Mikrobiom als natürlicher Schutzfaktor

Bakterien besiedeln in großer Zahl und Vielfalt ungefähr 4 Mrd. Jahre länger die Erde als der Mensch [1‐3]; 37 % der menschlichen Erbsubstanz können auf bakterielle Vorfahren zurückgeführt werden; sie sind uralter Teil unseres Selbstseins [3]. Weniger als 200 Bakterienarten gelten dabei gemeinhin als ausschließlich krankheitserregend.

Bis vor Kurzem wurde den Bakterien auf unserer Haut, in unserer Mundhöhle, in den Atemwegen und im Darm kaum Beachtung geschenkt. Technologische Fortschritte in der Entschlüsselung der Erbinformation haben in den letzten Jahren eine völlig neue und weitgehend unsichtbare Welt sichtbar gemacht und gezeigt, dass sich in unseren Geweben und Organen eine Fülle von genetischen Fußabdrücken entdecken lässt, die unzählig vielen Mikroorganismen zugeordnet werden können. Es ist dadurch möglich geworden, das „Mikrobiom“ einzelner Organe oder des gesamten menschlichen Körpers in einer Vielzahl von kranken und gesunden Zuständen zu bestimmen. Heute wissen wir [4, 5], dass

Trotz vieler Hinweise auf die Rolle des Mikrobioms für die menschliche Gesundheit ist immer noch unklar, was wir unter einem gesunden oder vorteilhaften Mikrobiom zu verstehen haben. Ein Teil des Problems sind die großen individuellen Unterschiede zwischen den Mikrobiomen scheinbar gesunder Menschen, die sich auf die komplexen Interaktionen von persönlichen Umwelt-, genetischen und Lebensstilfaktoren zurückführen lassen. Relativ kleine Unterschiede können eine unverhältnismäßig große Rolle spielen bei der Frage, ob eine Person relativ gesund ist oder ein erhöhtes Risiko hat zu erkranken. Mit anderen Worten, das gesunde Mikrobiom einer Person ist möglicherweise in einem anderen Kontext nicht gesund. Das Bild wird noch komplexer, weil bestimmte mikrobielle Konsortien sich nicht unbedingt immer aus den gleichen Mikrobenarten zusammensetzen müssen. Aufgrund der erheblichen metabolischen Redundanz sind häufig Gene mit derselben Funktion auf viele Bakterienarten verteilt. Dadurch kann ein gesundes Mikrobiom in unterschiedlichen Individuen durchaus aus unterschiedlichen Arten zusammengesetzt sein. „It´s the song, not the singer …“ [6], auf den es am Ende ankommt.

Dazu kommt, dass sich die taxonomische Zusammensetzung der mikrobiellen Gemeinschaft im Laufe des Lebens verändern kann. Es kommt also nicht auf die einzelnen Arten, sondern auf ihre Funktionalität an. Genauso wie es kein perfektes oder gar „gesundes“ Genom gibt, gibt es auch kein perfektes Mikrobiom. Wenn wir von einem gesunden oder „vorteilhaften“ Mikrobiom sprechen, meinen wir daher mikrobielle Konsortien, die nicht nur mit unserer Lebensweise und unserer ökologischen, soziokulturellen und auch ökonomischen Umwelt harmonieren, sondern auch mit unserem genetischen Hintergrund.

Um zu begreifen, wie der Zusammenbruch dieses Ökosystems der komplexen Lebensgemeinschaft aus Mensch und Mikroben zu Krankheiten führt, müssen wir verstehen, wie die unterschiedlichen Mikroben untereinander und mit unseren Zellen interagieren. Bislang gingen die Zellbiologen davon aus, dass unsere Zellen Signale aus der unmittelbaren Umgebung direkt über ihre Zellwand empfangen und prozessieren. Dafür sind ihre Oberflächen gespickt mit Sensoren und Rezeptoren. Aus dem oben Gesagten geht nun hervor, dass die meisten Epithelien und natürlich auch unsere Hautoberfläche von einer komplexen Gemeinschaft von Bakterien besiedelt sind (Abb. 2). Viele der Signale, die aus der Umwelt ankommen, mag es sich um UV-Strahlen, Nahrung, Temperatur, Bruchstücke und Moleküle von anderen Zellen und vieles andere mehr handeln, werden daher zunächst durch das Mikrobiom gefiltert, bevor sie die Außenmembran unserer Zellen erreichen. Das Mikrobiom dient damit als lebender und schützender Filter zwischen unseren Epithelien und der Umwelt.

Schon in den 1950er-Jahren wurde im Tiermodell ein Zusammenhang zwischen Dysbiose infolge einer Antibiose und einer deutlich erhöhten Suszeptibilität gegenüber bakteriellen Infektionen beschrieben [7, 8]. Vergleichende Mikrobiomanalysen von Patienten nach Antibiotikabehandlung lieferten erste Hinweise, dass der durch die Einnahme von Antibiotika verursachte mikrobielle Diversitätsverlust mit einem erhöhten Infektionsrisiko einhergeht [9]. Diese Schutzfunktion wird auch als Kolonisierungsresistenz bezeichnet. Symbiotische Mikroben können eine solche Kolonisationsresistenz durch ganz unterschiedliche Mechanismen herbeiführen. Sie können beispielsweise „passiv“ um gemeinsame Nahrungsquellen und ähnliche ökologische Nischen kompetieren. Viele kutane Mikroorganismen können antimikrobielle Moleküle produzieren, die das Eindringen von fremden Mikroben aus der Umgebung verhindern und die Besiedlung hemmen [10‐12]. So ist seit Langem bekannt, dass eine Untergruppe von Staphylococcus-epidermidis-Stämmen die Bildung von Staphylococcus-aureus-Biofilmen hemmt [13, 14]. Dies ist von Interesse, weil Staphylococcus aureus als ein signifikanter Risikofaktor für eine nachfolgende Infektion gilt [15, 16]. Von Staphylococcus lugdunensis ist bekannt, dass es das Wachstum von Staphylococcus aureus durch die Produktion des Antibiotikums Lugdunin hemmt [17, 18]. Ein weiteres Beispiel für ein Bakterium, das zur Kolonisierungsresistenz und zum Schutz der Haut beiträgt, ist Corynebacterium accolens. Dieses Bakterium verändert die lokale Umgebung der Haut, um das Wachstum von Streptococcus pneumoniae zu hemmen [19].

Unter den normalen Hautmikroben scheint sich also eine Reihe von Arten zu befinden, die entweder direkt oder über sekretierte Stoffwechselprodukte ein möglicherweise wirksameres Mittel zur Hemmung opportunistischer Krankheitserreger sein können als die herkömmlichen Antibiotika, gegen die Bakterien auch noch Resistenzen entwickeln können. Quasi als „proof of principle“ für das Translationspotenzial dieser Erkenntnis kann die Beobachtung herangezogen werden, dass eine lokale Anwendung von solchen antimikrobiell wirkenden Hautmikroben die Besiedlung von Staphylococcus aureus bei Personen mit atopischer Dermatitis verringern kann [20].

Die mikrobiellen Mitbewohner sind ein integraler Bestandteil unserer Immunabwehr. Wir wissen seit Langem, dass keimfrei gehaltene Tiere äußerst anfällig für Pilzinfektionen sind [21]. Offensichtlich wird mit dem Entfernen der symbiotischen Bakterien auch der Schutzschild gegen Krankheitserreger wie die in der Umwelt ständig vorhandenen Pilzsporen entfernt. Das gilt nicht nur für das Tiermodell, sondern auch für den Menschen. Jeder, bei dem eine Parodontitisbehandlung mit einer oralen Antibiotikatherapie unterstützt wurde, weiß, wie schnell plötzlich ein Pilz aus der Gruppe der Hefen die Mundschleimhaut besiedeln und zu einer Kandidose führen kann.

Das gilt übrigens nicht nur für die Mikroben in der Mundhöhle, sondern auch für die Mikroben in jedem anderen unserer Organe. Mit Blick auf die Haut wird zunehmend klar, dass sich die Mikrobiomzusammensetzung von erkrankten Hautbereichen (z. B. bei atopischer Dermatitis und Psoriasis) deutlich von der gesunder Haut unterscheidet [18, 22]. Der Verlust von Vielfalt im Mikrobiom scheint zu einer neuen Art von Verwundbarkeit zu führen.

Funktionelle Studien legen nahe, dass Änderungen in der Diversität des Mikrobioms (vornehmlich aber nicht ausschließlich des Darmmikrobioms) eng mit dem Auftreten von sog. Lifestyle-Erkrankungen assoziiert sind und zu deren Entstehen möglicherweise sogar kausal beitragen. Als Lifestyle-Erkrankungen werden Krankheiten bezeichnet, die mit der Art und Weise zusammenhängen, wie wir als Person oder als Gruppen von Menschen leben. Dazu gehören Stoffwechselerkrankungen wie Adipositas und Typ-2-Diabetes, entzündliche Darmerkrankungen, Asthma, Allergien und Immundefekte und auch eine Reihe neurogenerativer Erkrankungen, die derzeit vorher nicht gekannte Inzidenzen erreichen. Bei den meisten dieser Erkrankungen lässt sich eine deutliche Abnahme der bakteriellen Diversität beobachten, die meist auch mit dem Verlust bestimmter metabolischer Funktionen einhergeht. Die Abwesenheit der Bakterien oder auch die Störung der normalen Bakterienzusammensetzung (Dysbiose) scheint daher mitverantwortlich zu sein für das Auftreten dieser komplexen Erkrankungen [23].

Heute wissen wir von einer Fülle von Faktoren, die die mikrobielle Kolonisierung der Haut und anderer Organe mit Mikroben positiv wie negativ beeinflussen [24‐26]. Dazu gehören intensivierte Hygienepraktiken ebenso wie der übermäßige Gebrauch von Antibiotika, Alkohol und anderen Drogen sowie geänderte Geburts- und Säuglingsernährungspraktiken und nicht zuletzt die verringerte Vielfalt in der Ernährung [27].

Moderne Sequenziermethoden haben eine Fülle von genetisch bedingten Erkrankungen der Haut (Genodermatosen) aufgedeckt [28]. Diese Krankheiten verlaufen häufig schwer, sind aber in der Regel seltene Krankheitsbilder. Die Möglichkeiten einer entsprechenden Manipulation („Editierung“) des menschlichen Genoms sind Gegenstand vieler ethischer Debatten und nicht praxisrelevant. Die gleichen Sequenziertechnologien haben uns gezeigt, dass die meisten Organe von einem stabilen Mikrobiom besiedelt sind und dass die Störung oder Abwesenheit dieses Mikrobioms (Dysbiose) mit einer Reihe von chronisch inflammatorischen Erkrankungen in Zusammenhang gebracht werden kann. Viele dieser Krankheiten sind zu Volkskrankheiten geworden. Zum Beispiel hatten nach Angaben des Kinder- und Jugendgesundheitssurvey 13,2 % der Kinder in Deutschland bereits einmal in ihrem Leben ein atopisches Ekzem (Neurodermitis). Zwei Drittel der Männer (67 %) und die Hälfte der Frauen (53 %) in Deutschland sind übergewichtig; ein Viertel der Erwachsenen gilt gar als stark adipös. Auch wenn es „das“ gesunde Mikrobiom nicht geben mag, sollten wir daran denken, dass unser Lebensstil reichlich Möglichkeiten bietet, das Funktionieren dieser komplexen Lebensgemeinschaft aus Mensch und Mikroben zu unterstützen –oder auch zu beeinträchtigen. Dabei ist die Aufrechterhaltung eines vorteilhaften Mikrobioms keine leichte Aufgabe: Ernährung, Medikamente, Alkohol und Drogen, aber auch körperliche Aktivität, Stress, Schlaf und auch unsere sozialen Interaktionen haben einen Einfluss auf die Zusammensetzung und Funktionalität des Mikrobioms [29]. Wie auch unsere Arbeiten im Kieler Sonderforschungsbereich „Ursprung und Funktionieren von Metaorganismen“ zeigen (https://​www.​metaorganism-research.​com/​), sind Mikrobiome eigene Ökosysteme und bergen eine immense genetische Vielfalt und damit auch einen Reichtum an Enzymen und Stoffwechselprodukten, die der Mensch zu seinem Nutzen erschließen kann. Vieles deutet daher darauf hin, dass sich in Zukunft mit der Manipulation und Nutzung des Mikrobioms interessante Möglichkeiten für sehr gezielte therapeutische Eingriffe ergeben werden.

Zunehmend wird klar, welch elementare Rolle die mikrobiellen Gemeinschaften für die Organismen spielen, die sie beherbergen. Umso bedauerlicher ist es, dass im Zuge unseres globalisierten Lebensstils die Verarmung des Mikrobioms seit Jahrzehnten voranschreitet. Dieser Prozess hat sich in den letzten Jahrzehnten deutlich beschleunigt und vermutlich erheblich zum Anstieg der vielen Lifestyle-Krankheiten (Fettleibigkeit, Asthma, Nahrungsmittelallergien, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, chronische Darmentzündungen, Ösophagusreflux und Neurodermitis) beigetragen [23]. Interessanterweise nehmen all diese Krankheiten dramatisch zu, seit Antibiotika immer häufiger zum Einsatz kommen [30].

Durch die antibiotikavermittelte Vernichtung der Mikroben schwindet die Vielfalt unseres Mikrobioms, was bei vielen Menschen die Widerstandsfähigkeit gegenüber Infektionen herabsetzt. Viele Bakterien auf der Haut und im Darm kehren nach einer Antibiotikabehandlung nur langsam oder gar nicht mehr zurück. Sie fehlen fortan als Teil der menschlichen Immunabwehr. Da auch die Schulung der körpereigenen Immunzellen nicht mehr richtig funktioniert, sind Allergien, Asthma, Diabetes oder chronische Darmentzündungen die Folge. Im Tiermodell wurde überzeugend nachgewiesen [30], dass schon ein kurzer, früh in der Entwicklung erfolgender Einsatz von Antibiotika zu einem Verlust der Vielfalt des Mikrobioms führt.

Aus aktuellem Anlass sei angefügt, dass natürlich auch die gegenwärtigen Maßnahmen zur Bekämpfung der Pandemie weitreichende Auswirkungen auf das menschliche Mikrobiom haben. Wir haben an anderer Stelle betont [23], dass die Implementierung von strengen Hygienepraktiken zur Eindämmung der COVID-19-Übertragung jetzt absolut notwendig ist. Wir sollten aber nicht vergessen, dass eine erhöhte Hygiene auch zu mikrobiellen „Kosten“ führen wird, weil die oben beschriebene Funktionalität unseres Mikrobioms dadurch erheblich verringert wird. Die Mikroben, die wir mit uns herumtragen, sind an vielen grundlegenden Prozessen in unserem Körper beteiligt. Diese Organismen interagieren unter anderem mit den Immunzellen in unserer Haut und lehren sie, nur auf ernsthafte Bedrohungen zu reagieren. Im Mittelpunkt aller Bemühungen um Infektionsschutz sollte daher die Sorge um unser Immunsystem stehen und die Erkenntnis, dass ein vielseitiges Mikrobiom ein wesentlicher Teil davon ist.