Neue therapeutische Optionen – Ergebnisse aktueller klinischer Studien
Studie | Tumortyp | Studiendesign | Ergebnis | Referenz |
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Ausgewählte Studien beim Mammakarzinom | ||||
DESTINY-Breast01 Phase 2 | HER2-positives metastasiertes Mammakarzinom | Phase 2 Trastuzumab-Deruxtecan nach Vortherapie mit T‑DM1 | 61 % Ansprechen | Modi et al., NEJM 2020 [15] |
DESTINY-Breast03 | Metastasiertes HER2-positives Mammakarzinom | Trastuzumab-Deruxtecan vs. T‑DM1 | Studienziel erreicht PFS (progression-free survival/progressionsfreies Überleben): 75,8 % vs. 34,1 % Gesamtansprechrate 79,7 % vs. 34,2 % | Cortes et al., NEJM 2022 [2] |
DESTINY-Breast04 | Metastasiertes HER2-low-Mammakarzinom (IHC1+ oder 2+/SISHneg) | Trastuzumab-Deruxtecan (T-DXd) vs. Chemotherapie nach Wahl des Prüfarztes (Capecitabin, Eribulin, Gemcitabin, Paclitaxel) | Studienziel erreicht (Details siehe Text) Es ergeben sich unmittelbare Konsequenzen für die HER2-Diagnostik | Modi et al., NEJM 2022 [14] |
Daisy-Studie | Metastasiertes Mammakarzinom (HER2-positiv, HER2-low und HER2-negativ) | Phase 2 Trastuzumab-Deruxtecan | Ansprechraten: HER2 3+: 71 % HER2-low: 37,5 % HER2-neg: 30,0 % | ESMO breast 2022 [16] |
Ausgewählte Studien bei anderen Tumoren | ||||
DESTINY-Gastric01 | Fortgeschrittenes Karzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs mit klassischer Definition der HER2-Positivität, (3+ bzw. 2+/FISH positiv) | Phase 2 Trastuzumab-Deruxtecan (T-DXd) vs Chemotherapie | Die objektive Ansprechrate (ORR) und das Überleben (OS) waren dabei signifikant besser als im Chemotherapie-Kontrollarm (OS: 12,4 vs. 8,4 Monate) | Shitara et al., NEJM 2020 [26] |
DESTINY-CRC-01 | Kolorektales Karzinom ohne RAS/BRAF-Mutationen, klassisch HER2-positiv und HER2-low-positiv | Phase 2 Trastuzumab-Deruxtecan | HER2 IHC3+ bzw. IHC2+/ISH-positive Tumoren: objektives Therapieansprechen 45 % (sonstige Ergebnisse stehen noch aus) | Siena et al. Lancet Oncol 2021 [27] |
DESTINY-Lung01 | Nichtkleinzelliges Lungenkarzinom Aktivierende ERBB2-Mutation (unabhängig von HER2-Expression und ERBB2-Amplifikation) | Phase 2 Trastuzumab-Deruxtecan | Ansprechen in 55 % | Li et al., NEJM 2022 [12] |
Prinzipien des HER2-low-Scorings
Schritt 1: Anwendung der „Objektiv- oder Vergrößerungsregel“ [23]
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Eine starke HER2-Färbung (IHC3+) ist schon bei Verwendung eines 2fach- oder 5fach-Objektivs als klare Membranfärbung zu erkennen.
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Eine mittelstarke HER2(IHC2+)-Färbung ist typischerweise erst im 10fach- oder 20fach-Objektiv als lineare Membranfärbung an den Zell-Zell-Kontaktstellen zu erkennen.
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Eine schwache (IHC1+)Färbung ist in der Regel erst mit dem 40fach-Objektiv eindeutig als Membranfärbung zu identifizieren.
Schritt 2: Färbemuster – Zirkularität der Membranfärbung
Schritt 3: Prozentsatz der Tumorzellen mit HER2-Expression
Praxis der HER2-low-Testung
Probenmaterial
Antikörper, Geräteplattformen, spezielle Situation in der EU/in Deutschland
T-DXd in weiteren Indikationen und bei HER2-Mutation
Aktuelle Herausforderungen und wissenschaftliche Fragestellungen
Fazit für die Praxis
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Im histologischen Bericht sollte eine klare Unterscheidung zwischen HER2 IHC0 und IHC1+ getroffen werden. Die beiden Gruppen sollten nicht als „HER2-negative“ Gruppe zusammengefasst werden.
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Die neue Gruppe sollte im Befundbericht eindeutig gekennzeichnet sein. Wir empfehlen die Verwendung des internationalen Begriffes „HER2-low“, alternativ könnte die deutsche Bezeichnung „HER2 niedrig exprimierend“ verwendet werden.
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Dabei sollte die Bezeichnung „HER2-low“ aktuell nur beim Mammakarzinom verwendet werden, die Therapieoption ergibt sich derzeit nur für das metastasierte Mammakarzinom. Die standardisierte Evaluation mit Erhebung und Dokumentation der einzelnen IHC-Scores sollte aber bei allen Tumortypen erfolgen.
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Die histologische Diagnostik basiert unverändert auf den aktuellen ASCO/CAP-Leitlinien für die HER2-Diagnostik. Auch die Bewertung der stark HER2-positiven Tumoren mittels Immunhistochemie (bei IHC3+) oder die Kombination aus IHC und In-situ-Hybridisierung (bei IHC2+) bleiben identisch. Dabei kann die Unterscheidung zwischen 0 und 1+ nur mittels Immunhistochemie getroffen werden.
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Für die Auswertung der Immunhistochemie wird das in diesem Artikel beschriebene standardisierte Vorgehen (1. Objektivregel – 2. Färbemuster – 3. Prozentsatz) empfohlen. Dabei sollte der Prozentsatz positiver Zellen im Befundbericht mit angegeben werden. Dies ist für die Abgrenzung zwischen IHC0 (≤ 10 % schwach positive Zellen) und IHC1+ (> 10 % schwach positive Zellen) relevant. Auf diese Weise kann man direkt erkennen, welche Tumoren sich im Grenzbereich befinden.
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Für die Bestimmung kann der Primärtumor oder eine Rebiopsie der Metastase verwendet werden, wobei die Leitlinien bei Tumorprogression als Standard eine Rebiopsie mit erneuter Bestimmung des Rezeptorstatus (einschließlich HER2) empfehlen, falls dies klinisch möglich ist.