeren innerhalb von 9 Tagen. In der Latenzzeit zwischen Blasensprung und Geburt kann sich eine Infektion auf Uterus, Plazenta und Fetus ausbreiten [8]. Folglich ist die größte Herausforderung im Management der PPROM die Balance zwischen Verlängerung der Schwangerschaft, um die kindliche Reife zu verbessern, und Prävention der aszendierenden Infektion.

Die aktuelle Leitlinie „Prävention und Therapie der Frühgeburt“ der Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften (AWMF; [9]) empfiehlt bei PPROM vor 34 + 0 SSW und sonst unauffälliger Schwangerschaft ein exspektatives Vorgehen nach Abschluss der Lungenreife und einwöchiger Verabreichung einer antibiotischen Prophylaxe. Zwischen 34 + 0 und 37 + 0 SSW kann laut Leitlinie ebenso unter antibiotischer Abschirmung und Kontrolle der Entzündungszeichen die Schwangerschaft bis 37 + 0 SSW prolongiert werden. Dennoch liegt die Rate der maternalen und neonatalen Infektionen nach PPROM bei bis zu 20 % [8, 9].

Bei PPROM vor 34 + 0 SSW erfolgt die antibiotische Prophylaxe mit einer Kombination aus einem Penicillin und einem Makrolidantibiotikum, wodurch die infektionsbedinge Komplikationsrate signifikant gesenkt wird [9]. Aufgrund steigender Antibiotikaresistenz wurde kürzlich von Wolf et al. eine randomisierte Studie durchgeführt, in der die gängige Penicillintherapie mit einer Cephalosporintherapie verglichen wurde. Es ergab sich eine signifikante Verlängerung der Latenzphase durch Cephalosporingabe, jedoch ohne Unterschiede im neonatalen Outcome bei insgesamt geringer Studienpopulation von 84 Schwangeren [28].

Romero et al. [2] publizierten 2014 eine Fall-Kontroll-Studie, in der das vaginale Mikrobiom von Schwangeren mit Frühgeburt vor 34 + 0 SSW und Schwangeren mit späterer Termingeburt verglichen wurde. Es wurden in jedem Trimenon vaginale Abstriche analysiert und die Veränderung des Mikrobioms im Laufe der Schwangerschaft dokumentiert. Der relative Anteil einzelner Bakterienarten wurde zwischen Termingeburten und Frühgeburten verglichen. Der Vergleich von 18 Frühgeburten vor 34 + 0 SSW mit 72 Termingeburten nach 37 + 0 SSW zeigte keine signifikanten Unterschiede in der Zusammensetzung des vaginalen Mikrobioms oder in den vorherrschenden Mikroorganismen.

Brown et al. [8] untersuchten in einer prospektiven Studie das vaginale Mikrobiom in der Schwangerschaft von Frauen mit und ohne PPROM. Von den 250 eingeschlossenen Schwangeren erlitten 15 einen vorzeitigen Blasensprung. Im Vergleich zu Frauen mit PPROM war das Mikrobiom unauffälliger Schwangerer häufiger von Lactobacillus spp. dominiert und wies eine geringere Diversität an Mikroorganismen auf. Die relative Häufigkeit von Fusobacteriales, Clostridiales und Bacteroidales war signifikant höher bei Schwangeren mit späterer PPROM.

Ob sich das vaginale Mikrobiom zwischen Frauen mit und ohne PPROM bereits vor der Schwangerschaft unterscheidet, ist bisher nicht bekannt. In einer longitudinalen Studie verglichen Brown et al. [7] das vaginale Mikrobiom von 38 Schwangeren mit erhöhtem Frühgeburtsrisiko, 22 Schwangeren ohne erhöhtes Frühgeburtsrisiko mit konsekutiver PPROM sowie 36 unauffälligen Schwangeren mit Termingeburt. Im Mikrobiom Schwangerer mit späterer PPROM war Lactobacillus spp. vermindert und die Diversität unterschiedlicher Mikroorganismen insgesamt erhöht. Insbesondere der erhöhte relative Anteil einiger als pathogen beschriebener Bakterien (Prevotella, Peptoniphilus, Dialister, Streptococcus, Catonella, Parvimonas, Anaerococcus) stand in Zusammenhang mit PPROM.

In einer longitudinalen Fall-Kontroll-Studie mit insgesamt 49 Schwangeren, davon 15 mit konsekutiver Frühgeburt, fanden DiGiulio et al. [29] ebenso einen Zusammenhang zwischen verminderten Lactobacillus spp., einem höheren relativen Anteil an Gardnerella und Ureaplasmen und einem erhöhten Frühgeburtsrisiko.

Zusammenfassend gibt es aufgrund der kontroversen Datenlage kein charakteristisches vaginales Mikrobiom, das mit Sicherheit eine Frühgeburt bedingt. Es gibt Hinweise, dass ein von Lactobacillus spp. dominiertes vaginales Mikrobiom zur mütterlichen und kindlichen Gesundheit beiträgt und eine Verminderung der Lactobacillus spp. zu offenen Nischen und einer möglichen Besiedelung und Vermehrung potenziell pathogener Keime führt.

Der Einsatz vaginaler Probiotika als Zusatz zu einer antibiotischen Therapie bei PPROM führte laut Daten der Studie von Yadav et al. [30] nicht zu einer Verlängerung der Schwangerschaft, jedoch zu einem signifikant besseren neonatalen Outcome.

Lactobacillus spp. dominieren in der gesunden vaginalen Umgebung die Bakterienpopulation. Sie erhalten dieses Gleichgewicht durch kompetitive Verdrängung pathogener Keime und Produktion antimikrobieller Substanzen wie Milchsäure und Wasserstoffperoxid [31]. Kommt es zu einer Verminderung der Lactobacillus spp. durch antibiotische Therapie, können sich andere Bakterien vermehren und es entsteht eine bakterielle Vaginose. Die vaginale Applikation eines Lactobacillus spp. enthaltenden Probiotikums während antibiotischer Therapie kann dieser Verschiebung vorbeugen, die aktuelle Datenlage erlaubt jedoch keine Aussage zur Wirksamkeit in der Prävention der Frühgeburt [31].

Die Indikation zur antibiotischen Therapie in der Schwangerschaft sollte streng gestellt werden. Kinder von Frauen, die in der Schwangerschaft Antibiotika erhielten, haben ein höheres Risiko der Entwicklung von Übergewicht und chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen. Als Ursache dafür wird die Besiedelung des Darms mit antibiotikaresistenten Keimen vermutet [32]. Das gesunde Darmmikrobiom von Früh- und Neugeborenen ist wesentlich für die gesunde Entwicklung des Immunsystems und beugt Komplikationen wie nekrotisierender Enterokolitis vor. Das Darmmikrobiom von Frühgeborenen ist nicht vollständig ausgereift, dadurch kommt es häufiger zu Besiedelungen durch pathogene Keime. Am ersten Lebenstag besteht das kindliche Darmmikrobiom überwiegend aus Bakterien, die aus Darm und Vagina der Mutter übertragen wurden. Der wichtigste Einflussfaktor für das kindliche Mikrobiom ist die mütterliche Ernährung in der Schwangerschaft und während der Stillzeit. Wie in Tierstudien bereits gezeigt werden konnte, sind Bestandteile von mütterlichen Darmbakterien bereits in der Amnionflüssigkeit nachweisbar und interagieren mit dem fetalen Immunsystem [10]. Ebenso konnte in der Amnionflüssigkeit bei 50 geplanten Kaiserschnitten bakterielle DNA nachgewiesen werden [33]. Es wird postuliert, dass dieser frühe Kontakt mit bakteriellen Bestandteilen bereits einen Grundstein für das gesunde Mikrobiom und die Toleranz des Immunsystems bildet. Ein unkritischer Einsatz von Antibiotika in der Schwangerschaft führt zu Resistenzbildung und schädigt den gesunden Bakterienbesatz von Mutter und Kind [32].

Zusammenfassend kann festgehalten werden, dass die Zusammensetzung des Mikrobioms einem dynamischen Prozess unterliegt, der bereits im Mutterleib beginnt und sich zeitlebens verändert. Ethnische Unterschiede und Umweltbedingungen beeinflussen auch das vaginale Mikrobiom, sodass es keine generelle Definition der Komposition des gesunden Mikrobioms oder der Dysbiose gibt. Der Weg zur Beantwortung der Frage, welches Mikrobiom in der Schwangerschaft als gesund, dysbiotisch oder therapiebedürftig definiert wird, führt über groß angelegte longitudinale Studien mit Berücksichtigung dieser Faktoren.