Erste 5-Jahres-Daten einer zielgerichteten Therapie

Patienten mit BRAF-mutierten Melanomen können bei metastasierter Erkrankung langfristig auf eine zielgerichtete Behandlung mit Dabrafenib plus Trametinib ansprechen. Dies zeigt die Analyse retrospektiv gepoolter Daten aus zwei Phase-III-Studien mit über 500 Patienten, die mit dieser Kombination in der Erstlinie behandelt worden waren. Nahezu jeder fünfte Patient blieb für mindestens fünf Jahre ohne Progress [1]. In westlichen Ländern steigen die altersstandardisierten Neuerkrankungsraten des malignen Melanoms an, auch in Deutschland. Für 2018 werden circa 22 000 Neuerkrankungen erwartet [2]. In den Stadien 1 und 2 ist die Prognose mit Überlebensraten von 90%-98% nach 5 Jahren sehr gut. Bei lokoregionärer Ausbreitung (Stadium 3) gilt das Melanom als operabel, Rezidive aber sind nach Operation häufig. Viele Patienten sterben an den Folgen eines Progresses ins Stadium 4 [3, 4]. Lange Zeit war die Behandlung der Patienten in dieser Erkrankungsphase auf den Einsatz von Chemotherapien, v.a. Dacarbazin, beschränkt [5]. Ansprechrate und -dauer waren bei diesem Ansatz meist gering [6]. Auch der zum Ende des 20. Jahrhunderts verfolgte Wirkansatz der dualen Therapie aus Dacarbazin und Interferon-alpha führte zu keiner signifikanten Prognoseverbesserung [7]. Einen wichtigen Fortschritt in der Melanombehandlung brachte die Erkenntnis, dass der MAPK-Signalweg eine zentrale Rolle in der Tumorproliferation spielt. Im Fokus stehen dabei Mutationen im Codon 600 des BRAF-Gens, die zu den häufigsten aktivierenden Mutationen beim Melanom zählen. BRAF-Mutationen lassen sich bei 40%–50% der Melanome nachweisen, vor allem bei Patienten bis zu 50 Jahren [8]. Die zielgerichtete Hemmung der V600-mutierten Kinase BRAF erwies sich als klinisch relevant [9, 10]. Die Zugabe eines MEK-Inhibitors, der ebenfalls den MAPK-Signalweg hemmt, verbesserte darüber hinaus die klinische Wirksamkeit und die Prognose der Patienten [9, 10]. Molekulargenetische Untersuchung ist obligat Aufgrund dieser therapeutischen Relevanz wird beim Melanom stadienabhängig auf aktivierende BRAF-Mutationen untersucht, die molekulargenetische Testung ist obligat. Beim Nachweis von BRAF-Punktmutationen in Codon 600 des BRAF-Gens empfiehlt die S3-Leitlinie die kombinierte BRAF/MEK-Inhibition als Option für die Primärtherapie. Für die zielgerichtete Therapie ist Dabrafenib (Tafinlar®) zugelassen als Monotherapie oder in Kombination mit dem MEK-Inhibitor Trametinib (Mekinist®) bei erwachsenen Patienten mit nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit einer BRAF-V600-Mutation [11, 12]. Die Kombination ist außerdem zugelassen zur adjuvanten Behandlung von erwachsenen Melanompatienten mit BRAF-V600-mutiertem Tumor im Stadium 3 nach einer vollständigen Resektion [11, 12]. Die adjuvante Kombinationstherapie hat zum Ziel, das Rezidivrisiko in diesem Stadium zu verringern und ist bislang die einzige zielgerichtete adjuvante Therapie bei Patienten mit BRAF-mutiertem Melanom. Metastasiertes Setting: Langzeitdaten Aus zwei großen, prospektiv randomisierten Phase-III-Studien (Abb. 1), an denen Patienten mit BRAF-mutiertem, metastasiertem Melanom teilnehmen, gibt es inzwischen Langzeitdaten. In der randomisierten, placebokontrollierten, doppelblinden COMBI-d-Studie erhielten die Teilnehmer entweder Dabrafenib (150 mg zweimal täglich) plus Trametinib (2 mg einmal täglich; n=211) oder Dabrafenib plus Placebo (n=212) als Erstlinienbehandlung. 3 Jahre nach Studienbeginn waren 22% in der Gruppe mit Kombinationstherapie progressionsfrei und 12% unter Monotherapie [13]. Das Gesamtüberleben (OS) nach 3 Jahren betrug 44% (Zweifachkombination) und 32% (Monotherapie). Abb. 1: Studiendesign der COMBI-d- und der COMBI-v-Studie (modifiziert nach [15]) Springer Medizin Verlag GmbH × In der COMBI-v-Studie wurden Dabrafenib plus Trametinib (n=352) mit Vemurafenib-Monotherapie (960 mg zweimal täglich; n=352) verglichen. Das progressionsfreie Überleben (PFS) betrug in der Gruppe mit BRAF/MEK-Inhibition nach 3 Jahren 25% (95%-Konfidenzintervall [KI]: 20%–30%), und 11% (95%-KI: 7%–16%) unter Vemurafenib [14]. Auch das OS nach 3 Jahren unterschied sich: 45% (95%-KI: 39%–50%) lebten unter Kombinationstherapie und 32% (95%-KI: 27%–37%) unter der Monotherapie. Metastasiertes Melanom: 5-Jahres-Daten vom Kongress Bei der 55. Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) in Chicago sind nun erstmals retrospektiv gepoolte 5-Jahresdaten der Patientengruppen mit kombinierter BRAF/MEK-Inhibition aus den Studien COMBI-d und -v vorgestellt worden [15]. Parallel erfolgte die Vollpublikation im New England Journal of Medicine [1]. In die Analyse gingen retrospektiv gepoolte Daten von 211 Patienten aus der COMBI-d-Studie und von 352 Patienten aus der COMBI-v-Studie ein. Das mediane Gesamtüberleben unter BRAF/MEK-Inhibition lag bei 25,9 Monaten (95%-KI: 22,6-31,5 Monate). Die Gesamtüberlebensraten betrugen 37% (95%-KI: 33%–42%) nach 4 Jahren und 34% (95%-KI: 30%–38%) nach 5 Jahren. Jeder dritte Patient lebte also noch nach 5 Jahren (Abb. 2) [1]. Die mediane Dauer des progressionsfreien Überlebens betrug 11,1 Monate (95%-KI: 9,5–12,8 Monate). Ohne Progress waren 21% der Gesamtgruppe nach 4 Jahren (95%-KI: 17%–24%) und 19% nach 5 Jahren (95%-KI: 15%–22%) (Abb. 3) [1]. Abb. 2: Analyse retrospektiv gepoolter Daten der COMBI-d-/COMBI-v-Studien: Gesamtüberleben unter Dabrafenib + Trametinib (modifiziert nach [1]; Kasten: Werte der Einzelstudien) Springer Medizin Verlag GmbH × Abb. 3: Analyse retrospektiv gepoolter Daten der COMBI-d-/COMBI-v-Studien: PFS unter Dabrafenib + Trametinib (modifiziert nach [1]; Kasten: Werte der Einzelstudien) Springer Medizin Verlag GmbH × LDH-Konzentration als Marker für die Tumorlast 64% der 563 in die Analyse der retrospektiv gepoolten Daten aus den beiden Studien COMBI-d und COMBI-v eingeschlossenen Patienten hatten ein Tumorstadium 4M1c und 34% wiesen zur Baseline erhöhte Laktatdehydrogenase (LDH)-Werte auf. Die LDH-Konzentration ist ein Marker für die Tumorlast. Eine Subgruppenanalyse der gepoolten, retrospektiven 5-Jahresdaten, bei der Patienten anhand ihres LDH-Wertes stratifiziert wurden, deutet an, dass Patienten mit geringeren LDH-Leveln zur Baseline stärker von einer Behandlung mit der Kombinationstherapie Dabrafenib plus Trametinib profitierten, als diejenigen mit höherer LDH-Konzentration (Abb. 4). Die 5-Jahres-PFS-Rate betrug bei LDH-Werten maximal im oberen Normbereich 25% (95%-KI: 20%–30%), gegenüber 8% bei höheren LDH-Werten (>Normbereich; 95%-KI: 4%–13%). Bei Patienten, die normale LDH-Konzentrationen und weniger als 3 Tumorlokalisationen aufwiesen, lag das 5-Jahres-PFS bei 31% (95%-KI: 24%–38%) [1]. Abb. 4: Analyse retrospektiv gepoolter Daten der COMBI-d/COMBI-v-Studien: Progressionsfreies Überleben unter Dabrafenib + Trametinib in Abhängigkeit der LDH-Konzentration zur Baseline (modifiziert nach [1]) Springer Medizin Verlag GmbH × Eine entsprechende Assoziation zeigte sich auch beim Gesamtüberleben der Patienten (Abb. 5). So wiesen diejenigen Studienteilnehmer, die zu Therapiebeginn LDH-Werte maximal im oberen Normbereich hatten, eine höhere 5-Jahres-Überlebensrate auf als jene mit höheren LDH-Werten zu Therapiebeginn (>Normbereich). Sie lag bei 43% (95%-KI: 38%–49%) bzw. 16% (95%-KI: 11%–22%). Bei Patienten mit LDH-Werten im Normbereich und weniger als 3 Tumorlokalisationen betrug die 5-Jahres-Gesamtüberlebensrate 55% (95%-KI: 48%–61%) [1]. Abb. 5: Analyse retrospektiv gepoolter Daten der COMBI-d-/COMBI-v-Studien: Gesamtüberleben nach Tumorlast (Laktatdehydrogenase-Level) (modifiziert nach [1]) Springer Medizin Verlag GmbH × Eine komplette Remission (CR) – sie wurde bei 19% der Patienten erreicht - war ein weiterer aussagekräftiger Prädiktor für das progressionsfreie Überleben und das Langzeitüberleben: 71% der Studienteilnehmer mit CR lebten nach 5 Jahren, 32% waren es bei partiellem Ansprechen und 16% bei stabiler Erkrankung (stable disease). Zu diesem Zeitpunkt waren 49% der Studienteilnehmer mit CR progressionsfrei. Die entsprechenden Anteile der Patienten mit partiellem Ansprechen bzw. stabiler Erkrankung lagen bei 16% bzw. 1% (Abb. 6) [1]. Abb. 6: Analyse retrospektiv gepoolter Daten der COMBI-d/COMBI-v-Studien: Progressionsfreies Überleben unter Dabrafenib + Trametinib in Abhängigkeit des Therapieansprechens (modifiziert nach [1]) Springer Medizin Verlag GmbH × Mögliche intrakranielle Aktivität von BRAF/MEK-Inhibitoren Eine große Herausforderung beim malignen Melanom ist das Risiko für eine Hirnmetastasierung. Es ist höher als bei anderen Tumorentitäten: Die Inzidenz für ZNS-Metastasen liegt zwischen 43% und 75% [16]. Zerebrale Metastasen sind häufig schwer zu kontrollieren, je nach Anzahl und Lokalisierung kommen multimodale Strategien zur Anwendung wie Operation, stereotaktische Bestrahlung und systemische Therapien. Allerdings wurden in der Vergangenheit Patienten mit Hirnmetastasen des malignen Melanoms häufig von klinischen Studien ausgeschlossen. Erst seit einigen Jahren ist diese Patientengruppe in den Fokus gerückt. Eine klinische Studie, die diesen Aspekt untersucht hat, ist COMBI-MB [16]. In diese offene Phase-II-Studie wurden prospektiv 125 Patienten mit BRAF-mutiertem Melanom und Hirnmetastasen eingeschlossen. Die meisten Teilnehmer (Kohorte A: n=76) hatten nicht-vorbehandelte, asymptomatische ZNS-Metastasen von mindestens 0,5 cm, maximal aber 4 cm Durchmesser. Alle Patienten erhielten die Kombination Dabrafenib/Trametinib in einer Dosierung gemäß Fachinformation bis zur Progression oder Unverträglichkeit. Primärer Endpunkt war die intrakranielle Ansprechrate (IRR; komplette oder partielle Remission) in Kohorte A. Nach einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 8,5 Monaten lag die IRR bei 58%. Das Ergebnis weise auf eine mögliche intrakranielle Aktivität der BRAF/MEK-Hemmung hin, so die Autoren. Die Substanzkombination sei mit einer zumindest vorübergehenden Kontrolle der Hirnmetastasen möglicherweise wirksamer als eine BRAF-Inhibition allein. Nach Auffassung der Autoren mache es Sinn, die Behandlung mit Dabrafenib/Trametinib in ein multimodales Behandlungskonzept von Patienten mit Hirnmetastasen einzubeziehen [16]. Reinduktion könnte bei Therapieresistenz sinnvoll sein Obwohl BRAF- und MEK-Inhibitoren effektive Substanzen sind und bei BRAF-mutiertem malignen Melanom angewandt werden, können Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem BRAF-mutiertem Melanom auch unter kombinierter BRAF/MEK-Inhibition Resistenzen gegen die Behandlung entwickeln. In der Folge kommt es zur klinischen Progression. In vitro-Untersuchungen und kleinere Beobachtungsstudien zeigen, dass Resistenzen beim malignen Melanom multifaktoriell und teilweise reversibel sind [17, 18]. Da zunehmend mehr Therapieoptionen verfügbar sind, wird die Reinduktion oder Rechallenge zielgerichteter Therapien bei Patienten mit BRAF-mutierten Melanomen klinisch relevanter. In eine prospektive Untersuchung sind 25 Patienten mit BRAF-mutiertem, fortgeschrittenem Melanom aufgenommen worden, die als Primärtherapie einen BRAF-Inhibitor (36%) oder eine kombinierte BRAF-MEK-Inhibition (64%; Dabrafenib/Trametinib) erhalten hatten. Nach einer Interimtherapie für median 6,1 Monate erfolgte eine Rechallenge mit Dabrafenib/Trametinib [19]. Diese resultierte in einer Krankheitskontrollrate von 72%: 32% der Teilnehmer sprachen partiell an und bei 40% stabilisierte sich die Erkrankung. Median blieben die Teilnehmer unter Rechallenge für 4,9 Monate progressionsfrei [19]. Konsistentes Verträglichkeitsprofil Die Langzeitverträglichkeit der Medikation ist ein wichtiger Aspekt für Patienten, denn eine Melanom-Therapie kann bei Unverträglichkeit die Lebensqualität beeinträchtigen oder ein Absetzen erforderlich machen. In einer retrospektiven, gepoolten Analyse von 614 Patienten, die in zulassungsrelevanten Studien Dabrafenib (150 mg zweimal täglich) plus Trametinib (2 mg einmal täglich) erhalten hatten, wurden Häufigkeit und Dauer von Nebenwirkungen nach einem medianen Follow-up von 20 Monaten untersucht [20]. Bei fast allen Studienteilnehmern (98%) traten zu irgendeinem Zeitpunkt der kombinierten BRAF/MEK-Inhibition unerwünschte Effekte (UAW) auf, die aber meist vom Schweregrad 1 oder 2 waren. Die Inzidenz von UAW war innerhalb von 6 Monaten Behandlung am höchsten und nahm danach ab [20]. Die Ergebnisse der Analyse retrospektiv gepoolter Daten aus den zwei Phase-III-Studien COMBI-d und COMBI-v nach 5 Jahren Beobachtungszeit waren konsistent mit den bisherigen Ergebnissen zur Verträglichkeit der Kombinationstherapie. Im längeren Follow-up traten keine neuen Sicherheitssignale auf. Zudem waren UAW nicht prädiktiv für ein Ansprechen oder Nicht-Ansprechen auf die Therapie mit Dabrafenib plus Trametinib [1]. Perspektiven Derzeit wird intensiv geprüft, ob sich mit einer erweiterten Kombination aus zielgerichteten Therapien mit unterschiedlichen Wirkprinzipien noch höhere Synergieeffekte erzielen lassen. Dieser Ansatz wäre möglicherweise eine Alternative zur bisherigen sequenziellen Therapie derartiger Medikamente. Fazit Bei Patienten mit lokal fortgeschrittenen oder metastasierten BRAF-mutierten, malignen Melanomen ist durch eine kombinierte BRAF/MEK-Inhibition mit Dabrafenib plus Trametinib in der Erstlinie ein dauerhaftes Ansprechen möglich. Ein Drittel der Patienten mit nicht resezierbarer oder metastasierter Erkrankung überlebten bei einer Primärtherapie mit Dabrafenib/Trametinib 5 Jahre. Jeder fünfte Patient blieb für mindestens diesen Zeitraum ohne Progress [1]. Eine komplette Remission wurde bei 19% der Patienten erreicht und sie ist ein wichtiger positiver Prädiktor für das Langzeitüberleben: Die Chance, für mindestens 5 Jahre zu überleben, kann bei kompletter Remission 71% betragen [1]. Unter den biologischen Ausgangsfaktoren sind vor allem Erkrankungsstadium und Anzahl der befallenen Organsysteme prognostisch relevant, außerdem die Tumorlast mit dem Laktatdehydrogenase-Wert als Surrogatmarker. Die Daten zur Effektivität und Verträglichkeit von Dabrafenib plus Trametinib beim fortgeschrittenen Melanom sind in den zulassungsrelevanten Studien über eine Zeitspanne von 5 Jahren konsistent. Es traten auch nach mehreren Jahren Behandlung keine neuen Sicherheitssignale auf [1]. Literatur Robert C et al., N Engl J Med 2019, June 4, doi: 10.1056/NEJMoa1904059 Krebs in Deutschland. Robert Koch-Institut, Berlin 2017 Balch CM et al., J Clin Oncol 2010, 28:2452–2459 Siegel RL et al., CA Cancer J Clin 2017, 67:7–30 Bhatia S et al., Oncology 2009, 23:488–496 Hill GJ 2nd et al., Cancer 1984, 53:1299-1305 Falkson CI et al., J Clin Oncol 1998, 16:1743-1751 Davies H et al., Nature 2002, 417:949–954 Long GV et al., N Engl J Med 2014, 371:1877–1888 Robert C et al., N Engl J Med 2015, 372:30–39 Fachinformation Tafinlar Fachinformation Mekinist Long GV et al., Ann Oncol 2017, 28:1631–1639 Robert C et al., Ann Oncol 2016, 27:1–36 Nathan PD et al., Oral Abstract Session, 55. ASCO-Meeting, Chicago, 4. Juni 2019, Abstr. 9507 Davies MA et al., Lancet Oncol 2017, 18:863-873 Welsh SJ et al., Eur J Cancer 2016, 62:76-85 Reschke R et al., J Dtsch Dermatol Ges 2019, 17:483-486 Schreuer M et al., Lancet Oncol 2017, 18:464–472 Grob JJ et al., J Clin Oncol 2016, 34(Suppl)Abstr. 9534 Impressum 55. Meeting der American Society of Clinical Oncology (ASCO), Chicago, USA, 4. Juni 2019 Berichterstattung: Dr. Nicola Siegmund-Schultze, Köln Artikel gedruckt in „Der Deutsche Dermatologe“, Band 67, Heft 9/2019; „Der Onkologe“, Band 25, Heft 9/2019 Mit freundlicher Unterstützung der Novartis Pharma GmbH, Nürnberg Corporate Publishing (verantwortl. i. S. v. § 55 Abs. 2 RStV): Ulrike Hafner, Tiergartenstraße 17, 69121 Heidelberg Redaktion: Dr. Tobias Berenz Springer Medizin Verlag GmbH Heidelberger Platz 3 14197 Berlin Tel: 0800 7780 777 (kostenfrei) | +49 (0) 30 827 875 566 Fax: +49 (0) 30 827 875 570 E-Mail: kundenservice@springermedizin.de Die Springer Medizin Verlag GmbH ist Teil der Fachverlagsgruppe Springer Nature Geschäftsführer: Joachim Krieger, Fabian Kaufmann Handelsregister Amtsgericht Berlin-Charlottenburg HRB 167094 B Umsatzsteueridentifikationsnummer: DE 230026696 © Springer Medizin Verlag GmbH Die Wiedergabe von Gebrauchsnamen, Handelsnamen, Warenbezeichnungen usw. berechtigt auch ohne besondere Kennzeichnung nicht zu der Annahme, dass solche Namen im Sinne der Warenzeichen- und Markenschutz-Gesetzgebung als frei zu betrachten wären und daher von jedermann benutzt werden dürfen. Für Angaben über Dosierungsanweisungen und Applikationsformen kann vom Verlag keine Gewähr übernommen werden. 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