Lungengefäßbeteiligung bei Lebererkrankungen

Eine erste bedeutende epidemiologische Studie zur Häufigkeit der portopulmonalen Hypertonie wurde 1991 publiziert. Bei der retrospektiven Analyse von Lungengewebeproben von 2459 verstorbenen Leberzirrhosepatienten wiesen Hadengue et al. [6] bei 0,73 % Veränderungen wie bei PAH nach. Demgegenüber zeigten nur 0,13 % der Untersuchten ohne Zirrhose derartige Lungengefäßveränderungen. Die Vermutung lag somit nahe, dass Leberzirrhose ein Risikofaktor für die Entstehung einer PAH ist. In den folgenden Jahrzenten wurde dieser Verdacht in unterschiedlichen Kollektiven, vorwiegend aus Transplantationszentren, weiter bestätigt. Laut momentanen Schätzungen aus Transplantationskollektiven ist von einer Prävalenz der POPH bei Leberzirrhose zwischen 2 und 6 % auszugehen. Laut einer rezenten Studie dürfte die allgemeine Prävalenz bei Leberzirrhotikern um die 2 % liegen [7].

Die Diagnostik der portopulmonalen Hypertonie basiert im Wesentlichen auf den derzeit gültigen Leitlinien zur pulmonalen Hypertonie und hat sich seit der letzten Weltkonferenz nur geringfügig verändert [1, 8]. Es liegt eine unspezifische Klinik vor. Wie bei anderen chronischen Lungenerkrankungen stehen je nach Schweregrad eine Belastungsdyspnoe und eine Leistungsminderung im Vordergrund. In einem ersten Schritt sollten daher häufige kardiopulmonale Erkrankungen, wie Asthma, COPD (chronische obstruktive Lungenerkrankung [„chronic obstructive lung disease“]), Linksherzschwäche sowie ein hepatischer Hydrothorax als Ursache ausgeschlossen werden. Im Setting einer vorbestehenden Leberzirrhose kommt erschwerend hinzu, dass ansonsten wegweisende Krankheitszeichen wie Ödeme häufig als Folgen der Lebererkrankung angesehen werden und selten an das Vorliegen einer pulmonalvaskulären Komplikation gedacht wird.

Bei begründetem Verdacht auf das Vorliegen einer POPH wird in weiterer Folge eine invasive Messung der pulmonalen Hämodynamik über Rechtsherzkatheter (RHK) empfohlen [1]. Hierfür wird über eine venöse Schleuse ein Swan-Ganz-Katheter über das rechte Herz in einer Pulmonalarterie platziert. Neben der Erfassung des mittleren pulmonalarteriellen Drucks (mPAP) sollten mithilfe der Fick-Methode oder Thermodilution das Herzminutenvolumen (HMV) sowie der pulmonalarterielle Verschlussdruck (PAWP) bestimmt werden. Anhand dieser 3 Messwerte kann zudem der pulmonalvaskuläre Widerstand (PVR = [mPAP − PAWP] /CO) errechnet werden. Schließlich können bei Leberzirrhose über den RHK drei unterschiedliche hämodynamische Muster (Tab. 2) erfasst und differenziert werden. Typisch und häufig für Patienten mit portaler Hypertension ist eine hyperdyname Zirkulation mit normalem oder leichtgradig erhöhtem mPAP (Tab. 2: Muster 1). Als wichtige Differenzialdiagnose kann zudem mittels PAWP eine pulmonalvenöse Stauung, wie bei Linksherzschwäche, als Ursache für die pulmonale Hypertonie ausgeschlossen werden (Tab. 2: Muster 2). Die POPH selbst ist, wie eingangs erwähnt, als präkapillare pulmonale Hypertonie definiert (Tab. 2: Muster 3). In den kürzlich veröffentlichen Leitlinien der ERS und ESC aus dem Jahr 2022 wird die POPH durch einen mPAP ≥ 20 mm Hg bei erhöhtem PVR > 2 WU und normalem PAWP < 15 mm Hg definiert. In den Vorgängerleitlinien aus dem Jahr 2015 war sie noch durch einen mPAP von 25 mm Hg und ein PVR von 3 WU charakterisiert [10]. Grund für die Definitionsänderung waren Studien, laut welchen eine milde PH im Bereich von 21–24 mm Hg mit einer schlechteren Prognose assoziiert ist [11]. Inwiefern dies auch auf Patienten mit POPH zutrifft, ist allerdings noch nicht geklärt. In Zusammenschau mit der häufig vorliegenden hyperdynamen Zirkulation und einer damit verbundenen leichtgradigen Erhöhung des mPAP dürfte in Zukunft insbesondere die Beurteilung des PVR eine Rolle spielen, da dieser als wesentlicher Parameter für den Nachweis einer pulmonalvaskulären Komponente von diagnostischer Bedeutung ist. Laut einem neuen Abstract aus dem Vorjahr dürfte er bei 2 % der Lebertransplantationskandidaten mit einem mPAP von 21–24 mm Hg tatsächlich über 3 WU betragen und somit eine solche präkapillare pulmonalvaskuläre Komponente vorliegen [12]. Im Anschluss an die RHK-Untersuchung sollte zum Ausschluss einer chronisch thrombembolischen Lungengefäßerkrankung eine Ventilations‑/Perfusionsszintigraphie erfolgen. Das ist insbesondere deshalb von Bedeutung, da Patienten mit Leberzirrhose , trotz der bei ihnen eingeschränkten Synthese von Gerinnungsfaktoren in der Leber, scheinbar ein erhöhtes Risiko für venöse Thrombembolien (VTE) aufweisen [13, 14]. Ob diese Häufung von akuten VTE auch mit einer erhöhten Anzahl chronischer thrombembolischer Gefäßerkrankungen bei Leberzirrhose einhergeht, ist allerdings noch nicht geklärt.

Aus therapeutischer Sicht wurden innerhalb des letzten Jahrzehntes deutliche Fortschritte erzielt. War man bisher auf kleine Fallserien und Daten von IPAH-Patienten angewiesen, wurden zuletzt erste größere Studien zur gezielten vasoaktiven Therapie bei POPH abgeschlossen und publiziert. Ähnlich wie bei den anderen Formen der PAH wird abhängig vom Risikoprofil eine initiale Mono- oder Kombinationstherapie empfohlen [1]. Ziel der medikamentösen Therapie ist eine Verbesserung der pulmonalen Hämodynamik und somit auch der Klinik und Prognose. Substanzklassen, die uns zur Verfügung stehen sind:

Sowohl PDE5i als auch Prostanoide und ERA scheinen im Fall der POPH zu einer Besserung der hämodynamischen Parameter zu führen. Zu erwähnen ist, dass sämtliche Medikamente trotz der jüngsten Änderung in der Definition der PAH nur für Patienten mit einem mPAP ≥ 25 mm Hg und einem PVR > 3 WU erprobt sind [1].

In einer ersten randomisierten Studie bei Menschen mit POPH wurde der Endothelinrezeptorantagonist Macitentan gegen Placebo getestet und zeigte eine signifikante Verbesserung der PVR, ohne jedoch eine Besserung in funktionellen Parametern wie dem Schweregrad der Dyspnoe oder der 6‑min-Gehstrecke zu bewirken [15]. Ein weiterer Endothelinrezeptorantagonist, Ambrisentan, wies in einer „open-label“ Multizentrumsstudie ebenfalls positive Effekte hinsichtlich der pulmonalen Hämodynamik auf. Zudem besserte sich die funktionelle Klasse laut WHO (Weltgesundheitsorganisation; WHO-FC), jedoch ohne eine Verlängerung der Gehstrecke [16]. Laut dem französischen PH-Register (PH: pulmonale Hypertonie) kommen im Schnitt bei 74 % der Patienten initial Monotherapien und bei 15 % und 1 % duale oder Triple-Kombinationstherapien zum Einsatz. In diesen Registerdaten zeigte sich zudem im Gesamtkollektiv eine signifikante Besserung der Hämodynamik sowie der WHO-FC und der Gehstrecke [17]. Als supportive Maßnahme kann bei einem p_aO₂ < 60 mm Hg (p_aO₂ : arterieller Sauerstoffpartialdruck) eine Langzeitsauerstofftherapie (LTOT) erwogen werden.

Die POPH zählt zu den Formen der PAH mit der schlechtesten Prognose. Das Überleben hängt wesentlich von der Schwere der zugrunde liegenden Lebererkrankung ab. Laut Analysen des französischen PH-Registers liegen die 1‑, 3‑ und 5‑Jahres Überlebensraten bei 84 %, 69 % und 51 %. Das beste Überleben wiesen jene Patienten auf, welche noch für eine Lebertransplantation gelistet und schließlich auch transplantiert werden konnten [17]. In diesem Kollektiv wurden 1‑, 3‑ und 5‑Jahres-Überlebensraten von 92 %, 83 % und 81 % berichtet. Allerdings stellt eine schwere POPH, ab einem mPAP > 35 mm Hg, eine Kontraindikation für eine Lebertransplantation dar. Der Grund hierfür liegt in der deutlich erhöhten perioperativen Mortalität, welche bei diesen Patienten um 35 % beträgt [18]. Ebenso ist der PVR ein unabhängiger Risikofaktor für die Mortalität von Leberzirrhosepatienten auf der Transplantationswarteliste [19]. Ziel ist es daher, vor einer Transplantation den pulmonalarteriellen Mitteldruck durch vasoaktive Therapie auf unter 35 mm Hg bzw. den PVR unter 3 WU zu senken. Mittels Mono- oder Kombinationstherapien können bei immerhin 70 % der POPH-Patienten, bei welchen eine Lebertransplantation indiziert wäre, diese Kriterien erreicht werden. In den meisten Fällen der POPH kommt es nach der Transplantation zu keiner Resolution der pulmonalen Gefäßerkrankung. Dennoch weisen Patienten mit POPH nach erfolgreicher Lebertransplantation unter Fortführung der vasoaktiven Therapie ein deutlich besseres Überleben als jene ohne Transplantation auf, und sie sollte diesen Menschen daher nicht vorenthalten werden.

Die Erstbeschreibung des hepatopulmonalen Syndroms geht auf das Jahr 1894 zurück und wurde in der Wiener Klinischen Wochenschrift publiziert. Damals berichtete Dr. M. Flückiger über eine Patientin mit Leberzirrhose, welche nach ausgeprägten Hämoptysen am Klinikum Straßburg verstarb. Die Autopsie durch Prof. von Recklinghausen ergab Anhaltspunkte für eine ausgeprägte Dilatation pulmonaler Gefäße [24]. Im Jahr 1977 wurde der Begriff des hepatopulmonalen Syndroms (HPS) durch Kennedy u. Knudson eingeführt [25]. In der Folge wurden ähnliche Störungen bei unterschiedlichen Kollektiven von Menschen mit Leberzirrhose, portokavalen Shunts und bei hypoxischer Hepatitis beschrieben. Die Prävalenz unterliegt starken Schwankungen, je nachdem, welche Definition für die Diagnose des HPS herangezogen wurde, und liegt zwischen 4 und 47 % [26, 27, 28]. Auch ein Überlappen zwischen einem HPS und einer POPH sowie die Transition einer POPH in ein HPS nach Therapie wurden in der Literatur beschrieben [29].

In den Anfangsstadien können Patienten mit HPS asymptomatisch sein. Mit Progredienz der Gasaustauschstörung treten vermehrt Dyspnoe unter Belastung und schließlich in Ruhe auf. Weitere beschriebene Merkmale sind Trommelschlegelfinger, Orthodeoxie (eine Verschlechterung der Oxygenierung im Sitzen mit Besserung im Liegen mit einer Differenz im p_aO₂ von mindestens 4 mm Hg bzw. im S_pO₂ [pulsoxymetrisch gemessene Sauerstoffsättigung] von mindestens 3 %) und Platypnoe (das Auftreten von Dyspnoe beim Wechsel von liegender in die sitzende Position). Als Ursache für die beiden Letzteren wird eine, schwerkraftbedingte, Überperfusion von basalen Lungenabschnitten mit Zunahme des V/Q-Mismatches im Sitzen angenommen. Im Liegen kommt es wieder zu einer homogeneren Durchblutung aller Lungenabschnitte und somit zu einer Besserung der Sauerstoffsättigung und der Symptome.

Laut aktueller Empfehlungen sollte bei einer in der Blutgasanalyse nachgewiesenen Gasaustauschstörung mit einer alveoloarteriellen Sauerstoffpartialdruckdifferenz (AaDO₂) ≥ 15 mm Hg eine weiterführende Abklärung erfolgen. Liegt eine Störung des Gasaustausches vor und besteht der Verdacht auf ein hepatopulmonales Syndrom, soll nach dem Ausschluss häufiger kardiopulmonaler Ursachen für die Dyspnoe im nächsten Schritt eine Kontrastechokardiographie durchgeführt werden [30]. Die Echokardiographie dient zum einen zum Ausschluss einer POPH, zum anderen kann der intrapulmonale Shunt mittels Rechtsherzultraschallkontrastmittel nachgewiesen werden (Abb. 3). In den meisten Fällen wird hierfür aufgeschüttelte Kochsalzlösung verwendet. Die dabei erzeugten Luftbläschen werden üblicherweise in der pulmonalen Kapillarstrombahn resorbiert. Beim Vorliegen intrapulmonaler Gefäßerweiterungen (IPVD: „intrapulmonary vascular dilatations“) mit einem Durchmesser von 15–60 µm treten diese Bläschen in den pulmonalvenösen Gefäßbaum der Lunge über und erscheinen nach 3–6 Herzschlägen in den linken Herzkammern (Abb. 3b). Bei mangelnder Ultraschallqualität kommt als Alternative eine Perfusionsszintigraphie mit Technetium-99-markiertem Albumin (^99mTc-MAA) mit Ermittlung der extrapulmonalen Akkumulation des Tracers im Gehirn oder der Niere zum Nachweis eines Shunts infrage. Diese Methode scheint allerdings nur zum Nachweis bereits stärker ausgeprägter Krankheitsbilder geeignet zu sein [27]. Aus hämodynamischer Sicht ist ein HPS im RHK meistens mit einer ausgeprägten hyperdynamen Kreislaufzirkulation und reduziertem PVR assoziiert (Tab. 2: Muster 1). Ein hepatopulmonales Syndrom wird schließlich beim Vorliegen von Gasaustauschstörungen und dem Nachweis einer IPVD diagnostiziert. In weiterer Folge kann eine Einteilung des Schweregrads, basierend auf der Verminderung des p_aO₂, vorgenommen werden:

Im Gegensatz zur POPH fehlen für das HPS noch immer therapeutische Ansätze. Basierend auf unserem Wissen aus experimentellen Studien könnte eine Hemmung proangiogenetischer Signalwege zum Erfolg führen. In einer kürzlich abgeschlossenen placebokontrollierten Studie zum Tyrosinkinasehemmer Sorafenib wurden allerdings, im Gegensatz zum Tierexperiment, keine Besserung der Oxygenierung und sogar eine Verschlechterung der Lebensqualität festgestellt [31]. Im klinischen Alltag steht daher weiterhin die Symptomenkontrolle im Vordergrund. So wird bei Vorliegen einer relevanten Oxygenierungsstörung versuchsweise eine Langzeitsauerstofftherapie empfohlen, mit dem Ziel, den S_pO₂ über 88 % zu halten [32]. Im Vergleich zu Patienten ohne HPS weisen Menschen mit Leberzirrhose und dieser Störung eine doppelt so hohe Mortalität und eine deutliche Einschränkung der Lebensqualität auf [33].

Eine Besonderheit des HPS stellt seine Reversibilität nach Lebertransplantation dar. War in den Anfangsjahren der Transplantationshepatologie ein schweres HPS noch eine Kontraindikation für eine Lebertransplantation, werden diese Fälle heutzutage sogar priorisiert. In einer initialen Analyse zum Überleben von Patienten mit HPS mit und ohne Lebertransplantation wiesen Letztere mitunter das schlechteste Überleben auf [34]. Eine Subanalyse der HPS-Patienten, welche transplantiert wurden, ergab jedoch auch ein schlechteres Outcome im Verlauf nach Lebertransplantation, sobald der p_aO₂ unter 50 mm Hg betrug. Dementsprechend wird seit 2002 in den nordamerikanischen Transplantationsleitlinien [32] eine erhöhte Priorisierung von mittelschwer- bis schwergradigen HPS-Fällen für eine Lebertransplantation empfohlen, und es werden zusätzliche Punkte im „model of endstage liver disease score“ („MELD score“) vergeben. Ebenso wird in den europäischen Leitlinien ein HPS mit relevanter Störung der Oxygenierung als eigenständige Indikation für eine Lebertransplantation angesehen [35]. In Metaanalysen konnte ein positiver Effekt dieser Priorisierung hinsichtlich des Outcomes der HPS-Patienten nachgewiesen werden [36]. In jüngeren Publikationen wurde berichtet, dass selbst HPS-Patienten mit schwergradigen Gasaustauschstörungen, trotz des erhöhten perioperativen Risikos, signifikant von einer Lebertransplantation profitieren [37, 38, 39].

Bei Vorliegen eines hepatopulmonalen Syndroms sollten somit ein regelmäßiges Follow-up erfolgen und bei Bedarf eine Langzeitsauerstofftherapie als supportive Maßnahme eingeleitet werden. Ein HPS stellt keine Kontraindikation für eine Lebertransplantation dar, und es sollte daher frühzeitig an die Vorstellung an einem spezialisierten Transplantationszentrum gedacht werden.