Eine neuen Langzeitanalyse liefert Evidenz dafür, dass eine Behandlung mit Inclisiran erhöhte LDL-Cholesterinspiegel bei guter Verträglichkeit über einen Zeitraum von fünf Jahren anhaltend reduziert – mit nur zwei subkutanen Injektionen pro Jahr.
Inclisiran ist eine neuer, über RNA (Ribonukleinsäure)-Interferenz wirkender Cholesterinsenker, der den PCSK9-vermittelten Abbau hepatischer LDL-C-Rezeptoren hemmt. In den placebokontrollierten Studien ORION-9, ORION-10 und ORION-11 ist gezeigt worden, dass eine Behandlung mit Inclisiran über 18 Monate sicher und gut verträglich ist und LDL-Cholesterinspiegel deutlich um rund 50% reduziert.
Doch wie wirksam und sicher ist Inclisiran in der Langzeittherapie? Aufschluss darüber geben nun Daten der ORION-3-Studie. In der ORION-3-Studie ist ein Großteil der Patientinnen und Patienten, die zuvor an der placebokontrollierten 1-Jahres-Studie ORION-1-beteiligt waren, für die Dauer von weiteren vier Jahren in unverblinderter Form unter Behandlung mit Inclisiran nachbeobachtet worden.
Follow-up auf insgesamt fünf Jahre erweitert
In der ORION-1-Studie waren 370 Patienten mit Inclisiran und 127 mit Placebo zwölf Monate lang behandelt worden. Bei den Studienteilnehmer bestand entweder bereits eine atherosklerotisch bedingte Herz-Kreislauf-Erkrankung oder ein hohes kardiovaskuläres Risiko (Primärprävention). Sie erhielten entweder bereits eine Standardtherapie mit Statinen in maximal verträglicher Dosierung oder vertrugen Statine nachweislich nicht.
Im Inclisiran-Arm hatten 290 und im Placebo-Arm 92 Patienten einer Teilnahme an der vierjährigen Studienverlängerung im Rahmen der ORION-3-Studie zugestimmt. In der Inclisiran-Gruppe wurde die vorherige Behandlung (300 mg Inclisiran zweimal pro Jahr) in dieser Zeit weiter fortgesetzt. Patienten der Placebo-Gruppe erhielten zunächst ein Jahr lang zweimal pro Monat den PCSK9-Hemmer Evolocumab, bevor sie dann auf Inclisiran zweimal jährlich für die nächsten drei Jahre umgestellt wurden (Switching-Gruppe).
Anhaltende LDL-C-Senkung um 44% über vier Jahre
Primärer Wirksamkeitsendpunkt war die prozentuale LDL-C-Reduktion bis zum Tag 210 der Studienverlängerung in der „Inclisiran-only“ Gruppe, das heißt bei jenen Patienten, die schon in ORION-1 der Inclisiran-Behandlung zugeteilt waren (also etwa bis Tag 570 nach der ersten Inclisiran-Injektion). In Relation zum Ausgangswert zu Beginn der ORION-1-Studie (im Mittel 128,7 mg/dl) senkte Inclisiran in dieser Zeit die LDL-C-Plasmaspiegel um 47,5%. Diese Reduktion erwies sich in der Folgezeit bis zum Tag 1440 (vier Jahre) als anhaltend. Als zeitlicher Durchschnitt der LDL-C-Senkung über die Dauer von vier Jahren resultierte eine Reduktion um 44,2%.
Am häufigsten angegebene Nebenwirkungen unter Inclisiran waren neben Nasopharyngitis (19% in der „Inclisiran-only“-Gruppe) unerwünschte Reaktionen an der Injektionsstelle, deren Rate in der „Inclisiran-only“-Gruppe und „Switching“-Gruppe jeweils 14% betrug. Die Raten für als schwerwiegend erachtete unerwünschte Effekte im Zusammenhang mit der Inclisiran-Therapie beliefen sich auf jeweils 1%.
Erste Hinweise auf mögliche präventive Wirkung
Nach Ansicht der Studienautoren um Prof. Kausik K Ray vom Imperial College London sprechen diese Ergebnisse dafür, dass auf der Anwendung von small interfering RNA (siRNA) wie Inclisiran basierende Therapien sicher sind und die Möglichkeit bieten könnten, Risikofaktoren wie LDL-Cholesterin lebenslang auf praktische Weise unter Kontrolle zu bekommen.
Ob sich die gezeigte anhaltende LDL-C-Senkung am Ende klinisch auch in eine relevante Reduktion von kardiovaskulärer Morbidität und Mortalität transformiert, müssen laufende große Outcome-Studien zeigen. Erste Anhaltspunkte für eine präventive Wirkung auf kardiovaskuläre Ereignisse hat gerade erst eine Metaanalyse von Daten aus drei Phase-III-Studien des ORION-Programms ergeben.