CDK4/6-Inhibitor Palbociclib auch in der klinischen Praxis wirksam und verträglich

Bei der Behandlung von Patientinnen mit Hormonrezeptor-positivem (HR+), HER2-Rezeptor-negativem (HER2-), fortgeschrittenem Brustkrebs hat sich die endokrinbasierte Kombinationstherapie mit einem CDK4/6-Inhibitor wie Palbociclib als Standard etabliert. Real-World-Daten aus den USA und Europa untermauern die Effektivität und die gute Verträglichkeit von Palbociclib in breiten Patientenkollektiven [1–3]. Die auf eine Studiendauer von 7,5 Jahren angelegte, nicht-interventionelle Studie PERFORM soll in Deutschland und Österreich jetzt Wissenslücken schließen [4]. So werden u.a. das progressionsfreie Überleben (PFS) und die Lebensqualität in der Erstlinie und über die folgenden Therapielinien hinaus untersucht [4]. Der HR+/HER2- Tumor sei beim Brustkrebs die häufigste Subentität, die nach der Primärerkrankung eine Metastasierung ausbilde, sagte Prof. Dr. Achim Wöckel, Klinikdirektor der Frauenklinik, Universitätsklinikum Würzburg. Therapeutisch habe sich in den letzten Jahren ein Standard herauskristallisiert: „CDK4/6-Inhibitoren wie Palbociclib (Ibrance®)A sind beim HR+/HER2- metastasierten Mammakarzinom in der Erstlinie heute die Therapie der Wahl. Die Chemotherapie verschwindet in diesem Bereich immer mehr, denn unser Ziel ist, den Patientinnen eine Therapie anzubieten, die die Lebensqualität möglichst gut erhält, auch nach der Therapie.“ Doppel-Plus für endokrin-basierte Kombination Wie stark sich die endokrinbasierte Kombination in der palliativen Situation beim HR+/HER2- Brustkrebs durchgesetzt hat, zeigt eine Auswertung des PRAEGNANT-Registers. Demnach erhielten laut Wöckel bis 2018 bereits zwei von drei Patientinnen in Deutschland eine Kombinationstherapie mit einem CDK4/6-Inhibitor [5]. Die behandelnden Ärzte bewegen sich damit solide auf dem Boden der Leitlinien und Empfehlungen: So gibt die Kommission Mamma der Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie e.V. (AGO) der endokrinbasierten Kombination aus CDK4/6-Inhibitor und Aromataseinhibitor (AI) oder Fulvestrant in ihren im März 2021 aktualisierten Empfehlungen zum fünften Mal in Folge den höchsten Empfehlungsgrad „++“ [6]. Die Leitlinienempfehlungen zu der endokrinbasierten Kombinationstherapie fußen auf mehreren randomisierten Studien, die mittlerweile auch gepoolt ausgewertet wurden. Wöckel berichtete über eine publizierte Analyse dreier randomisierter Studien mit den drei verschiedenen CDK4/6-Inhibitoren in Kombination mit AI, die auf ältere Patientinnen fokussierte [7]. „Wir sehen hier eindeutig, dass die Kombination auch bei den älteren und ältesten Patientinnen anwendbar ist. Der PFS-Vorteil erstreckt sich über alle Altersgruppen“, so Wöckel. Die verbleibende Domäne der Chemotherapie ist Wöckel zufolge in erster Linie der drohende Organausfall. Real-World-Daten: Überlebensvorteil Insgesamt zeigten die randomisierten Studien, dass die Behandlung mit CDK4/6-Inhibitoren den Patientinnen einen klaren Vorteil bezüglich PFS und Gesamtüberleben (OS) bringe, unterstrich auch Prof. Dr. Michael Patrick Lux, Chefarzt der Klinik für Gynäkologie und Geburtshilfe, St. Vincenz-Krankenhaus GmbH, Paderborn. Zusammenfassend dargestellt worden sei dies unter anderem in einer weiteren Metaanalyse auf Basis randomisierter CDK4/6-Inhibitor-Studien [8]. Hier ergaben sich sowohl beim PFS als auch beim OS jeweils signifikante Vorteile im Vergleich zur endokrinen Monotherapie [8]. Diese Vorteile aus randomisierten Studien stellten sich auch unter realen Versorgungsbedingungen mit den dort weniger selektionierten Patientinnen uneingeschränkt ein, so Lux. Real-World-Daten und Registerstudien belegen auch die Verträglichkeit von insbesondere Palbociclib, das in besonders vielen Real-World-Studien evaluiert wurde. Lux berichtete an erster Stelle über eine große US-Studie zu Palbociclib auf Basis der Versorgungsdatenbank Flatiron [1]. Für diese Studie wurden in einer Tumordatenbank mit 2,2 Millionen Datensätzen jene Patientinnen identifiziert, die bei HR+/HER2- fortgeschrittenem Brustkrebs entweder Palbociclib plus Letrozol oder nur Letrozol in der Erstlinie erhalten hatten. Verglichen wurden die beiden Therapien hinsichtlich PFS und OS, und zwar nach einem Propensity Score Matching (PSM), um bestmögliche Vergleichbarkeit zu gewährleisten. Dabei zeigte sich, dass sich ein signifikanter PFS-Vorteil auch in der realen Versorgung einstellt und dass die Kombinationstherapie im Vergleich zur Letrozol-Monotherapie mit einem signifikant besseren Gesamtüberleben einhergeht. Das mediane Überleben war in der Kombinationsgruppe zum Zeitpunkt des Datenschnitts noch nicht erreicht. Aufgrund der hohen Zahl an Zensierungen ist eine spätere Evaluation mit einem längeren Follow-up spannend. Im Letrozol-Arm lag das mediane OS bei 43,1 Monaten (Abb. 1). Der OS-Vorteil war dabei unabhängig von Alter, Tumorstadium, ECOG-Performance-Status und Metastasierungsmuster [1]. Abb. 1 Flatiron-Datenbank: Kaplan-Meier-Kurve medianes Überleben; modifiziert nach [1] Springer Medizin Verlag GmbH × Selten Dosisreduktionen, hohe Therapiezufriedenheit Die in mehreren europäischen Ländern angesiedelte Registerstudie IRIS schloss 1.017 Patientinnen von 131 Ärzten ein, die entweder mit Palbociclib plus Aromatasehemmer oder Palbociblib plus Fulvestrant behandelt wurden [2]. Für die deutsche Subgruppe wurden in dieser Studie über 24 Monate für die Kombination Palbociclib plus AI ein PFS von 84,9% und ein OS von 92,2% sowie für die Kombination Palbociclib plus Fulvestrant ein PFS von 72,3% und ein OS von 85,8% ermittelt [2]. Die etwas niedrigeren Werte bei Fulvestrant seien u.a. dadurch zu erklären, dass diese Patientinnen etwas stärker vortherapiert waren, so Lux. Die IRIS-Studie liefert auch Daten, die die Verträglichkeit von Palbociclib illustrieren. So war in der Kombination mit AI nur bei 17,4% aller Patientinnen eine Dosisreduktion nötig, bei Kombination mit Fulvestrant waren es 11,6% [2]. „Diese Quoten zeigen, dass es sich um eine sehr verträgliche Therapie handelt“, betonte Lux. In dieselbe Richtung deuten auch Daten einer Beobachtungsstudie, für die in sechs Ländern 604 Brustkrebspatientinnen befragt wurden [3]. Sie mussten zum Zeitpunkt der Befragung mindestens zwei Monate lang Palbociclib in Kombination mit AI oder Fulvestrant eingenommen haben. Die Therapiezufriedenheit war sehr hoch: Die große Mehrheit gab an, dass die Erwartungen erfüllt oder übertroffen wurden (Abb. 2) [3]. Abb. 2 Zufriedenheit mit derPalbociclib-Kombinationstherapie; modifiziert nach [3] Springer Medizin Verlag GmbH × PERFORM-Studie soll viele offene Fragen adressieren Ergänzend zu den randomisierten Studien und den existierenden Real-World-Studien startet in Deutschland und Österreich derzeit die nicht-interventionelle Studie (NIS) PERFORM [4]. An ihr sollen insgesamt 1.900 Patientinnen und Patienten mit HR+/HER2- fortgeschrittenem Brustkrebs teilnehmen, die für eine endokrinbasierte Kombinationstherapie mit Palbociclib laut Fachinformation [9] vorgesehen sind [4]. Primärer Endpunkt dieser NIS ist das PFS nach Erstlinientherapie. Das besondere an der Studie ist, dass sie dank der langen Gesamtstudiendauer von 7,5 Jahren auch Aussagen über mehrere Therapielinien hinweg erlauben wird. Entsprechend sind kohortenspezifische PFS-Quoten in Abhängigkeit von der Zweitlinientherapie ein wichtiger sekundärer Endpunkt, genauso wie die Lebensqualität über mehrere Therapielinien hinweg [4]. „Die PERFORM-Studie adressiert viele der Fragen, die bei der Versorgung unserer Patientinnen und Patienten noch offen sind“, betonte Lux. Unter anderem erhofft sich der Gynäkologe Hinweise auf die Effektivität bei bestimmten Subgruppen, darunter Männer, ältere Patientinnen und vor allem Patientinnen mit ZNS-Metastasen, bei denen die AGO-Empfehlungen konstatieren, dass die bisherige Datenlage unbefriedigend sei. Erfasst werden soll in PERFORM zudem der Einsatz genomischer Tests in der realen Versorgung auch mit möglichen Änderungen in der Zukunft. A Palbociclib ist angezeigt zur Behandlung von Hormonrezeptor-positivem (HR+), humanem-epidermalen-Wachstums-faktor-Rezeptor-2-negativem (HER2-) lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Mammakarzinom in Kombination mit einem Aromatasehemmer sowie in Kombination mit Fulvestrant bei Frauen, die zuvor eine endokrine Therapie erhalten haben. Bei prä- oder perimenopausalen Frauen sollte die endokrine Therapie mit einem Luteinizing-Hormone-Releasing-Hormone (LHRH)-Agonisten kombiniert werden [9]. Literatur DeMichele A et al., Breast Cancer Research 2021, 23:37 Taylor-Stokes G et al., Ann Oncol 2020, 1(suppl_4):S356 (Abstract: 269P) Darden C et al., Future Oncol 2019, 15:141–150 ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04767594 Schneeweiss A et al., Breast 2020, 54:88–95 AGO-Empfehlungen der Kommission Mamma, Stand 21. März 2021 Lynn JH et al., J Clin Oncol 2019, 37:3475–3483 Kunwor R et al., J CLin Onco 2020, 38(Suppl):1060 Fachinformation Ibrance®, Stand: Juni 2020 Basisinformation – Fachkreise ▼ Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Abschnitt 4.8 der Fachinformation. IBRANCE® 75 mg Filmtabletten IBRANCE® 100 mg Filmtabletten IBRANCE® 125 mg Filmtabletten Wirkstoff: Palbociclib Zusammensetzung: Wirkstoff: 1 Filmtabl. enth. 75 mg/ 100 mg/ 125 mg Palbociclib. Sonst. Bestandteile: Tablettenkern: mikrokristalline Cellulose, hochdisperses Siliciumdioxid, Crospovidon (Ph.Eur.), Magnesiumstearat, Bernsteinsäure. Filmüberzug: Hypromellose (E 464), Titandioxid (E 171), Triacetin, Indigocarmin-Aluminiumsalz (E 132), Eisen(III)-oxid (E 172) (nur 75 mg u. 125 mg Tabletten), Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172) (nur 100 mg Tabletten). Anwendungsgebiete: Zur Behandl. v. Hormonrezeptor (HR)-pos., humanem epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor-2 (HER2)-neg. lokal fortgeschr. od. metastasiertem Brustkrebs, i. Komb. m. e. Aromatasehemmer od. i. Komb. m. Fulvestrant b. Frauen, d. zuvor e. endokrine Ther. erhielten. B. prä- od. perimenopausalen Frauen sollte d. endokrine Ther. m. e. LHRH-Agonisten komb. werden. Gegenanzeigen: Überempfindlichk. gg. d. Wirkstoff od. e. d. sonst. Bestandt. Die Anw. v. Arzneim., d. Johanniskraut enthalten. Nebenwirkungen: Sehr häufig: Infektionen; Neutropenie (Neutrophilenzahl vermindert), Leukopenie (Leukozytenzahl vermindert), Anämie (Hämoglobin erniedrigt, Hämatokrit vermindert), Thrombozytopenie (Thrombozytenzahl vermindert); vermind. Appetit; Stomatitis (Stomatitis aphthosa, Cheilitis, Glossitis, Glossodynie, Mundulzeration, Schleimhautentzünd., Mundschmerzen, Beschwerden i. Oropharynx, Schmerzen i. Oropharynx), Übelk., Diarrhö, Erbrechen; Ausschlag (Ausschlag makulo-papulös, Ausschlag m. Juckreiz, Ausschlag erythematös, Ausschlag papulös, Dermatitis, Dermatitis acneiform, toxischer Hautausschlag), Alopezie, trockene Haut; Fatigue, Asthenie, Pyrexie; ALT erhöht, AST erhöht. Häufig: febrile Neutropenie; Dysgeusie; verschwommenes Sehen, verstärkte Tränensekretion, trockenes Auge; Epistaxis, ILD/ Pneumonitis. Gelegentlich: Kutaner Lupus erythematodes. Weitere Informationen s. Fach- u. Gebrauchsinformation. Abgabestatus: Verschreibungspflichtig. Pharmazeutischer Unternehmer: Pfizer Europe MA EEIG, Boulevard de la Plaine 17, 1050 Brüssel, Belgien. Repräsentant in Deutschland: PFIZER PHARMA GmbH, Linkstr. 10, 10785 Berlin. Stand: Mai 2021. b-1v3ib-ft-0 Impressum „Real World Data (RWD) – Evidenzlage am Beispiel der CDK4/6-Inhibition beim fortgeschrittenen Mammakarzinom“ Fachpresseveranstaltung, Virtuelles Meet the Experts 15. April 2021 Berichterstattung: Philipp Grätzel, Berlin Artikel gedruckt in: Der Gynäkologe, Band 54, Heft 6, Juni 2021 und in best practice onkologie, Band 16, Heft 6, Juni 2021 Mit freundlicher Unterstützung der Pfizer Pharma GmbH, Berlin Corporate Publishing (verantwortl. i. S. v. § 55 Abs. 2 RStV): Ulrike Hafner, Tiergartenstraße 17, 69121 Heidelberg Redaktion: Teresa Windelen Springer Medizin Verlag GmbH Heidelberger Platz 3 14197 Berlin Tel: 0800 7780 777 (kostenfrei) | +49 (0) 30 827 875 566 Fax: +49 (0) 30 827 875 570 E-Mail: kundenservice@springermedizin.de Die Springer Medizin Verlag GmbH ist Teil der Fachverlagsgruppe Springer Nature Geschäftsführer: Joachim Krieger, Fabian Kaufmann Handelsregister Amtsgericht Berlin-Charlottenburg HRB 167094 B Umsatzsteueridentifikationsnummer: DE 230026696 © Springer Medizin Verlag GmbH Die Wiedergabe von Gebrauchsnamen, Handelsnamen, Warenbezeichnungen usw. berechtigt auch ohne besondere Kennzeichnung nicht zu der Annahme, dass solche Namen im Sinne der Warenzeichen- und Markenschutz-Gesetzgebung als frei zu betrachten wären und daher von jedermann benutzt werden dürfen. Für Angaben über Dosierungsanweisungen und Applikationsformen kann vom Verlag keine Gewähr übernommen werden. Derartige Angaben müssen vom jeweiligen Anwender im Einzelfall anhand anderer Literaturstellen auf ihre Richtigkeit überprüft werden. PDF: Real-World-Daten beim HR+/HER2- Brustkrebs - CDK4/6-Inhibitor Palbociclib auch in der klinischen Praxis wirksam und verträglich

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