Chronisch-obstruktive Lungenerkrankung 2021 – die richtige Therapie für den richtigen Patienten
verfasst von:
Univ.-Prof. Dr. Horst Olschewski, Univ.-Prof. Dr. Roland Buhl, Prim. PD Dr. Georg Christian Funk, Prim. PD Dr. Arschang Valipour, Univ.-Prof. Dr. Claus F. Vogelmeier
In den vergangenen Jahren wurden auf dem Gebiet der chronisch-obstruktiven Lungenerkrankung (COPD) große Therapiestudien publiziert, die 2020 um mehrere Post-hoc-Analysen ergänzt wurden. Die neuen Erkenntnisse flossen in das Update des Global-Initiative-for-Chronic-Obstructive-Lung-Disease(GOLD)-Report 2021 ein. Im vorliegenden Beitrag werden die aktualisierten Grundlagen und Empfehlungen zur Therapie der COPD beschrieben. Dabei wird auf die Indikationen von inhalativen Kortikosteroiden (ICS), lang wirksamen Muskarinantagonisten (LAMA) und/oder lang wirksamen β‑Mimetika (LABA) eingegangen. Die Therapie der COPD wird der des Asthma bronchiale gegenübergestellt. Diskutiert wird auch, wie sich eine gleichzeitig bestehende Asthmakomponente auf die Behandlungsstrategie bei COPD auswirkt. Ein Schwerpunkt des Beitrags liegt auf der Triple-Therapie mit LAMA, LABA und ICS. In diesem Zusammenhang werden die Studienlage und die Indikationen beschrieben. Die Bronchodilatation bleibt weiterhin die Grundlage der COPD-Therapie. Für Patienten mit gehäuften Exazerbationen bedeutet eine Triple-Therapie mit LAMA + LABA + ICS einen Mortalitätsvorteil. Weitere Analysen oder Studien sollen klären, ob dieser Effekt für spezifische Subgruppen stärker ausgeprägt ist.
Hinweise
Redaktion
M. Wehling, Mannheim
Das Update des Global-Initiative-for-Chronic-Obstructive-Lung-Disease(GOLD)-Reports 2021 bestätigt die Bronchodilatation als Basistherapie der chronisch-obstruktiven Lungenerkrankung („chronic obstructive lung disease“ [COPD]). Von inhalativen Kortikosteroiden (ICS) bzw. der Triple-Therapie profitieren Patienten mit gehäuften oder schweren Exazerbationen und solche, die gleichzeitig an Asthma bronchiale leiden.
In den vergangenen Jahren wurden auf dem Gebiet der COPD große Therapiestudien publiziert [1‐6], die Informationen zum potenziellen Nutzen und Risiko von ICS in Kombination mit einem lang wirksamen Muskarinantagonisten („long-acting muscarinic antagonist“ [LAMA]) und/oder lang wirksamen β‑Mimetikum („long-acting β‑agonist“ [LABA]) liefern. Ergänzend brachte das Jahr 2020 mehrere Post-hoc-Analysen, die die Frage nach einem Mortalitätsvorteil für Patienten mit COPD durch die Gabe von ICS adressierten [7, 8].
Anzeige
Die Erkenntnisse aus diesen Studien und Analysen wurden im GOLD-Report 2021 aufgegriffen [9]. Danach bleibt die Bronchodilatation weiterhin die Grundlage der COPD-Therapie. Für Patienten mit gehäuften Exazerbationen („frequent exacerbators“) bedeutet eine Triple-Therapie mit LAMA + LABA + ICS einen Mortalitätsvorteil. Weitere Analysen oder Studien sollen klären, ob das für spezifische Subgruppen stärker ausgeprägt ist.
Differenzialdiagnosen zur Exazerbation
Eine Exazerbation ist definiert als eine akute Verschlechterung der respiratorischen Symptome, die zu einer Steigerung der Therapie führt [9]. Doch nicht jede Verschlechterung kommt durch eine Exazerbation zustande. Denken Sie nur an Ihren 70-jährigen Patienten mit Parkinson-Erkrankung, der rezidivierend aspiriert und dadurch wiederholt Pneumonien entwickelt, oder an Ihre 80-jährige Patientin, die immer wieder hypertensive Krisen hat und dann mehr Medikamente braucht. Der GOLD-Report listet eine Vielzahl von Krankheiten als mögliche Differenzialdiagnosen einer Exazerbation auf (Tab. 1). Vielfach unterschätzt wird die akute Lungenembolie, die einer aktuellen Studie zufolge in 6 % der Fälle der respiratorischen Verschlechterung zugrunde liegt [10].
Tab. 1
Differenzialdiagnosen zur Exazerbation der chronisch-obstruktiven Lungenerkrankung. (Nach GOLD-Report [9])
Differenzialdiagnose
Diagnostik
Pneumonie
Röntgenuntersuchung des Thorax
C‑reaktives Protein und/oder Prokalzitonin
Pneumothorax
Röntgenuntersuchung des Thorax oder Sonographie
Pleuraerguss
Röntgenuntersuchung des Thorax oder Sonographie
Lungenembolie
D‑Dimer und/oder Venenduplex
Computertomographische Pulmonalisangiographie
Kardiogenes Lungenödem
Elektrokardiogramm und Echokardiogramm
Herzenzyme
Kardiale Arrhythmie – Vorhofflimmern/-flattern
Elektrokardiogramm
Bronchodilatation als Basistherapie
Es gibt sehr gute Evidenz, dass eine duale Bronchodilatation mit einem LAMA und LABA im Vergleich zu einer Monotherapie zu einer verbesserten Lungenfunktion und Lebensqualität führt, ohne dass dabei vermehrte Nebenwirkungen auftreten [11]. Es herrschte bisher aber die Meinung vor, das wäre für COPD-Patienten mit hoher Beschwerdelast wichtiger als für Patienten mit geringer Beschwerdelast. Die EMAX-Studie [12] hat bei COPD-Patienten mit einer mittleren Einsekundenkapazität („forced expiratory volume in 1 s“ [FEV1]) von 55 % der Norm und COPD-Assessment-Test(CAT)-Scores zwischen 10 und 40 (im Mittel 20) untersucht, wie die Vorteile der dualen Bronchodilatation vs. Monotherapie vom CAT-Score abhängen. Das Besondere der EMAX-Studie war, dass in keinem der Studienarme ICS zum Einsatz kamen. Diese Studie zeigte, dass der Nutzen der dualen Bronchodilatation weitgehend unabhängig vom CAT-Score war und nominell der größte Vorteil im CAT-Bereich zwischen 10 und 20 zu finden war [13]. Das kann als Argument dafür dienen, alle symptomatischen Patienten mit COPD (CAT-Score ≥ 10) von Anfang an mit einer dualen Bronchodilatation zu behandeln.
Unterschiede zwischen Asthma und chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung
Die Therapie der COPD unterscheidet sich grundsätzlich von jener des Asthma bronchiale. Im Zentrum der COPD-Therapie steht die Bronchodilatation mit einem LAMA, während für das Asthma das ICS die Basis der Therapie darstellt. LABA spielen als Kombinationspartner sowohl bei der COPD als auch beim Asthma eine wichtige Rolle (Abb. 1).
×
Anzeige
Triple-Therapie
Sowohl bei der COPD als auch beim Asthma bronchiale wurden in der letzten Zeit Triple-Therapien (LAMA + LABA + ICS) getestet, allerdings unter unterschiedlichen Vorzeichen. Beim Asthma bronchiale verbesserte das zusätzliche LAMA im Wesentlichen die Lungenfunktion [14], bei der COPD verbesserte das zusätzliche ICS die Zahl der Exazerbationen. Es gibt bei COPD auch Hinweise auf einen reduzierten Abfall der FEV1 pro Jahr unter inhalativer Therapie, was auf die Effekte von LAMA und ICS zurückzuführen ist [15].
Praktische Konsequenzen
Unter Berücksichtigung der Ergebnisse der großen Triple-Therapie-Studien [3, 4, 6], der aktuellen Daten der EMAX-Studie [12, 13] und der Interaktion mit dem Zigarettenrauchen [16] ergeben sich in Übereinstimmung mit dem GOLD-Report 2021 [9] für COPD (a) und dem Global-Initiative-for-Asthma(GINA)-Update 2020 [17] für Asthma (b) folgende Differenzialindikationen:
LAMA-Monotherapie:
a.
Für oligosymptomatische COPD-Patienten (CAT-Score < 10)
b.
Keine Indikation für Asthma bronchiale
LAMA + LABA:
a.
Für alle symptomatischen COPD-Patienten (CAT-Score ≥ 10)
b.
Keine Indikation für Asthma bronchiale
ICS-Monotherapie:
a.
Keine Indikation für COPD
b.
Für Patienten mit Asthma bronchiale, die damit eine kontrollierte Erkrankung erreichen
ICS + LABA:
a.
Für oligosymptomatische COPD-Patienten mit vermehrten Exazerbationen, insbesondere wenn folgende Randbedingungen vorliegen: > 300 Eosinophile/µl Blut, Asthmaanamnese oder begleitendes Asthma
b.
Für Patienten mit Asthma, die unter ICS-Monotherapie keine kontrollierte Erkrankung erreichen, oder in Form von ICS + Formoterol als Bedarfstherapie in den Stufen GINA 1 und 2
ICS + LABA + LAMA:
a.
Für symptomatische COPD-Patienten mit vermehrten Exazerbationen trotz einer Therapie mit ICS + LABA oder LABA + LAMA
b.
Für Patienten mit Asthma, die unter ICS + LABA keine Asthmakontrolle erreichen
In Abb. 2 sind Überlegungen zusammengefasst, die zu Beginn einer ICS-Therapie angestellt werden sollten [9, 18].
×
Senkung der Mortalität von COPD-Patienten durch Triple-Therapie – Mythos oder Realität?
Die 3‑armige IMPACT-Studie (n = 10.355) untersuchte COPD-Patienten mit einer hohen Exazerbationsrate und randomisierte sie auf LABA + LAMA vs. ICS + LABA vs. ICS + LABA +LAMA. Der primäre Endpunkt war die Exazerbationsrate. Die Mortalität im Triple-Arm (und im LABA/ICS-Arm) war signifikant niedriger als im LABA/LAMA-Arm [4]. Die Mortalität war allerdings nicht der primäre Endpunkt der Studie. Eine Post-hoc-Analyse, in der alle Mortalitätsereignisse erfasst und analysiert wurden, bestätigte die erniedrigte Mortalität im Triple-Therapie-Arm [7]. Allerdings war der beobachtete Effekt auf Patienten beschränkt, die bereits vor Einschluss in die Studie eine ICS-haltige Therapie erhalten hatten (s. unten).
Die 4‑armige ETHOS-Studie (n = 8509) untersuchte die Exazerbationsrate bei COPD-Patienten mit einer hohen Exazerbationsrate (ICS + LABA vs. LABA + LAMA vs. niedrig dosiertes ICS + LABA + LAMA vs. hoch dosiertes ICS + LABA + LAMA). Der Therapiearm mit der höheren ICS-Dosis (n = 2137) in der Triple-Kombination zeigte im Vergleich mit der LABA + LAMA-Kombination eine geringere Mortalität [6]. Hier gab es keinen Unterschied zu LABA + ICS, es machte aber auch keinen Unterschied, ob die Patienten vor Studienbeginn eine ICS-haltige Therapie erhalten hatten oder nicht [8].
Umstritten ist bislang, welche Rolle das Absetzen von ICS in der Gruppe von Patienten gespielt haben könnte, die in den Studien mit LABA + LAMA behandelt wurden. So haben Suissa u. Ariel [19] eine Analyse der monatlichen Exazerbationsraten in IMPACT und TRIBUTE vorgelegt, wonach Unterschiede zwischen dem Triple-Arm und dem LABA + LAMA-Arm nur in den ersten Monaten zu beobachten waren. Diese Interpretation der Befunde wurde kontrovers diskutiert [20].
Dennoch legen die mit vergleichbaren Patientengruppen und unterschiedlichen Substanzen erzielten Ergebnisse nahe, dass eine inhalative Triple-Therapie gegenüber dualer Bronchodilatation in erster Linie bei symptomatischen Patienten mit einer Anamnese für häufige und/oder schwere Exazerbationen einen günstigen Effekt auf die Mortalität haben könnte.
Details und mögliche Mechanismen
In die IMPACT-Studie konnten COPD-Patienten mit einer Asthmaanamnese eingeschlossen werden; Patienten mit deutlich eingeschränkter Lungenfunktion und sehr hohem Exazerbationsrisiko waren überrepräsentiert. Der abrupte Entzug von ICS bei Randomisierung in den LABA + LAMA-Studienarm kann gerade bei Patienten mit (subklinischer) asthmatischer Komponente trotz klinisch führender COPD die Studienergebnisse maßgeblich beeinflussen [19, 21]. Diese Annahme wird im Umkehrschluss durch Ergebnisse der IMPACT-Studie unterstützt, die keinen Nutzen einer ICS-Therapie bei Patienten zeigte, die vor Studieneinschluss keine ICS-Therapie hatten. In dieser Subgruppe war die Mortalität unter Triple-Therapie vergleichbar mit der Mortalität unter einer dualen Bronchodilatation (Hazard Ratio 1,25; 95 %-Konfidenzintervall [KI] 0,60–2,59), in deutlichem Unterschied zu Patienten mit einer ICS-Therapie vor Studieneinschluss (Hazard Ratio 0,63; 95 %-KI 0,44–0,89).
Anzeige
Das abrupte Absetzen von ICS vor Studienbeginn kann die Studienergebnisse maßgeblich beeinflussen
Die niedrige Mortalität unter Triple-Therapie bei Patienten mit einer ICS-Vortherapie im Kontrast zum frühen und deutlichen Mortalitätssignal bei Randomisierung im LAMA + LABA-Studienarm passt zu der Annahme, dass es der Entzug der ICS-Therapie ist, der die Mortalität entscheidend beeinflusst. Dazu passt auch die nahezu identische Mortalität in dieser Population in den Triple- und ICS + LABA-Studienarmen [7, 22, 23].
Rolle eines subklinischen Asthma bronchiale
Es ist seit Langem bekannt, dass bei Patienten mit (subklinischer) asthmatischer Komponente trotz klinisch führender COPD, also bei Patienten mit einer anamnestischen Asthmaerkrankung und/oder asthmatypischem Symptomprofil (u. a. hohe Exazerbationsfrequenz, erhöhte Eosinophilenzahlen im peripheren Blut, bronchiale Hyperreagibilität; [24, 25]) und ICS-Therapie durch vorbehandelnde Ärzte, ein abrupter ICS-Entzug einen in doppelter Hinsicht negativen Einfluss auf die Mortalität hat. So erhöht die Beendigung einer ICS-Therapie bei Patienten mit Asthma die Mortalität innerhalb von nur 3 Monaten um mehr als den Faktor 4 („rate ratio“ 4,6; 95 %-KI 1,1–19,1; [19, 21, 26]). Umgekehrt führt eine Behandlung von Asthmapatienten nur mit einem LABA in gleicher Weise zu einer erhöhten Mortalität (Serevent Nationwide Surveillance Study: „rate ratio“ 3,0; 95 %-KI 0,7–20,0; Salmeterol Multicenter Asthma Research Trial: „rate ratio“ 4,4; 95 %-KI 1,2–15,3; [27, 28]). Angesichts der Tatsache, dass bei 70 % der in der IMPACT-Studie in den LAMA/LABA-Arm randomisierten Patienten eine ICS-Vortherapie plötzlich beendet wurde, erscheinen diese Punkte umso relevanter.
Typ-2-Signatur oder eosinophile COPD?
Asthma und COPD sind Erkrankungen mit unterschiedlichen Ätiologien, die allerdings gleichzeitig bei einem Patienten vorkommen können. Patienten mit COPD und gleichzeitigem Asthma haben eine deutlich höhere Exazerbationsfrequenz und deutlich schwerere Exazerbationen [29]. Etwa 20 % der COPD-Patienten haben zusätzlich eine typische Asthmacharakteristik bzw. eine Typ-2-Signatur [30, 31]. Dafür sprechen erhöhte Eosinophilenzahlen im Blut und im Sputum und erhöhte Werte der Fraktion des exhalierten Stickstoffmonoxids (FeNO) sowie eine allergische Diathese des Patienten oder seiner Familie. Auch eine subklinische Typ-2-Signatur kann sich in der Exazerbation demaskieren. So wiesen 28 % der Patienten mit COPD-Exazerbation im Sputum und im Blut Charakteristika von Patienten mit Asthmaexazerbation auf [32]. Ob auch die bronchiale Hyperreagibilität für die Differenzialindikation eine Bedeutung hat, kann nicht abschließend beurteilt werden.
Anzeige
Rolle des Zigarettenrauchens
Das Rauchen spielt sowohl für das Asthma als auch für die COPD eine wichtige Rolle: Der Schweregrad eines Asthmas kann durch Rauchen gesteigert werden, bei gleichzeitig vermindertem Ansprechen auf eine ICS-Therapie. Es kommt bei Rauchexposition zu einer stärkeren Obstruktion und mehr Exazerbationen [33]. Die COPD ist neben den Gefäßerkrankungen und Lungenkrebs bekanntermaßen die häufigste Folgekrankheit des Rauchens. Durch das Beenden des Rauchens verlangsamt sich der jährliche Abfall der Lungenfunktion. Bei Asthma führt das Zigarettenrauchen früher zu einer fixierten Obstruktion als bei Patienten ohne Asthma. Daher weisen die Asthmatiker unter den COPD-Patienten besonders wenig Packungsjahre auf. Umgekehrt ist bei COPD-Patienten kein Ansprechen auf ICS nachweisbar, wenn < 2,4 % Eosinophile und > 46 Packungsjahre vorliegen [16]. Das bedeutet, dass auch eine niedrige Zahl von Packungsjahren beim COPD-Patienten einen wichtigen Hinweis auf eine Asthmakomponente darstellen kann.
In Summe machen diese Argumente deutlich, dass die Mortalitätssenkung im Zusammenhang mit einer Triple-Therapie bei COPD vermutlich auf Patienten beschränkt ist, die bestimmte Voraussetzungen mitbringen. Dazu zählen Patienten mit häufigen und/oder schweren Exazerbationen unter schon bestehender Therapie in Verbindung mit erhöhten Eosinophilenzahlen im peripheren Blut. Empfehlungen der GOLD und European Respiratory Society (ERS) ebenso wie aktuelle Metaanalysen stützen diese Annahme [34‐37]. Die Bedeutung einer möglichen Asthmakomponente für diese Konstellation bleibt zu klären.
Fazit für die Praxis
Die Bronchodilatation bleibt die Grundlage der Therapie bei chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung (COPD).
Die wissenschaftliche Evidenz unterstützt die Empfehlung, die Gabe von Kombinationstherapien mit inhalativen Kortikosteroiden den Patienten mit COPD und vermehrten Exazerbationen vorzubehalten. Abgesehen von häufigen und/oder schweren Exazerbationen sind die Patienten klinisch charakterisiert durch erhöhte Eosinophilenzahlen im Blut.
Eine Exazerbation ist definiert als eine akute Verschlechterung der respiratorischen Symptome, die zu einer Steigerung der Therapie führt. Doch nicht jede Verschlechterung kommt durch eine Exazerbation zustande.
Eine niedrige Zahl von Packungsjahren beim COPD-Patienten kann ein wichtiger Hinweis auf eine Asthmakomponente sein.
Einhaltung ethischer Richtlinien
Interessenkonflikt
Die Autoren weisen auf folgende Beziehungen hin. H. Olschewski erhielt Honorare für Vortrags- und Beratertätigkeiten von Actelion, AstraZeneca, Bayer, Boehringer Ingelheim, Chiesi, GlaxoSmithKline, Inventiva, Janssen, MedUpdate, Menarini, MSD, Novartis und Pfizer und Forschungsunterstützung für die Medizinische Universität Graz durch Boehringer Ingelheim, Roche und Inventiva. Er ist stv. Direktor des Ludwig Boltzmann Instituts für Lungengefäßforschung. R. Buhl erhielt Honorare für Vortrags- und Beratertätigkeiten von AstraZeneca, Berlin-Chemie, Boehringer Ingelheim, Chiesi, GlaxoSmithKline, Novartis und Sanofi. Forschungsunterstützung an die Universitätsmedizin Mainz durch AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Bosch, GlaxoSmithKline, Novartis, Roche und Sanofi. G.C. Funk erhielt Honorare für Vortrags- und/oder Beratertätigkeiten und/oder Forschungsunterstützung von AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Chiesi, Menarini und Novartis. A. Valipour erhielt Honorare für Vortrags- und/oder Beratertätigkeiten von AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Chiesi, Menarini, Merck, Novartis, und Takeda. C.F. Vogelmeier erhielt Honorare für Vortrags- und Beratertätigkeiten von AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, CSL Behring, Chiesi, GlaxoSmithKline, Grifols, Menarini, Novartis, Nuvaira und MedUpdate. Die Idee zu der Publikation entstand im Rahmen eines Advisory Board Meetings von Boehringer Ingelheim.
Anzeige
Für diesen Beitrag wurden von den Autoren keine Studien an Menschen oder Tieren durchgeführt. Für die aufgeführten Studien gelten die jeweils dort angegebenen ethischen Richtlinien.
Open Access Dieser Artikel wird unter der Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz veröffentlicht, welche die Nutzung, Vervielfältigung, Bearbeitung, Verbreitung und Wiedergabe in jeglichem Medium und Format erlaubt, sofern Sie den/die ursprünglichen Autor(en) und die Quelle ordnungsgemäß nennen, einen Link zur Creative Commons Lizenz beifügen und angeben, ob Änderungen vorgenommen wurden.
Die in diesem Artikel enthaltenen Bilder und sonstiges Drittmaterial unterliegen ebenfalls der genannten Creative Commons Lizenz, sofern sich aus der Abbildungslegende nichts anderes ergibt. Sofern das betreffende Material nicht unter der genannten Creative Commons Lizenz steht und die betreffende Handlung nicht nach gesetzlichen Vorschriften erlaubt ist, ist für die oben aufgeführten Weiterverwendungen des Materials die Einwilligung des jeweiligen Rechteinhabers einzuholen.
Mit e.Med Innere Medizin erhalten Sie Zugang zu CME-Fortbildungen des Fachgebietes Innere Medizin, den Premium-Inhalten der internistischen Fachzeitschriften, inklusive einer gedruckten internistischen Zeitschrift Ihrer Wahl.
Mit e.Med Allgemeinmedizin erhalten Sie Zugang zu allen CME-Fortbildungen und Premium-Inhalten der allgemeinmedizinischen Zeitschriften, inklusive einer gedruckten Allgemeinmedizin-Zeitschrift Ihrer Wahl.
Chronisch-obstruktive Lungenerkrankung 2021 – die richtige Therapie für den richtigen Patienten
verfasst von
Univ.-Prof. Dr. Horst Olschewski Univ.-Prof. Dr. Roland Buhl Prim. PD Dr. Georg Christian Funk Prim. PD Dr. Arschang Valipour Univ.-Prof. Dr. Claus F. Vogelmeier
Nicht-medikamentöse Behandlungsmethoden wie die nicht-invasive Beatmung (NIV) können die Leistungsfähigkeit und Lebensqualität von COPD-Patienten erheblich verbessern und das Sterberisiko senken. Die NIV-Therapie zur Behandlung von fortgeschrittener COPD hat Eingang in die neuen S2k-Leitlinien zur COPD-Therapie gefunden.
Ärzte profitieren von digitaler Therapiebegleitung ihrer NIV-Patienten durch einen verlässlichen Partner, weil diese sich besser versorgt fühlen und die Therapie weniger häufig abbrechen. Das entlastet das Gesundheitssystem und schwer Erkrankte gewinnen Lebensqualität.
Nicht-invasive Beatmung ist für Menschen mit chronisch hyperkapnisch respiratorischer Insuffizienz eine bewährte Therapie. Eine Schweizer Studie untersuchte die Auswirkungen der Beatmung auf über 75-Jährige und belegt nun deren Wirksamkeit.