Vaskuläre Dosierung von Rivaroxaban: Empfehlungen der ESC-Leitlinie 2019

In der 2019 publizierten Leitlinie der European Society of Cardiology (ESC) zur Diagnose und Therapie des chronischen Koronarsyndroms wird Rivaroxaban in der vaskulären Dosierung von zweimal täglich 2,5 mg in Kombination mit Acetylsalicylsäure (ASS) als eine Option der Prophylaxe atherothrombotischer Ereignisse bei Patienten mit chronischer KHK und einem erhöhten Risiko für ein erneutes ischämisches Ereignis empfohlen [1]. Nun gilt es, die besonders schutzbedürftigen Patienten zu identifizieren und sicherzustellen, dass die duale antithrombotische Therapie bei ihnen in der ambulanten Versorgung nicht in Vergessenheit gerät. Im August 2019 wurde die Leitlinie „2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of chronic coronary syndromes“ der ESC online publiziert [1]. Eine schon im Titel auffällige Neuerung: Analog zum akuten Koronarsyndrom (ACS) ist nicht mehr von der stabilen koronaren Herzkrankheit (KHK), sondern vom chronischen Koronarsyndrom (CCS) die Rede. Aus Sicht von Prof. Dr. Uwe Zeymer, Klinikum der Stadt Ludwigshafen, ist dies sinnvoll: „Patienten mit koronarer Herzkrankheit haben ein kontinuierliches Risiko - unabhängig davon, ob sie bereits einen Herzinfarkt erlitten haben oder nicht und wie lange der Infarkt bereits zurückliegt. Das erhöhte Risiko bleibt bestehen, und eine vermeintlich stabile Situation kann jederzeit in eine instabile Situation übergehen“, erklärte der Internist und Kardiologe. In der ESC-Leitlinie heißt es dazu: „Die Krankheit kann lange, stabile Perioden haben, aber zu jeder Zeit instabil werden, typischerweise infolge eines akuten atherothrombotischen Ereignisses durch eine Plaqueruptur oder Erosion. Die Erkrankung ist chronisch, meist progredient und somit auch in klinisch scheinbar ruhigen Phasen ernst zu nehmen“ [1]. Springer Medizin Verlag GmbH × Entscheidende Unterschiede: DAT versus DAPT Im Rahmen der Langzeit-Sekundärprävention bei Patienten mit CCS im Sinusrhythmus empfehlen die Autoren für Patienten mit erhöhtem ischämischen Risiko bei nicht erhöhtem Blutungsrisiko nach einem Jahr die Verlängerung der dualen Plättchenhemmung bzw. die Hinzugabe eines zweiten antithrombotischen Medikaments zu ASS [1]. Genannt werden die Thrombozytenaggregations-hemmer Clopidogrel, Prasugrel und Ticagrelor sowie der direkte Faktor-Xa-Antagonist Rivaroxaban (Xarelto®). Für Clopidogrel und Prasugrel besteht allerdings keine Zulassung für eine verlängerte Prophylaxe bei Patienten mit CCS. Zudem differenziert die Leitlinie nicht zwischen der dualen Plättchenhemmung mit ASS plus Clopidogrel, Prasugrel oder Ticagrelor und der Kombination von ASS mit dem nicht Vitamin-K-abhängigen oralen Antikoagulans (NOAK) Rivaroxaban. Zeymer zufolge sollte aber zwischen der dualen Plättchenhemmung (dual anti-platelet therapy, kurz: DAPT) und der dualen antithrombotischen Therapie (kurz: DAT) mit zwei unterschiedlichen Angriffspunkten (Thrombozytenaggregationshemmung plus Hemmung der plasmatischen Gerinnung mit einem NOAK) unterschieden werden. Welche Patienten benötigen besonderen Schutz? Ein hohes Risiko für ein ischämisches Ereignis ist laut ESC-Leitlinie durch das Vorliegen einer diffusen Multigefäß-KHK in Kombination mit mindestens einem der folgenden Risikofaktoren definiert: Diabetes mellitus, rezidivierende Myokardinfarkte, pAVK oder chronische Niereninsuffizienz [1]. Wie Zeymer zur Interpretation der Leitlinie anmerkte, bedeute die IIa-Empfehlung für Patienten mit hohem Risiko, dass die DAT oder DAPT erwogen werden „sollte“. Aus seiner Sicht sei aber durchaus eine Klasse-I-Empfehlung gerechtfertigt gewesen. Denn mit PEGASUS [2] und COMPASS [3] hätten zwei große Studien für Ticagrelor und Rivaroxaban gezeigt, dass eine zweite antithrombotische Substanz schwere kardiovaskuläre Ereignisse verhindern könne (Abb. 1). Abb. 1: ESC-Empfehlungen zur Diagnose und Behandlung des chronischen Koronarsyndroms (Quelle: ESC Leitlinie 2019) Springer Medizin Verlag GmbH × Im Vergleich: Die Studien DAPT, PEGASUS und COMPASS In der DAPT-Studie zur dualen Plättchenhemmung mit ASS plus Clopidogrel oder Prasugrel zeigte sich kein Einfluss auf die kardiovaskuläre Sterblichkeit von Patienten nach Implantation eines Drug-eluting-Stent [4]. Die Gesamtsterblichkeit war sogar grenzwertig signifikant erhöht (p=0,05). In der Studie PEGASUS-TIMI 54 reduzierte die dreijährige duale Plättchenhemmung mit ASS plus Ticagrelor zweimal täglich 60 mg den primären Endpunkt aus kardiovaskulärem Tod, Myokardinfarkt und Schlaganfall bei Patienten mit einem mindestens ein Jahr zurückliegenden Myokardinfarkt im Vergleich zur ASS-Monotherapie dagegen signifikant von 9,04 % auf 7,77 % (p=0,004) [2]. An der kardiovaskulären Sterblichkeit und der Gesamtsterblichkeit änderte sich im gesamten Kollektiv nichts. In der COMPASS-Studie konnte schließlich für Rivaroxaban plus ASS im Vergleich zur ASS-Monotherapie nicht nur eine signifikante Reduktion des primären Endpunktes aus kardiovaskulärem Tod, Schlaganfall und Myokardinfarkt um 24 % im Gesamtkollektiv (Patienten mit einer chronischen KHK und/oder pAVK) nachgewiesen werden (p<0,001) [3]. Die Gesamtsterblichkeit war klinisch relevant um 18 % (p=0,01), in der Gruppe der KHK-Patienten um 23 % (p=0,0012) reduziert [3, 11]. Die DAT bestehend aus ASS plus Rivaroxaban ist aktuell die einzige duale antithrombotische Therapie mit einer signifikanten Reduktion der Mortalität von Patienten mit CCS. Die in dieser Indikation zugelassene vaskuläre Dosierung von zweimal täglich 2,5 mg Rivaroxaban in Kombination mit ASS entspricht dabei einem Viertel der zur Schlaganfallprävention bei Patienten mit nv-Vorhofflimmern eingesetzten Standarddosis von einmal täglich 20 mg [5]. Patienten mit Vorhofflimmern benötigen grundsätzlich die höhere Dosierung, die nicht mit der vaskulären Dosierung verwechselt werden darf. 23 %ige Reduktion der Mortalität nicht alltäglich „Die Reduktion der Gesamtmortalität um 23 % in der COMPASS-Studie in der KHK-Subgruppe ist ein überzeugendes Ergebnis, das in der Medizin nicht durch viele Medikamente erreicht wird“, hob Zeymer hervor. Zum Vergleich: Die Senkung des LDL-Cholesterins um 1 mmol reduziert die Mortalität um 9 % und die Blutdrucksenkung um 10 mmHg um 13 % [6]. Bei über 75-Jährigen sollten Nutzen und Risiken der DAT , wie bei anderen Therapieoptionen, sorgfältig gegeneinander abgewogen und die im Alter steigende Blutungsgefahr mit dem Patienten besprochen werden. Unabhängig vom Alter würden nicht alle Patienten den dualen Schutz benötigen. Es sei jedoch davon auszugehen, dass nahezu alle Diabetiker mit KHK einen diffusen Gefäßbefall hätten. Eine Mehrgefäß-KHK liegt bei rund 31 % aller Patienten mit einem ST-Strecken-Hebungs-Myokardinfarkt (STEMI) und bei etwa 36,1 % der Patienten mit stabiler KHK vor [7]. Springer Medizin Verlag GmbH × Was bedeutet „diffuse KHK“? Der Begriff „diffuse (Mehrgefäß)-KHK“ wird in der ESC-Leitlinie nicht näher definiert [1]. „Sobald ich in der Koronarangiographie eine Wandunregelmäßigkeit sehe, liegt für mich aus pathophysiologischer Sicht eine koronare Atherosklerose vor. Bei ihr handelt es sich um einen chronischen inflammatorischen Prozess – in diesem Fall sind alle verfügbaren Mittel probat, um den Übergang in die akute Phase zu verhindern. Für mich ist dabei nicht maßgeblich, wie viele Plaques und wie viele Stenosen erkennbar sind, sondern allein, dass entsprechende Veränderungen vorliegen“, betonte Prof. Dr. Ingo Ahrens, Klinik für Kardiologie und internistische Intensivmedizin, Krankenhaus der Augustinerinnen, Köln. Handlungsbedarf bei Multigefäßerkrankung ist sehr hoch Das Risiko eines schweren kardiovaskulären Ereignisses (Major Adverse cardiovascular Event: MACE) bei Patienten mit CCS ist selbst dann hoch, wenn die Risikofaktoren überwiegend gut kontrolliert sind. Dies zeigt eine Datenauswertung von 20.588 Patienten des europäischen REACH (REduction of Atherothrombosis for Continued Health)-Registers, die 36 Monate lang nachverfolgt wurden [8]. Als gut kontrolliert galten Patienten, deren Werte bei mindestens drei von fünf Risikofaktoren (systolischer und diastolischer Blutdruck, Nüchternblutzucker, Gesamtcholesterin, Raucherstatus) im Zielbereich lagen. Auch sie wiesen ein Risiko von 13,4 % auf, innerhalb von 36 Monaten ein MACE zu erleiden. 55.747 Patienten dänischer Register hatten zwischen 2004 und 2010 einen Myokardinfarkt erlitten, ohne dass bis sieben Tage nach der Entlassung ein weiteres Ereignis eingetreten war [9]. Am Ende des vierjährigen Follow-Up betrug die kumulative Inzidenz des primären Endpunktes 21 %. Patienten mit Diabetes mellitus hatten nach Daten einer Multivarianzanalyse ein 1,28-fach erhöhtes Risiko für ein erneutes Ereignis. Den stärksten Einfluss hatte der Schweregrad der KHK – mit einer 1,55-fach erhöhten Inzidenz bei Zweigefäßerkrankung und einer 1,85-fach erhöhten Inzidenz bei Dreigefäßerkrankung. „Laut ESC-Leitlinie gilt das Risiko als hoch, wenn zusätzlich zur Multigefäßerkrankung oder einer diffusen KHK noch ein weiterer Risikofaktor vorliegt. Die dänische Studie hebt jedoch hervor, dass die koronare Mehrgefäßerkrankung per se ein hohes Risiko darstellt“, betonte Ahrens. Nach einem zweiten Myokardinfarkt verschlechtert sich die Prognose deutlich [10]. COMPASS-Studie mit praxisrelevantem Patientenkollektiv Die in der ESC-Leitlinie aufgeführten Risikofaktoren zur Indikation für eine duale antithrombotische Therapie sind in der dreiarmigen COMPASS-Studie abgebildet [3]. Eingeschlossen waren 27.395 Patienten mit chronischer KHK (91 % der Studienteilnehmer) oder/und symptomatischer pAVK (27 %) sowie zusätzlichen kardiovaskulären Risikofaktoren wie aktueller Raucherstatus (21 %), Bluthochdruck (75 %) oder Diabetes mellitus (38 %). 62 % hatten bereits einen Myokardinfarkt erlitten. Die Patienten wurden randomisiert der Therapie mit ASS einmal täglich 100 mg, Rivaroxaban zweimal täglich 5 mg oder der Kombination aus 100 mg ASS plus zweimal täglich 2,5 mg Rivaroxaban zugeordnet. Aufgrund der überlegenen Wirksamkeit der DAT gegenüber der ASS-Monotherapie wurde die Studie nach einer Laufzeit von durchschnittlich 23 Monaten vorzeitig beendet. Mit der Studie konnte nicht nur eine signifikante Reduktion des primären Endpunkts aus Schlaganfall, Myokardinfarkt und kardiovaskulärem Tod, sondern auch eine Reduktion der Gesamtmortalität und der kardiovaskulären Mortalität nachgewiesen werden. Die Daten zeigen auch, dass die MACE-Inzidenz in Abhängigkeit von der Art und Zahl der Risikofaktoren kontinuierlich steigt und Patienten mit bestimmten Risikokonstellationen besonders von der DAT profitieren (Abb. 2). „Je höher das Risiko der Patienten, desto höher ist somit der absolute Nutzen des dualen Therapieprinzips“, so Ahrens. Die relative Risikoreduktion lag in einem Bereich von 26–33 %. Schwere Blutungen traten unter der DAT mit 3,1 % signifikant häufiger auf als unter der ASS-Monotherapie mit 1,9 % (p<0,001) [3]. Patienten sollten deshalb darauf hingewiesen werden, dass gastrointestinale oder urogenitale Blutungen auftreten können und sofort abgeklärt werden müssen. Hinsichtlich intrakranieller und tödlicher Blutungen bestand aber kein signifikanter Unterschied. Abb. 2: MACE-Inzidenz in Hochrisiko-Populationen der COMPASS-Studie: Patienten mit hohem kardiovaskulären Risiko profitieren am meisten von der dualen antithrombotischen Therapie mit Rivaroxaban plus ASS (modifiziert nach [3, 11] Springer Medizin Verlag GmbH × Für Patienten besonders wichtig: Amputationsrate reduziert Die große Subgruppe der 7.470 Patienten mit pAVK (darunter 4.129 Patienten mit symptomatischer pAVK der unteren Extremitäten) wurde hinsichtlich des Auftretens akuter oder chronischer Extremitätenischämien sowie Amputationen gesondert analysiert [12]. In Anlehnung an das Akronym MACE werden diese schweren Ereignisse im Bereich der Extremitäten als MALE (Major Adverse Limb Events) bezeichnet. Bei einer Senkung der MACE-Inzidenz um 28 % (5,1 % vs. 6,9 %; p=0,0047) war auch die MALE-Inzidenz signifikant um 46 % reduziert (1,2 % vs. 2,2 %; p=0,0054). Die Rate an Major-Amputationen verminderte die DAT im Vergleich zur ASS-Monotherapie signifikant um 70 % (0,2 % vs. 0,7 %; p=0,011) und jene aller vaskulären Amputationen um 60 % (0,4 % vs. 1,1 %; p=0,0069). „Ein einmal stattgehabtes MALE qualifiziert deshalb meines Erachtens jeden Patienten mit einer pAVK für eine solche Therapie, sofern hinsichtlich des Blutungsrisikos keine Kontraindikation besteht. Denn bislang hat keine andere pAVK-Therapie eine derartige Reduktion der Ereignisrate gebracht. Durch die Sollte-Empfehlung der ESC-Leitlinie ist die Verordnung einer dualen antithrombotischen Therapie bei diesen Patienten abgedeckt“, betonte Ahrens. Das Management weiterer kardiovaskulärer Risikofaktoren – etwa die Senkung erhöhter Cholesterinwerte mit einem Statin – bleibt von der Art und Intensität der antithrombotischen Therapie unberührt. Patienten mit einem erhöhten Blutungsrisiko kommen für eine Therapie mit Rivaroxaban, wie auch der anderen antithrombotischen Therapieoptionen, nicht infrage [5]. Zu den weiteren Gegenanzeigen zählen die gleichzeitige Anwendung anderer Antikoagulanzien, die gleichzeitige Behandlung nach einem ACS mit einer dualen Plättchenfunktionshemmung bei Patienten mit anamnestischem Schlaganfall oder einer transitorischen ischämischen Attacke (TIA) sowie die gleichzeitige Behandlung von KHK/pAVK mit ASS bei Patienten mit früherem hämorrhagischen oder lakunären Schlaganfall oder einem Schlaganfall im vergangenen Monat. DAT frühzeitig in Therapieplanung einbeziehen Doch wie lässt sich gewährleisten, dass z. B. die besonders schutzbedürftigen Patienten zwölf Monate nach dem ACS eine DAT-Verordnung – und mit ihr den notwendigen Schutz vor einem erneuten Ereignis – erhalten? Denn zu diesem Zeitpunkt befinden sich die Patienten in aller Regel nicht mehr in kardiologischer, sondern in ambulanter internistischer/ hausärztlicher Therapie. „Die Frage ist dann, wer zuständig ist und noch an das hohe Risiko denkt. Für diese Schnittstellenproblematik benötigen wir eine Lösung“, hob PD Dr. Christian Seligmann, Kardiologische Praxis Schwabing, München, hervor. Die Initialzündung müsse aus Sicht des interventionell tätigen Kardiologen aus der Klinik kommen und im Arztbrief dezidiert festgehalten werden: „DAPT nach zwölf Monaten beenden und den Patienten auf DAT umsetzen.“ Oder in der Krankenakte eines Hochrisikopatienten müsse mit einem Vermerk darauf hingewiesen werden, dass er nach zwölf Monaten zur Reevaluation nochmals einen Kardiologen aufsuchen sollte. Seligmann selbst greift in der Regel zum Telefon, um direkt mit dem weiterbehandelnden Arzt zu sprechen, wenn ein Patient aus seiner Sicht von einem NOAK profitieren könnte. Da die ESC-Leitlinie auch für niedergelassene Ärzte gelte, könnten diese die DAT aber auch ohne Unterstützung einer Klinik bzw. eines interventionell tätigen Kardiologen verordnen. Literatur Knuuti J et al., ESC Scientific Document Group, Eur Heart J 2019 [Epub ahead of print] Bonaca MP et al., N Engl J Med 2015, 372: 1791–1800 Eikelboom JW et al., N Engl J Med 2017, 377: 1319–1330 Mauri L et al., N Engl J Med 2014, 371: 2155–2166 Fachinformation Xarelto® 2,5 mg, Stand: Oktober 2019 Fox KAA et al., Eur Heart J 2018, doi:10.1093/eurheartj/ehy347 Heer T et al., Clin Res Cardiol 2015,104: 507–517 Cacoub PP et al., REACH Registry Investigators, Heart 2011, 97: 660–667 Özcan C et al., Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother 2018, 4: 25–35 Nakatani D et al., Circ J 2013, 77: 439–446 Connolly SJ et al., Lancet 2018, 391: 205–218 Anand SS et al., Lancet 2018, 391: 219–229 Impressum „Neue Leitlinien zur chronischen KHK – Wer sollte im praktischen Alltag von der vaskulären Dosierung von Xarelto® in Kombination mit ASS profitieren?“ Springer Medizin Expertenworkshop, Berlin, 21. Oktober 2019 Berichterstattung: Dr. Matthias Herrmann, Berlin Artikel gedruckt in: Der Internist 1/2020 CardioVasc 1/2020 Im Auftrag der Bayer Vital GmbH, Leverkusen Corporate Publishing (verantwortlich i. S. v. § 55 Abs. 2 RStV): Ulrike Hafner, Tiergartenstraße 17, 69121 Heidelberg Redaktion: Teresa Windelen Springer Medizin Verlag GmbH Heidelberger Platz 3 14197 Berlin Tel: 0800 7780 777 (kostenfrei) | +49 (0) 30 827 875 566 Fax: +49 (0) 30 827 875 570 E-Mail: kundenservice@springermedizin.de Die Springer Medizin Verlag GmbH ist Teil der Fachverlagsgruppe Springer Nature Geschäftsführer: Joachim Krieger, Fabian Kaufmann Handelsregister Amtsgericht Berlin-Charlottenburg HRB 167094 B Umsatzsteueridentifikationsnummer: DE 230026696 © Springer Medizin Verlag GmbH Die Wiedergabe von Gebrauchsnamen, Handelsnamen, Warenbezeichnungen usw. berechtigt auch ohne besondere Kennzeichnung nicht zu der Annahme, dass solche Namen im Sinne der Warenzeichen- und Markenschutz-Gesetzgebung als frei zu betrachten wären und daher von jedermann benutzt werden dürfen. Für Angaben über Dosierungsanweisungen und Applikationsformen kann vom Verlag keine Gewähr übernommen werden. Derartige Angaben müssen vom jeweiligen Anwender im Einzelfall anhand anderer Literaturstellen auf ihre Richtigkeit überprüft werden. PDF: Management der chronischen KHK - Vaskuläre Dosierung von Rivaroxaban: Empfehlungen der ESC-Leitlinie 2019

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