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28.06.2021 | Onlineartikel

Molekulare Tumordiagnostik in onkologischen Leitlinien

4 Jahre statt 18 Monate mediane Überlebenszeit bei NSCLC Stadium IV? Dahinter stehen gezielte Therapien auf Basis der molekularen Tumordiagnostik.[1] Mehr zu Stand und Chancen der Präzisionsonkologie verrät diese Übersicht mit aktuellen Leitlinienempfehlungen.

NSCLC: 30 % der Patienten mit behandelbaren Treibermutationen

Die Daten im Eingangsbeispiel beziehen sich auf das metastasierte nicht-kleinzellige Lungenkarzinom (NSCLC) mit behandelbaren Treibermutationen wie ALKa- und ROSb Translokationen, BRAFc- und EGFRd- Aberrationen.[1] Für etwa ein Drittel dieser NSCLC-Patienten mit einem Adenokarzinom stehen heute zielgerichtete Therapien zur Verfügung [2], die ihre Überlebenszeit nach der Diagnose auf über 4 Jahre verlängern könnten. [1] Mit nicht-selektiven Behandlungen – wie einer Chemotherapie – waren bislang 8 bis 18 Monate möglich. [1]

Die S3-Leitlinie zum Lungenkarzinom empfiehlt daher eine molekularpathologische Untersuchung für alle nicht kurativ behandelbaren nicht-plattenpithelialen NSCLC und Plattenepithelkarzinome von Nie- und Wenigrauchern. [1] Nach jüngsten Daten des deutschen CRISPe-Registers werden derzeit etwa 77 % dieser Tumoren EGFR-spezifisch getestet – 50 % hinsichtlich einer BRAF-Mutation. [3]

Vier Beispiele: Leitlinienempfehlungen zur molekularen Tumordiagnostik

Neben NSCLC können heute auch Patienten mit anderen onkologischen Erkrankungen von zielgerichteten Therapien auf Basis der molekularen Tumordiagnostik profitieren. Dazu 4 Beispiele aus aktuellen Leitlinienempfehlungen:

 Metastasiertes Mammakarzinom & HER2: Remissionsrate von bis zu 80 % 

Leitlinienverankerter Therapiestandard beim Mammakarzinom ist der Nachweis der HER2f - Überexpression, die bei rund 20 % der invasiven duktalen Tumoren vorliegt. Eine gezielte Therapie mit HER2-spezifischen Antikörpern kann die Remissionsrate bei Patientinnen mit einem metastasierten HER2-positiven Mammakarzinom erhöhen – abhängig vom Therapie-Setting: [4]

Therapie-Setting mit HER2-spezifischen Antikörpern

Remissionsrate

Monotherapie

20 %

Kombinationstherapie mit Chemotherapie-Regimen

> 50 %

Dreifachtherapie mit 2 HER2- Antikörpern und Taxanen

80 %

➔ Metastasiertes Kolonkarzinom & RAS: Reduziertes Progressionsrisiko

Die molekularpathologische Charakterisierung ist das vorrangige Ziel der initialen Diagnostik beim metastasierten Kolonkarzinom – stellt die S3-Leitlinie klar. Dabei geht es um den Status der folgenden Mutationen: [5]

Aktivierende Mutation

Anteil der Patienten

RAS (KRAS oder NRAS)g

50 %

BRAF

8 % - 12 %

RAS- und BRAF-Mutationen schließen sich gegenseitig aus. [5]

Bei Tumoren mit einem RAS-Wildtyp (keine Mutation) kann eine Kombinationstherapie mit EGFR- spezifischen Antikörpern und Chemotherapie-Regimen das Risiko für Progression oder Tod in Abhängigkeit von der Lage des Primärtumors reduzieren (-22 % respektive -25 %).[5]

Bei Patienten mit einer BRAF-Mutation kann die zusätzliche Gabe eines spezifischen Proteinkinase-Inhibitors das progressionsfreie Überleben um 2,4 Monate verlängern. [6] Beim Nicht-Ansprechen auf eine gegen EGFR oder BRAF gerichtete Therapie schlägt die S3-Leitlinie HER2-spezifische Behandlungsoptionen vor. [5]

➔ Metastasiertes Melanom & BRAF: Verdopplung des Gesamtüberlebens

Bei Melanomen ab Stadium IIIB empfiehlt die S3-Leitlinie, auf Mutationen im BRAF-Gen zu testen – beim BRAF-Wildtyp zudem auf NRAS sowie bei bestimmten Melanomen auf c-kith. Für diese Aberrationen stehen zielgerichtete Therapien zur Verfügung.[7] Gerade beim nicht-resezierbaren metastasierten Melanom können sie das mediane Gesamtüberleben deutlich verlängern. Unter den früher eingesetzten Chemotherapie-Regimen betrug es 6 bis 10 Monate. [8] Heute können die Patienten mit einer Kombinationstherapie aus BRAF- und METi-Inhibitoren eine mediane Überlebenszeit von über 22 Monaten erreichen. [7]

➔ CML & BCR-ABL: Fast normale Lebenserwartung statt maximal 7 Jahre

Vorreiterin der molekularen Tumordiagnostik ist die Chronisch Myeloische Leukämie (CML). Durch Bruch und anschließende Translokation der Chromosomen 9 und 22 entsteht das Fusionsgen für die gezielt behandelbare BCR-ABLj-Tyrosinkinase (TKI). [9] Leitlinien empfehlen den Einsatz spezifischer TKI-Inhibitoren, dank derer sich die Lebenserwartung von Patienten mit CML heute jener der Normalbevölkerung angeglichen hat. [10] Vorher betrug die mediane Überlebenszeit von CML-Patienten unter der Interferon-Standardtherapie 3 bis 7 Jahre. [11]

Nächste Schritte: Tumor-spezifische Gen-Panels statt Hot Spot-Mutationen

Bei den 4 genannten etablierten Molekularpathologie-Beispielen handelt es sich um den Nachweis von Einzelmutationen (Hot Spot-Mutationen) oder Translokationen mithilfe der PCR oder spezifischen In-situ-Hybridisierung. Die schnelle Entwicklung des Wissens um klinisch relevante Mutationen verlangt jedoch nach umfassenderen Verfahren wie Next-Generation Sequencing (NGS).

Diese NGS-gestützte, erweiterte molekulare Tumordiagnostik arbeitet unter anderem mit der Sequenzierung

  • Tumor-spezifischer DNA-Panels
  • Tumor-spezifischer RNA-Panels
  • ganzer Exome (whole exome sequencing, WES)
  • ganzer Genome (whole genome sequencing, WGS)

Die Analyse spezieller Gen-Panels ermöglicht es ähnlich wie FISH, auch seltene Aberrationen wie Chromosomenbrüche oder -umlagerungen zu identifizieren. [12] Außerdem ermöglicht es die NGS-Analytik, eine größere Anzahl potentiell relevanter Gene parallel zu untersuchen. So erhält man einen umfassenderen Überblick über die Tumorbiologie und kann bei Detektion von entsprechenden Genveränderungen Patienten in geeignete klinische Studie einschließen und individuelle Ansätze für Therapieoptionen finden. [13]

Präzisionsonkologie: Chancen der erweiterten molekularen Tumordiagnostik:

Diese umfangreichen genomischen Analysen sind die Grundlage für den entscheidenden nächsten Schritt hin zur Präzisionsonkologie. Denn es geht in Zukunft darum, genetische Daten mit dem sich ständig erneuernden klinischen Wissen um spezifische Behandlungsoptionen zu verknüpfen.

Bei diesen anspruchsvollen genombasierten Therapieentscheidungen unterstützen spezifische Software-Lösungen. Sie analysieren komplexe genetische Informationen und leiten daraus klinisch relevante Empfehlungen ab - zukunftsorientiert entsprechend dem gerade jüngsten Stand der verfügbaren Optionen.


Abkürzungen

a Anaplastische Lymphomkinase
b c-ros Onkogen
c B-Isoform des Rapidly Accelerated Fibrosarcoma
d Epidermal Growth Factor Receptor
e Clinical Research platform Into molecular testing, treatment and outcome of (non-)Small cell lung carcinoma Patients
f Human Epidermal growth factor Receptor 2
g Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog / Neuroblastoma RAS viral oncogene homolog
h Tyrosinkinase KIT
i Mesenchymal-epithelialer Transitionsfaktor
j Breakpoint Cluster Region Abelson

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