Brustkrebs ist die bei Frauen am häufigsten diagnostizierte Krebsart [13]. Während das Brustkrebsrisiko unter einer Hormonersatztherapie und unter kombinierten oralen Kontrazeptiva (KOK) relativ gut erforscht ist, bleibt der alleinige Einfluss von Progestagenen auf die weibliche Brust umstritten [7]. Dazu gehört auch die levonorgestrelhaltige Hormonspirale („levonorgestrel-releasing intrauterine system“ [LNG-IUS]), die sowohl als effektives Verhütungsmittel als auch aus medizinischen Gründen verwendet wird. Hat sie möglicherweise einen negativen Einfluss auf das Brustkrebsrisiko?
Methoden
Um einen Überblick über die zu diesem Thema vorhandenen Daten zu bekommen, wurde eine systematische Literaturrecherche durchgeführt. Die Suche erfolgte in den medizinischen Datenbanken Medline, Embase, CINAHL, Cochrane Library, Web of Science und ClinicalTrials.gov. Im Suchkonzept wurden die englischen Begriffe „breast cancer“ (inklusive „premenopause“, „perimenopause“ und „postmenopause“), „levonorgestrel-releasing intrauterine systems“ sowie Synonyme, Akronyme und verwandte Wörter eingeschlossen. Insgesamt 326 Studien im Zusammenhang mit Brustkrebs und der Nutzung einer Hormonspirale wurden gemäß Titel und Abstract gescreent. Schlussendlich qualifizierten sich 10 Studien für das systematische Review.
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Ergebnisse
Die Mehrheit der eingeschlossenen Artikel stammt aus Finnland [1, 5, 8, 11, 12], der Rest beruht auf Daten aus Deutschland [4], Norwegen [6], Dänemark [9], Israel [10] oder Brasilien [3].
Es handelt sich dabei um 6 Kohortenstudien [1, 6, 9‐12], 3 Fall-Kontroll-Studien [4, 5, 8] und ein systematisches Review mit Metaanalyse [3].
Da der Hormonhaushalt vor und nach der Menopause sehr unterschiedlich ist und sich dies wohl auch auf das Brustkrebsrisiko auswirkt, werden diese beiden Lebensphasen nachfolgend getrennt dargestellt.
Brustkrebs in der Prä- und Perimenopause
Sechs der 10 ausgewählten Studien fokussierten auf Brustkrebs bei prä- oder perimenopausalen Frauen [1, 4, 9‐12].
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Zwei Studien fanden kein erhöhtes Brustkrebsrisiko unter LNG-IUS-Anwenderinnen [1, 4]. Drei Studien gaben hingegen ein erhöhtes Risiko für Brustkrebs an [9, 11, 12], während eine weitere Studie nur in der Untergruppe der 40- bis 45-jährigen Frauen eine erhöhte Inzidenz für invasiven Brustkrebs fand [10].
Die beiden Studien, die kein erhöhtes Risiko feststellten, waren einerseits die Fall-Kontroll-Studie von Dinger et al. [4] und andererseits die Post-Marketing-Studie von Backman et al. [1].
Dinger et al. [4] untersuchten 25.565 deutsche und finnische Frauen unter 50 Jahren, worunter 5113 Brustkrebsfälle und 20.452 dazugehörige Kontrollen waren. Die Studie verglich das Brustkrebsrisiko zwischen Frauen, die entweder die Kupferspirale (Cu-IUS) oder das LNG-IUS nutzten. Es konnte dabei keine erhöhte Tumorpromotion oder -induktion nachgewiesen werden: Im Vergleich von LNG-IUS- zu Cu-IUS-Anwenderinnen betrug die Odds Ratio (OR) 0,99 (95 %-Konfidenzintervall [KI] 0,88–1,12). Unter Frauen, die zum Zeitpunkt der Brustkrebsdiagnose bereits ein eingelegtes IUS hatten, betrug die OR 0,85 (95 %-KI 0,52–1,39).
Backman et al. [1] hingegen verglichen LNG-IUS-Anwenderinnen mit gesunden Kontrollen und schlossen 17.360 finnische Frauen zwischen 30 und 54 Jahren in die Studie ein. Dabei konnte in keiner der 5‑Jahres-Alterskategorien ein erhöhtes Brustkrebsrisiko für LNG-IUS-Anwenderinnen nachgewiesen werden.
Bei den 3 Studien, die eine positive Assoziation zwischen Brustkrebs und LNG-IUS bei prä- und perimenopausalen Frauen fanden, handelte es sich um eine prospektive Kohortenstudie von Mørch et al. [9] und 2 retrospektive Fall-Kontroll-Studien von Soini et al. [11, 12].
Mørch et al. [9] untersuchten den Zusammenhang zwischen hormoneller Kontrazeption und dem Risiko von invasivem Brustkrebs bei 1.797.932 dänischen Frauen zwischen 15 und 49 Jahren. Das Brustkrebsrisiko stieg mit längerer LNG-IUS-Nutzungsdauer an (relatives Risiko [RR] 1,21; 95 %-KI 1,11–1,33).
Die Studien von Soini et al. unterstützten diese Resultate und fanden unter LNG-IUS-Anwenderinnen ein erhöhtes Risiko mit standardisiertem Inzidenzverhältnis („standardized incidence ratio“ [SIR]) von 1,19 (95 %-KI 1,13–1,25). Dafür wurden 93.843 finnische Frauen zwischen 30 und 49 Jahren untersucht, alle befanden sich in Behandlung wegen Menorrhagie [11]. Dieselbe Population wurde für die zweite retrospektive Fall-Kontroll-Studie genutzt, in der ein erhöhtes Risiko für lobulären Brustkrebs mit SIR von 1,33 (95 %-KI 1,20–1,46) gefunden wurde [12]. Das Brustkrebsrisiko war nach 2 oder mehr eingesetzten LNG-IUS sogar höher [11, 12].
Die israelische retrospektive Kohortenstudie von Siegelmann-Danieli et al. [10] fand im Gegensatz dazu nur in der Untergruppe von 40- bis 45-jährigen Frauen ein erhöhtes Brustkrebsrisiko. Es wurden 40.678 perimenopausale Frauen untersucht, davon 13.354 LNG-IUS-Anwenderinnen und 27.324 Kontrollen. Für LNG-IUS-Anwenderinnen betrug der Kaplan-Meier-Schätzer 1,06 %, bei Kontrollen 0,93 % (p = 0,051). Dieser Trend beruht hauptsächlich auf besagter Untergruppe der 40- bis 45-Jährigen, während kein signifikanter Effekt bei den 46- bis 50-jährigen Frauen beobachtet wurde. Zudem zeigte die Studie kein erhöhtes Risiko für ein duktales Carcinoma in situ (DCIS).
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Brustkrebs in der Postmenopause
Den Zusammenhang zwischen LNG-IUS und möglicherweise erhöhtem Brustkrebsrisiko bei postmenopausalen Frauen untersuchten 4 Studien, einige davon schlossen jedoch zusätzlich auch jüngere Teilnehmerinnen ein [3, 5, 6, 8]. Drei der Studien fanden ein erhöhtes Risiko [3, 5, 8], während eine weitere Studie diese Schlussfolgerung nicht bestätigte [6].
Die prospektive Kohortenstudie von Jareid et al. [6] schloss 104.318 Frauen mit einem mittleren Alter von 51 Jahren ein, 9144 von diesen wendeten zu einem bestimmten Zeitpunkt im Leben ein LNG-IUS an, bei 95.174 Teilnehmerinnen war dies nie der Fall. Es konnte keine Erhöhung des Brustkrebsrisikos festgestellt werden (RR 1,03; 95 %-KI 0,91–1,17).
Zu einem anderen Schluss kamen Lyytinen et al. [8] mit einer retrospektiven Fall-Kontroll-Studie, welche die Beziehung zwischen Brustkrebs und Hormontherapie untersuchte. Darin wurden 39.824 finnische Frauen zwischen 50 und 62 Jahren eingeschlossen. Von diesen hatten 9956 die Erstdiagnose invasiver Brustkrebs und wurden mit 3 gleichaltrigen gesunden Kontrollen verglichen. Die alleinige Nutzung von LNG-IUS barg gemäß dieser Studie ein erhöhtes Risiko (OR 1,45; 95 %-KI 1,97–1,77).
Diese Resultate unterstützte auch eine populationsbasierte Umfrage von Heikkinen et al. [5]. Die Studie fand ein erhöhtes Risiko bei postmenopausalen Frauen mit OR von 1,48 (95 %-KI 1,10–1,99). Zu dieser Schlussfolgerung kamen die Autoren, indem sie den Zusammenhang zwischen exogenen Hormonen und dem Brustkrebsrisiko bei 25.560 Frauen untersuchten – dazu gehörte auch das LNG-IUS. Bei 5927 Frauen lag eine Brustkrebsdiagnose vor, 19.633 dienten als Kontrollen. Alle Frauen waren zwischen 22 und 60 Jahren alt.
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In einer zusammenfassenden Arbeit führten Conz et al. eine systematische Literaturrecherche und Metaanalyse durch, die 8 der auch hier erwähnten Studien einschloss [1, 4‐6, 8‐10, 12]. Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass das Brustkrebsrisiko bei der Anwendung von LNG-IUS erhöht ist, besonders bei älteren Frauen. Jedoch gaben sie zu bedenken, dass einige der eingeschlossenen Studien methodologische Fehler aufwiesen und die Resultate deshalb nur mit Vorbehalt interpretiert werden dürfen [3].
Diskussion
Dieses systematische Review lieferte drei Haupterkenntnisse:
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Ein LNG-IUS scheint das Brustkrebsrisiko leicht zu erhöhen.
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Dieses erhöhte Risiko wurde bei postmenopausalen Frauen und mit längerer Anwendungsdauer deutlicher.
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Der Einfluss von Störfaktoren auf die Resultate ist unklar.
Sechs der 10 selektionierten Studien zeigten eine positive Assoziation zwischen Brustkrebs und LNG-IUS mit einem erhöhten Risiko bis zu einer OR von 1,52 (95 %-KI 1,34–1,72; I2 = 0 %; p = 0,84; [3]). Nach 2 oder mehr eingesetzten LNG-IUS stieg dieses Risiko sogar an (SIR 1,73; 95 %-KI 1,37–2,15; p < 0,001; [12]). Jedoch sind die bisherigen Studien zu diesem Thema bezüglich Studiendesign und Kohorte sehr heterogen. Ob eine Studienkohorte die Hormonspirale lediglich als Verhütungsmethode oder aber zur Behandlung einer Menorrhagie oder ergänzend zur postmenopausalen Hormonersatztherapie verwendet, kann zu unterschiedlichen Resultaten führen, da verschiedene Risikofaktoren präsent sind.
Das erhöhte Risiko bei postmenopausalen Frauen könnte teilweise dadurch erklärt werden, dass in diesem Alter generell die Risikofaktoren zunehmen. Die Anzahl der Risikofaktoren für Brustkrebs scheint unter LNG-IUS-Nutzerinnen auch generell höher zu sein: Beispielsweise haben sie in der Vergangenheit eher schon andere hormonelle Verhütungsmittel verwendet [6] und besitzen einen höheren sozioökonomischen Status als solche, die noch nie ein LNG-IUS eingelegt bekommen haben [4, 5]. Zudem wird Frauen mit Brustkrebs in der Familienanamnese häufiger ein LNG-IUS verschrieben [5], was einen weiteren Störfaktor darstellen könnte. Folglich fließen viele Faktoren in die jeweiligen Resultate ein, von denen die Wirkung des LNG-IUS nicht vollends abgegrenzt werden kann.
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Bisherige Studien zu Brustkrebs und LNG-IUS sind bezüglich Studiendesign und Kohorte sehr heterogen
Vergleicht man die Hormonspirale mit anderen hormonellen Verhütungsmitteln wie KOK, lässt sich auch dort teilweise ein vergleichbar erhöhtes Brustkrebsrisiko feststellen [2].
Es sind definitiv weitere Studien mit klarem methodologischem Vorgehen und genauem Fokus auf eine demografische und epidemiologische Gruppe notwendig. Falls unsere Resultate valide sind, sollten Patientinnen über das Risikopotenzial der Hormonspirale aufgeklärt werden. Frauen mit Brustkrebs in der Familienanamnese oder anderen Risikofaktoren sollten zudem alternativ nichthormonelle Verhütungsmethoden angeboten werden.
Fazit für die Praxis
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Die levonorgestrelhaltige Hormonspirale scheint das Brustkrebsrisiko geringfügig zu erhöhen.
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Bei postmenopausalen Frauen und bei längerer Anwendungsdauer wird die Risikoerhöhung deutlicher.
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Der Einfluss potenzieller Störfaktoren auf die Resultate ist unklar, da die eingeschlossenen Studien sehr heterogen sind.
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Die Wahl der geeigneten Verhütungsmethode soll den Risikofaktoren und den Wünschen der jeweiligen Frau angepasst werden. Besonders Patientinnen mit Brustkrebs in der Familienanamnese sollten möglicherweise nichthormonelle Alternativen angeboten werden.
Einhaltung ethischer Richtlinien
Interessenkonflikt
A. Zürcher und P. Stute geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.
Für diesen Beitrag wurden von den Autorinnen keine Studien an Menschen oder Tieren durchgeführt. Für die aufgeführten Studien gelten die jeweils dort angegebenen ethischen Richtlinien.
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