Moderne Kaliumbinder können eine leitliniengerechte Therapie ermöglichen

Bei chronischen Nierenerkrankungen (CKD) und bei chronischer Herzinsuffizienz trägt die leitliniengerechte Behandlung dazu bei, die Morbidität und Mortalität dieser kardio-renalen Hochrisiko-Patientinnen und -Patienten zu senken [1, 2]. Mit abnehmender Nierenfunktion ist ein Anstieg des Kaliumspiegels programmiert und damit das Risiko einer unter Umständen lebensbedrohlichen Hyperkaliämie. Mit einem modernen Kaliumbinder kann der Kaliumspiegel bei den meisten Patientinnen und Patienten effektiv und anhaltend kontrolliert werden, sodass die Herz- und Niereninsuffizienztherapie in der optimalen Dosis weitergeführt werden kann [3]. Die European Society of Cardiology (ESC) hat 2021 die Leitlinien für akute und chronische Herzinsuffizienz aktualisiert [1]. Statt eines konventionellen, sequenziellen Stufenschemas wird nun ein Algorithmus aus vier Säulen empfohlen [1]: Herzinsuffizienz-Patientinnen und -Patienten mit reduzierter Ejektionsfraktion (HFrEF) sollten einen Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-Inhibitor (ARNI) oder ACE-Hemmer (ACEi), einen Betablocker, einen Mineralkortikoidrezeptorantagonisten (MRA) und einen Inhibitor des natriumabhängigen Glukose-Cotransporters 2 (SGLT-2i) erhalten [1]. Ziel der neuen Leitlinie ist es, die Progression der HFrEF zu bremsen und damit die Mortalitäts- und die Hospitalisierungsraten der Betroffenen zu senken. Der langfristige Funktionserhalt von Herz und Nieren ist dabei von essenzieller Bedeutung. Der Anstieg der Kaliumspiegel ist mit einer nachlassenden Nierenfunktion verknüpft [4]. Ein besonders hohes Risiko für das Auftreten einer Hyperkaliämie (Serum-Kalium >5 mmol/l) besteht, wenn die Therapie der Grunderkrankung mit Inhibitoren des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAASi) wie (ACEi/ARNI und MRA) erfolgt [5]. Hyperkaliämien können zu lebensbedrohlichen Herzrhythmusstörungen bis hin zum Herzstillstand führen. „Eine Hyperkaliämie ist besonders bei Personen mit Herzinsuffizienz und CKD mit einem erhöhten Mortalitätsrisiko assoziiert“, betonte Prof. Dr. Vincent Brandenburg, Sektionsleiter Nephrologie, Rhein-Maas Klinikum, Würselen. Aus Angst vor den Folgen einer Hyperkaliämie werden RAASi in der Praxis bei kardio-renalen Erkrankungen oft zu gering dosiert oder erst gar nicht eingesetzt. Darüber hinaus werden RAASi bei Auftreten einer Hyperkaliämie dauerhaft reduziert oder abgesetzt. Insbesondere MRA werden nach Absetzen aufgrund einer Hyper-kaliämie-Episode nicht wieder eingesetzt [6]. Die ESC- als auch die KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes)-Leitlinien empfehlen ein regelmäßiges Kalium-Monitoring und die Senkung des Kaliumspiegels bei Auftreten einer Hyperkaliämie unter ACEi oder Angiotensin-Rezeptorblockern (ARB) mit einem modernen Kaliumbinder, anstatt die Dosis der ACEi oder ARB zu verringern oder ganz abzusetzen [1, 2]. Evidenzbasierte Kaliumsenkung Eine ebenso einfache wie effektive Option, um erhöhte Kaliumspiegel effektiv und anhaltend zu senken, kann die orale Therapie mit einem Kaliumbinder sein. Randomisierte kontrollierte Studien belegten, dass mit dem modernen Kaliumbinder Patiromer (Veltassa®) eine leitliniengerechte RAASi-Therapie inklusive MRA möglich war: Die OPAL-HK-Studie, in die mit RAASi behandelte CKD-Patientinnen und -Patienten eingeschlossen waren, zeigte eine schnelle und signifikante Reduktion des mittleren Kaliumspiegels gegenüber dem Ausgangswert unter Patiromer sowohl bei milder als auch bei moderater bis schwerer Hyperkaliämie (p<0,001) [7]. In der Patiromer-Gruppe konnte die RAASi-Therapie in 94% bis zum Studienende beibehalten werden, in der Placebogruppe in 44% [7]. Die PEARL-HF-Studie zeigte, dass Patiromer die Therapie mit einem MRA und höheren RAASi-Dosen ermöglicht [8]. In der AMBER-Studie ermöglichte Patiromer mehr Patientinnen und Patienten mit therapieresistenter Hypertonie, ihre Therapie mit Spironolacton fortzuführen [9]. Die AMETHYST-DN-Studie belegte die Sicherheit und Effektivität von Patiromer im Langzeitverlauf bei Hyperkaliämie-Patientinnen und -Patienten mit diabetischer Nierenerkrankung [10]. Wie Brandenburg ausführte, blieben die Kaliumwerte ab Woche 4 bis Woche 52 stabil [10]. In einer Kohortenstudie bei Patientinnen und Patienten, die mit nicht lebensbedrohlicher Hyperkaliämie in die Notaufnahme kamen, konnte bereits nach einer einzigen Dosis Patiromer eine deutliche Absenkung des Serumkaliumspiegels im Mittel nach 2,9 Stunden gemessen werden [11]*. DIAMOND: Patiromer ermöglichte RAASi-Therapie Die DIAMOND-Studie ist die bislang größte randomisierte, kontrollierte Studie mit einem Kaliumbinder bei Herzinsuffizienz-Patientinnen und -Patienten [12]. Die Studie untersuchte, wie sich Patiromer auf den Serumkaliumspiegel auswirkte und ob die Therapie mit diesem Kaliumbinder eine leitliniengerechte RAASi-Therapie ermöglichen konnte [12]. Insgesamt wurden 1.195 Erwachsene mit HFrEF und einer bestehenden RAASi-bedingten Hyperkaliämie oder RAASi-bedingten Hyperkaliämie-Historie, die zu einem Absetzen der Therapie geführt hatte, in die Run-in-Phase mit Patiromer und Optimierung der RAASi-Therapie eingeschlossen. Patiromer reduzierte das Risiko für eine Hyperkaliämie (Serumkalium >5,5 mmol/l) (Hazard Ratio 0,63; 95%-Konfidenzintervall 0,45–0,87; p=0,006) (Abb. 1). Nahezu 85% der Patientinnen und Patienten konnten in der Run-in-Phase auf eine in den Leitlinien empfohlene RAASi-Dosierung eingestellt werden [3]. Rund 97% der Teilnehmenden konnten zum Ende der Run-in-Phase eine Dreifachtherapie aus RAASi, MRA und Betablocker einnehmen. Die stärkste Kaliumsenkung im Vergleich zu Placebo wurde bei einer glomerulären Filtrationsrate (eGFR) 5,5 mmol/l), (modifiziert nach [3] und [3, supplementary data]) Springer Medizin Verlag GmbH × Fazit für die Praxis Bei kardio-renalen Patientinnen und Patienten sollte ein regelmäßiges Monitoring der Kaliumspiegel erfolgen und bei erhöhten Spiegeln eine entsprechende Therapie eingeleitet werden, um die Initiierung bzw. Fortsetzung einer RAASi-Therapie zu ermöglichen. In den klinischen Studien erwies sich Patiromer als gut verträglich. Patiromer wird einmal täglich zu oder nach den Mahlzeiten eingenommen. Das geschmacksneutrale Pulver kann mit Wasser, Säften oder weichen Nahrungsmitteln eingenommen werden [13]. Es ist natriumfrei und führt somit zu keiner natriumbedingten kardiovaskulären oder renalen Risikoerhöhung oder zu natriumbedingten Ödemen [14]. *Retrospektive Registerkohortenstudie mit 881 Patientinnen und Patienten mit akuter Hyperkaliämie, die mit einer Dosis Patiromer behandelt wurden. Literatur McDonagh TA et al., Eur Heart J 2021, 42:3599–3726 KDIGO-Leitlinie, https://kdigo.org/guidelines/ (letzter Zugriff: 16.10.2022) Butler J et al., Eur Heart J 2022, https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehac401 Ronco C et al., J Am Coll Cardiol 2008, 52:1527–1539 Dunn JD et al., Am J Manag Care 2015, 21 (Suppl):s307–315 Trevisan M et al., Eur J Heart Fail 2018, 20:1217–1226 Weir MR et al., N Engl J Med 2015, 372:211–221 Pitt B et al., Eur Heart J 2011, 32:820–828 Agarwal R et al., Lancet 2019, 394:1540–1550 Bakris GL et al., JAMA 2015, 314:151–161 Di Palo KE et al., JAMA Netw Open 2022, 5:e2145236 Butler J et al., Eur J Heart Fail 2022, 24:230–238 Fachinformation Veltassa®, Stand: März 2022 Lainscak M, Card Fail Rev 2017, 3:33–39 Sekundärer Hyperparathyreoidismus (sHPT) Bei chronischer Niereninsuffizienz frühzeitig die Weichen für die optimale sHPT-Therapie stellen Die chronische Niereninsuffizienz (CKD) ist mit einer erhöhten Morbidität und Mortalität assoziiert, wobei u.a. ein bereits früh im Verlauf auftretender sHPT eine Rolle spielt [1]. Ziel der sHPT-Therapie ist es, den Spiegel von Parathormon (PTH) zu normalisieren und die Balance zwischen Kalzium, Phosphat und FGF-23 (fibroblast growth factor 23) wiederherzustellen. Insbesondere bei nicht dialysepflichtiger CKD waren die Behandlungsoptionen bisher begrenzt. Einen neuen Ansatz bietet die retardierte Formulierung von Calcifediol, die eine nachhaltige PTH-Senkung bewirken kann [2]. Im Verlauf einer CKD kommt es zu Störungen des Mineral- und Knochenhaushalts (mineral and bone disorder, MBD) (Abb. 2). CKD-MBD ist ein Krankheitsbild mit folgenschweren Komplikationen, betonte Prof. Dr. Bernd Schröppel, Leiter der Sektion Nephrologie, Klinik für Innere Medizin I, Universitätsklinikum Ulm. Die Veränderungen können zu Atherosklerose, Knochenanomalien und einer Hyperplasie der Nebenschilddrüse mit entsprechenden klinischen Folgen wie kardiovaskulären Erkrankungen, erhöhtem Frakturrisiko und Therapieresistenz führen. Abb. 2: Veränderungen des Knochen- und Mineralstoffwechsels bei progressiver Niereninsuffizienz (modifiziert nach [7, 20]) Springer Medizin Verlag GmbH × Frühe Manifestation der sHPT bei CKD Im Verlauf der CKD kann bereits ab dem Stadium G2 (eGFR 60–89 ml/min/1,73 m²) ein sHPT auftreten, der bis zu 82% der Patientinnen und Patienten mit CKD in den Stadien 3 oder 4 betrifft [3]. Ein unkontrollierter sHPT bei nicht dialysepflichtiger CKD (ND-CKD) erhöht Morbidität und Mortalität [1, 4]. Wie Schröppel ausführte, besteht eine Korrelation zwischen PTH-Wert und der Häufigkeit von kardiovaskulären Ereignissen bei Erkrankten mit CKD im Stadium 3 und 4, unabhängig vom Kalzium-Phosphat-Spiegel. Das geringste Risiko für vaskuläre Ereignisse und Tod besteht bei PTH-Werten im Normbereich von 59–69 pg/ml [5]. Niedrige Spiegel von Serum-Calcifediol [25(OH)D] begünstigen die Progression eines sHPT bei Patientinnen und Patienten mit ND-CKD und erhöhen das Risiko für Dialysepflicht, kardiovaskuläre Ereignisse und Tod [6]. Der Zeitraum bis zum Beginn der Dialyse oder bis zum Tod ist bei ND-CKD-Patientinnen und -Patienten mit sHPT kürzer als bei jenen ohne sHPT (Abb. 3) [1]. Die frühzeitige Diagnose und optimale Behandlung des sHPT sind deshalb entscheidend [3, 7]. Abb. 3: Zeitraum bis zum Beginn der Dialyse oder bis zum Tod bei nicht dialysepflichtigen CKD-Patientinnen und -Patienten mit und ohne sHPT (modifiziert nach [1]) Springer Medizin Verlag GmbH × Die Behandlung des sHPT bei Patientinnen und Patienten mit ND-CKD in den Stadien 3 und 4 ist auf die Normalisierung des gestörten Knochenmineralstoffwechsels ausgerichtet. Ziel der spezifischen Therapie ist die Erhöhung des 25(OH)D-Serumspiegels in einen Bereich, der für eine nachhaltige Suppression des PTH erforderlich ist, bei gleichzeitig vernachlässigbarer Wirkung auf die Kalzium-, Phosphat- und FGF-23-Serumspiegel [3, 8, 9]. Zudem könnten die zur Kontrolle eines sHPT erforderliche Vitamin-D-Zielwerte aktuellen Erkenntnissen zufolge bei CKD höher angesetzt werden als allgemein empfohlen* – auch schon in den CKD Stadien 3 und 4 [10]. Bisherige Therapieoptionen wie natives Vitamin D, aktives Vitamin D oder aktive Vitamin-D-Analoga haben Limitationen [3]. Wie Schröppel ausführte, kann natives Vitamin D aufgrund seines schnellen Anstiegs und raschen Abfalls die Serumspiegel des Prohormons 25(OH)D nur moderat erhöhen und ist nicht in der Lage, den PTH-Spiegel dauerhaft zu senken [3, 11–13]. Aktives Vitamin D bzw. aktive Analoga sind der Therapie des schweren sHPT bei CKD in den Stadien 4 und 5 vorbehalten [14]. Aufgrund von vermehrten Hyperkalziämien ist eine sichere Kontrolle des sHPT bei Patientinnen und Patienten mit CKD ist mit diesen Therapieoptionen daher meist nicht möglich, so Schröppel. Nachhaltige PTH-Senkung mit retardiertem Calcifediol Eine vielversprechende Therapieoption ist die retardierte Formulierung von Calcifediol (Extended Release Calcifediol, ERC, Rayaldee®), die das Gleichgewicht der CKD-MBD-Schlüsselparameter wieder herstellen kann [2, 3, 15]. Die langsame, kontrollierte Freisetzung des Wirkstoffs Calcifediol [25(OH)D], dem Prohormon von Calcitriol [1,25(OH)2D], wird durch ein lipophiles „wachsartiges“ Füllmaterial der Kapseln gewährleistet [15]. Durch die verlängerte Wirkstofffreigabe wird der 25(OH)D-Serumspiegel allmählich auf das für eine nachhaltige sHPT-Kontrolle erforderliche Niveau erhöht [2, 3, 16]. In zwei randomisierten, doppelblinden und placebokontrollierten Studien senkte ERC das PTH im Serum konsistent über die Zeit [2]. Der Steady-State-Level von 25(OH)D wurde nach etwa drei Monaten erreicht [2]. „ERC erhöht die 25(OH)D-Spiegel schrittweise“, berichtete Schröppel. Dadurch wird eine physiologische Erhöhung des Calcitriol-Serumspiegels sowie eine nachhaltige Senkung des PTH-Spiegels bei gleichzeitig vernachlässigbarer Wirkung auf die Serumspiegel von Kalzium, Phosphat und FGF-23 erzielt [2, 3, 15, 16]. Daten aus einer Phase-3-Studie zeigten, dass 25(OH)D-Spiegel von mindestens 50 ng/ml erforderlich sind, um den PTH-Spiegel signifikant zu reduzieren [17]. Im Vergleich mit bisherigen Therapieoptionen wurden nur mit retardiertem Calcifediol 25(OH)D-Spiegel ≥50 ng/ml erreicht [18]. In den klinischen Studien war die Häufigkeit von therapiebedingten unerwünschten Ereignissen unter aktiver Behandlung und Placebo vergleichbar, bei geringem Risiko für Hyperkalzämie und Hyperphosphatämie [2]. Fazit für die Praxis Die retardierte Calcifediol-Formulierung ist die erste zugelassene Therapie für Patientinnen und Patienten mit ND-CKD im Stadium 3 und 4 mit Vitamin-D-Mangel, die eine frühe und anhaltende Kontrolle des sHPT ermöglichen kann [2, 3, 15, 16, 18]. Das Verträglichkeitsprofil ist günstig, bei einem niedrigen Hyperkalzämie- und Hyperphosphatämie-Risiko [2]. Das einfache Therapieschema sieht eine einmal tägliche orale Verabreichung vor [15]. *Die KDIGO-Leitlinien empfehlen bei CKD-Patientinnen und -Patienten dieselben Vitamin-D-Mindestspiegel wie für die Allgemeinbevölkerung [2], die bei >20 ng/ml (50 nmol/l) angesetzt wurden [19]. Literatur Schumock G et al., Curr Med Res Opin 2008, 24:3037–3048 Sprague SM et al., Am J Nephrol 2016, 44:316–325 Sprague SM et al., Exp Rev Endocrinol Metab 2017, 12:289–301 Cunningham J et al., Clin J Am Soc Nephrol 2011, 6:913–921 Geng S et al., Osteoporos Int 2019, 30:2019–2025 Ravani P et al., Kidney Int 2009, 75:88–95 Wolf M, J Am Soc Nephrol 2010, 21:1427–1435 Rodriguez M et al., Am J Renal Physiol 2005, 288:253–264 Tomasello S, Diabetes Spectrum 2008, 21:19–25 Ennis JL et al., J Nephrol 2016, 29:763–705 Agarwal R et al., Nephrol Dial Transplant 2016, 31:706–713. Erratum in: Nephrol Dial Transplant 2021, 36:566–567 Westerberg PA et al., Nephrol Dial Transplant 2018, 33:466–471 Bover J et al., Clin Kidney J 2021, 14:2177–2186 Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Work Group. Kidney Int Suppl 2017, 7:1–59 Fachinformation Rayaldee®, Stand: Januar 2022 Strugnell SA et al., Am J Nephrol 2019, 49:284–293 Strugnell et al., Kongress der American Society of Nephrology 2020, Poster PO 0565 Cozzolino M et al., Expert Opin Pharmacother 2019, 20:2081–2093 Ross AC et al., J Clin Endocrinol Metab 2011, 96:53–58 KDIGO-Richtlinien, Niere Int 2013, 3:1–163 Impressum „Gefäss-, Knochen- und Organschutz: Hyperkaliämie und sHPT erfolgreich kontrollieren“ Symposium anlässlich der 14. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Nephrologie (DGfN), Berlin, 8. Oktober 2022 Bericht: Dr. Kirsten Westphal, Heimstetten Artikel gedruckt in: „Die Nephrologie“, Band 17, Heft 6, November 2022 Mit freundlicher Unterstützung von Vifor Pharma Deutschland GmbH, München Corporate Publishing (verantwortl. i. S. v. § 55 Abs. 2 RStV): Ulrike Hafner, Tiergartenstraße 17, 69121 Heidelberg Redaktion: Dr. Ulrike Maronde Springer Medizin Verlag GmbH Heidelberger Platz 3 14197 Berlin Tel: 0800 7780 777 (kostenfrei) | +49 (0) 30 827 875 566 Fax: +49 (0) 30 827 875 570 E-Mail: kundenservice@springermedizin.de Die Springer Medizin Verlag GmbH ist Teil der Fachverlagsgruppe Springer Nature Geschäftsführung: Fabian Kaufmann, Dr. Cécile Mack, Dr. Hendrik Pugge Handelsregister Amtsgericht Berlin-Charlottenburg HRB 167094 B Umsatzsteueridentifikationsnummer: DE 230026696 © Springer Medizin Verlag GmbH Die Wiedergabe von Gebrauchsnamen, Handelsnamen, Warenbezeichnungen usw. berechtigt auch ohne besondere Kennzeichnung nicht zu der Annahme, dass solche Namen im Sinne der Warenzeichen- und Markenschutz-Gesetzgebung als frei zu betrachten wären und daher von jedermann benutzt werden dürfen. Für Angaben über Dosierungsanweisungen und Applikationsformen kann vom Verlag keine Gewähr übernommen werden. 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