Inebilizumab reduziert die Schubrate und verlangsamt die Zunahme der Behinderung

Neuromyelitis-optica-Spektrum-Erkrankungen (NMOSD) können schon nach dem ersten Schub schwerwiegende bleibende Behinderungen verursachen [1]. Früher Diagnosestellung und Langzeittherapie kommen deshalb eine entscheidende Bedeutung zu. Mit dem gegen CD19 gerichteten Antikörper Inebilizumab wurde im April 2022 eine B-Zell-depletierende Therapie zugelassen, die gegenüber Placebo 77% der Schübe verhinderte [2, 3]. Inebilizumab verlangsamte außerdem die Zunahme der Behinderung, verhinderte den mit den Schüben einhergehenden astrozytären Schaden und hatte einen günstigen Effekt auf die Schmerzsymptomatik [4, 5, 6]. Aktuelle Daten wurden auf dem Kongress der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (DGN) 2022 in Berlin vorgestellt. NMOSD ist eine seltene, oft rasch progrediente und potenziell tödlich verlaufende Autoimmunerkrankung des zentralen Nervensystems [1]. Unbehandelt erblinden innerhalb von fünf Jahren nach Auftreten 41% der Patienten auf mindestens einem Auge, und 8% sind auf einen Rollstuhl angewiesen [7]. Krankheitsschübe treten häufig in Clustern auf [8]. 75% aller NMOSD-Patienten leiden unter Schmerzen und 40% unter schmerzassoziierten Depressionen [9]. Ursache der Erkrankung sind bei rund 80% der Patienten Immunglobulin G (IgG)-Autoantikörper gegen das Wasserkanalprotein Aquaporin-4 (AQP4-IgG), die von einer Subpopulation CD19-exprimierender B-Zellen gebildet werden [10,11]. Wann auf AQP4-Antikörper testen? NMOSD wird oft als schubförmige Multiple Sklerose (MS) fehldiagnostiziert [12]. Im Unterschied zur MS zeigen die durch einen NMOSD-Schub ausgelösten Symptome trotz Schubtherapie jedoch häufig eine schlechte Rückbildungstendenz [1]. Neben dem Nicht-Ansprechen auf Steroide nannte PD Dr. Ilya Ayzenberg, Klinik für Neurologie am St. Joseph Hospital der Ruhr-Universität Bochum, die folgenden „Red Flags“, die bei Patienten mit MS-typischer Symptomatik Anlass zu einem Test auf Anti-AQP4-Antikörper geben sollten: rheumatische Grunderkrankungen und Myasthenie negative Tests auf oligoklonale Banden und die MRZ (Masern-, Röteln- und Varizella-Zoster-Virus)-Reaktion Fehlen MS-typischer Läsionen in der Magnetresonanztomographie (MRT) globale retinale Atrophie nach Optikusneuritis Im MRT sind auch kurzstreckige statt langstreckiger transverser Myelitiden bei AQP4-IgG+ NMOSD nicht ungewöhnlich [13]. Hinsichtlich der Therapie sind bei MS eingesetzte Immuntherapeutika bei NMOSD meist nicht effektiv oder sogar mit einer erhöhten Krankheitsaktivität assoziiert [10]. „Die frühe Diagnosestellung und Langzeittherapie sind deshalb entscheidend für die Prognose“, betonte der Neurologe. Auch Plasmablasten und Pro-B-Zellen depletiert Inebilizumab (Uplizna®) ist indiziert zur Monotherapie erwachsener Patienten mit gesicherter AQP4-IgG+ NMOSD [2]. Nach initial zwei intravenösen Infusionen im Abstand von zwei Wochen erhalten Patienten anschließend nur alle sechs Monate eine Infusion. Das afucosylierte Design des therapeutischen Antikörpers begünstigt die effiziente Bindung von Effektorzellen und erreicht so bereits bei geringer Dosierung eine verstärkte B-Zell-Depletion [2, 14, 15]. „Wird CD19 anstelle von CD20 als Zielantigen gewählt, werden auch die Plasmablasten und Pro-B-Zellen depletiert“, erläuterte Prof. Dr. Orhan Aktas, Klinik für Neurologie am Universitätsklinikum Düsseldorf. Schubrate um 77% reduziert Die Zulassung von Inebilizumab durch die Europäische Kommission im April 2022 stützte sich auf die Studie N-MOmentum, in der Inebilizumab das Schubrisiko der 213 AQP4-IgG+ Patienten gegenüber Placebo signifikant um 77% reduzierte (Abb. 1) [3]. Weitere Analysen belegen die Wirksamkeit von Inebilizumab über die Senkung der Schubrate hinaus. So reduzierte der monoklonale Antikörper die Wahrscheinlichkeit der Zunahme der Behinderung gegenüber Placebo signifikant (p=0,039) [4]. Unter Placebo waren die Spiegel des glialen fibrillären sauren Proteins im Serum (Serum Glial Fibrillary Acidic Protein, sGFAP) während eines Schubs durchschnittlich etwa 20-fach erhöht (p=0,001) [5]. Bei den mit Inebilizumab behandelten Patienten blieb dieses Zeichen des astrozytären Schadens während der Schübe im Mittel aus (p>0,05). Unter Inebilizumab hatten Patienten mit 32% bzw. 59% auch häufiger keine mäßig starken oder starken Schmerzen als unter Placebo mit 17% bzw. 38% [6]. Abb. 1 Studie N-MOmentum: Zeit bis zum ersten bestätigten NMOSD-Schub während der randomisierten kontrollierten Studienphase; modifiziert nach [2] Springer Medizin Verlag GmbH × Interview „Ein großer Fortschritt bei einer so seltenen Erkrankung” Interview mit Prof. Dr. Refik Pul, Oberarzt an der Klinik für Neurologie, Universitätsklinikum Essen Was bedeutet es für AQP4-IgG+ Patienten, dass inzwischen drei zugelassene Therapien verfügbar sind? Pul: Die Zulassung von gleich drei Medikamenten innerhalb weniger Jahre bei einer so seltenen Erkrankung wie NMOSD ist als großer Fortschritt zu sehen. Früher mussten wir den Einsatz von Off-Label-Therapien beantragen, bei denen es aber immer wieder Probleme mit der Bewilligung gab. Wie bewerten Sie die Zulassung von Inebilizumab? Pul: Bei Inebilizumab hatten wir nach der Zulassung im April 2022 die Gelegenheit, bisher zwei Patienten darauf einstellen zu können. Die Therapie ist sehr unkompliziert und komfortabel über die eigene Infusionsambulanz durchführbar, ohne eine Bewilligung abwarten oder besondere Vorkehrungen treffen zu müssen. Wir können deshalb zügig mit der Therapie beginnen. Können Sie uns die Patienten-Fälle schildern? Pul: Der erste Fall ist eher ungewöhnlich. Zwei Monate nach Erstmanifestation im Oktober 2002 mit Taubheitsgefühl der Beine wurde bei dem Patienten eine einseitige Sehnerventzündung festgestellt. Für eine Multiple Sklerose ist dieser Verlauf sehr ungewöhnlich. Dennoch wurde im Dezember 2002 vorerst eine schubförmige MS und im Jahr 2016 sekundär-progrediente MS diagnostiziert. Durch eine ausgeprägte Klaustrophobie waren lediglich MRT-Aufnahmen des Schädels möglich, auf denen MS-typische Veränderungen erkennbar waren. Von 2003 bis 2019 wurde er deshalb mit verschiedenen MS-Immuntherapeutika behandelt. Anfang 2022 wurden dann AQP4-Antikörper nachgewiesen und im September 2022 eine Therapie mit Inebilizumab begonnen. Und der zweite Fall? Pul: Dieser Fall mit schweren Folgeschäden schon nach dem ersten Schub war ein sehr typischer Fall. Die Patientin kam im Mai 2022 mit einer akuten Visusminderung rechts auf nur noch 0,1 und einer rechtsseitigen Hemiparese zu uns. Im MRT waren langstreckige Veränderungen im Rückenmark erkennbar. Der Test auf AQP4-Antikörper war positiv. Von einer Kortisonstoßtherapie und Plasmapheresen hatte sie nicht profitiert. Auf dem rechten Auge erblindete sie vollständig, auf dem linken Auge nahm sie nach einer einsetzenden Visusminderung schließlich nur noch Handbewegungen wahr. Die rechtsseitige Hemiparese ging zunehmend in eine Beugespastik über. Nach der Entlassung aus der Reha-Klinik haben wir im August 2022 eine Therapie mit Inebilizumab begonnen. Literatur Borisow N et al., Front Neurol 2018, 9:1–15 Fachinformation Uplizna®, Stand: Juni 2022 Cree BA et al., Lancet 2019, 394:1352–1363 Marignier R et al., Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 2021, 8:e978 Aktas O et al., Ann Neurol 2021, 89:895–910 Kim HJ et al., Jahrestagung der American Academy of Neurology (AAN), 17.-22. April 2021, virtuell, Poster P2.017 Jiao Y et al., Neurology 2013, 81:1197–1205 Akaishi T et al., Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 2020, 7:e640 Ayzenberg I et al., Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 2021, 8:e985 Contentti EC, Correale J, J Neuroinflammation 2021, 18:208 Bennett JL et al., Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 2015, 2:e104 Jarius S et al., J Neuroinflamm 2012, 9:14 Kremer L et al., Mult Scler 2014, 20:843–847 Herbst R et al., J Pharmacol Exp Ther 2010, 335:213–222 Ward E et al., Br J Haematol 2011, 155:426–437 Uplizna 100 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung. Wirkstoff: Inebilizumab. Zusammensetz.: Jede Durchstechflasche enthält 100 mg Inebilizumab in 10 ml, mit einer Konzentration von 10 mg/ml. Sonstige Bestandteile: Histidin, Histidinhydrochlorid-Monohydrat, Natriumchlorid, Trehalose-Dihydrat, Polysorbat 80 [E433], Wasser für Injektionszwecke. Anwendungsgeb.: Uplizna ist als Monotherapie zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit Neuromyelitis-optica-Spektrum-Erkrankungen (NMOSD) indiziert, die Anti-Aquaporin-4-ImmunglobulinG (AQP4-IgG)-seropositiv sind. Gegenanz.: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile, schwere aktive Infektion, einschließlich aktiver chronischer Infektionen wie Hepatitis B, aktive oder unbehandelte latente Tuberkulose, progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML) in der Anamnese, stark immunsupprimierter Zustand, aktive Malignome. Nebenwirk.: Zu den häufigsten Nebenwirkungen, die von den mit Inebilizumab behandelten Patienten während der randomisierten kontrollierten Phase (RCP) und der Open-Label-Phase (OLP) gemeldet wurden, gehörten Harnwegsinfektionen (26,2 %), Nasopharyngitis (20,9 %), Infektionen der oberen Atemwege (15,6 %), Arthralgie (17,3 %) und Rückenschmerzen (13,8 %). Die am häufigsten gemeldeten schwerwiegenden Nebenwirkungen bei den mit Inebilizumab behandelten Patienten in der RCP und OLP waren Infektionen (11,1 %) (darunter Harnwegsinfektionen (4,0 %), Pneumonie (1,8 %)) und NMOSD (1,8 %). Sehr häufig: Harnwegsinfektion, Atemwegsinfektion, Nasopharyngitis, Grippe, Arthralgie, Rückenschmerzen, erniedrigte Immunglobuline, infusionsbedingte Reaktion. Häufig: Pneumonie, Zellulitis, Herpes zoster, Sinusitis, Lymphopenie, Neutropenie, Neutropenie mit später Manifestation. Gelegentlich: Sepsis, subkutaner Abszess, Bronchiolitis. Infusionsbedingte Reaktionen: Inebilizumab kann infusionsbedingte Reaktionen hervorrufen, darunter Kopfschmerzen, Übelkeit, Somnolenz, Dyspnoe, Fieber, Myalgie, Hautausschlag und andere Symptome. Alle Patienten erhielten eine Prämedikation. Infusionsreaktionen wurden bei 9,2 % der NMOSD-Patienten während des ersten Behandlungszyklus mit Inebilizumab beobachtet, gegenüber 10,7 % der mit Placebo behandelten Patienten. Infusionsbedingte Reaktionen traten am häufigsten bei der ersten Infusion auf, wurden aber auch bei nachfolgenden Infusionen beobachtet. Die Mehrzahl der infusionsbedingten Reaktionen, die bei mit Inebilizumab behandelten Patienten gemeldet wurden, war leicht oder mittelschwer. Infektionen: Eine Infektion wurde von 74,7 % der mit Inebilizumab behandelten NMOSD-Patienten in der RCP und OLP gemeldet. Zu den häufigsten Infektionen gehörten Harnwegsinfektionen (26,2 %), Nasopharyngitis (20,9 %), Infektionen der oberen Atemwege (15,6 %), Grippe (8,9 %) und Bronchitis (6,7 %). Schwerwiegende Infektionen, die bei mehr als einem mit Inebilizumab behandelten Patienten auftraten, waren Harnwegsinfektionen (4,0 %) und Pneumonie (1,8 %). Opportunistische und schwerwiegende Infektionen: Während der RCP traten in keiner der beiden Behandlungsgruppen opportunistische Infektionen auf, und bei einem mit Inebilizumab behandelten Patienten trat eine einzige infektiöse Nebenwirkung von Grad 4 (atypische Pneumonie) auf. Während der OLP traten bei 2 mit Inebilizumab behandelten Patienten (0,9 %) opportunistische Infektionen auf (von denen eine nicht bestätigt wurde) und bei 3 mit Inebilizumab behandelten Patienten (1,4 %) wurde eine infektiöse Nebenwirkung von Grad 4 festgestellt. Erniedrigte Immunglobulinspiegel: In Einklang mit dem Wirkmechanismus des Arzneimittels verringerten sich die durchschnittlichen Immunglobulinspiegel bei der Anwendung von Inebilizumab. Am Ende der 6,5-monatigen RCP war der Anteil der Patienten mit Werten unterhalb des unteren Normwerts wie folgt: IgA 9,8% Inebilizumab und 3,1 % Placebo, IgE 10,6 % Inebilizumab und 12,5 % Placebo, IgG 3,8 % Inebilizumab und 9,4 % Placebo und IgM 29,3 % Inebilizumab und 15,6 % Placebo. Es wurde eine einzige Nebenwirkung einer IgG-Verringerung gemeldet (Grad 2, während der OLP). Der Anteil der mit Inebilizumab behandelten Patienten mit IgG-Spiegeln unterhalb des unteren Normwerts lag im ersten Jahr bei 7,4 % und im zweiten Jahr bei 9,9 %. Bei einer medianen Exposition von 3,2 Jahren betrug die Häufigkeit einer moderaten IgG-Senkung (300 bis <500 mg/dl) bei 14,2 % und die Häufigkeit einer gravierenden IgG-Senkung (<300 mg/dl) bei 3,6 %. Erniedrigte Neutrophilenzahl: Nach einer 6,5-monatigen Behandlung wurden Neutrophilenzahlen von 1,0 – 1,5 x 109/l (Grad 2) bei 7,5 % der mit Inebilizumab behandelten Patienten beobachtet, gegenüber 1,8 % bei den mit Placebo behandelten Patienten. Neutrophilenzahlen von 0,5 – 1,0 x 109/l (Grad 3) wurden bei 1,7 % der mit Inebilizumab behandelten Patienten beobachtet, gegenüber 0 % bei jenen mit Placebo. Die Neutropenie war im Allgemeinen vorübergehend und nicht mit schweren Infektionen assoziiert. Erniedrigte Lymphozytenzahl: Nach einer 6,5-monatigen Behandlung wurde bei Patienten, die mit Inebilizumab behandelt wurden, häufiger eine Abnahme der Lymphozytenzahl beobachtet als bei Patienten, die Placebo erhielten: Lymphozytenzahlen zwischen 500 und < 800/mm3 (Grad 2) wurden bei 21,4 % der mit Inebilizumab behandelten Patienten beobachtet, gegenüber 12,5 % bei jenen mit Placebo. Lymphozytenzahlen zwischen 200 und < 500/mm3 (Grad 3) wurden bei 2,9 % der mit Inebilizumab behandelten Patienten beobachtet, gegenüber 1,8 % der mit Placebo behandelten Patienten. Dieses Ergebnis passt zum Wirkmechanismus der B-Zell-Depletion, da B-Zellen eine Untergruppe der Lymphozytenpopulation sind. Weit. Einzelh. u. Hinw. s. Fach- u. Gebrauchsinfo. Rezeptpflichtig. Status: 07 2022. Horizon Therapeutics Ireland DAC, 70 St. Stephen’s Green, Dublin 2, D02 E2X4, Irland. L-UPZ-DE-00016 07/22 Impressum „Die neue Ära für Patienten mit NMOSD“ Horizon-Lunch-Symposium anlässlich des Kongresses der Deutschen Gesellschaft für Neurologie, Berlin, 4. November 2022 Berichterstattung: Dr. Matthias Herrmann, Berlin Artikel gedruckt in: „Der Nervenarzt“ Band 94, Heft 2, Februar 2023 Mit freundlicher Unterstützung der Horizon Therapeutics GmbH, Mannheim Corporate Publishing (verantwortl. i. S. v. § 55 Abs. 2 RStV): Ulrike Hafner, Tiergartenstraße 17, 69121 Heidelberg Redaktion: Dr. Petra Stawinski Springer Medizin Verlag GmbH Heidelberger Platz 3 14197 Berlin Tel: 0800 7780 777 (kostenfrei) | +49 (0) 30 827 875 566 Fax: +49 (0) 30 827 875 570 E-Mail: kundenservice@springermedizin.de Die Springer Medizin Verlag GmbH ist Teil der Fachverlagsgruppe Springer Nature Geschäftsführung: Fabian Kaufmann, Dr. Cécile Mack, Dr. Hendrik Pugge Handelsregister Amtsgericht Berlin-Charlottenburg HRB 167094 B Umsatzsteueridentifikationsnummer: DE 230026696 © Springer Medizin Verlag GmbH Die Wiedergabe von Gebrauchsnamen, Handelsnamen, Warenbezeichnungen usw. berechtigt auch ohne besondere Kennzeichnung nicht zu der Annahme, dass solche Namen im Sinne der Warenzeichen- und Markenschutz-Gesetzgebung als frei zu betrachten wären und daher von jedermann benutzt werden dürfen. Für Angaben über Dosierungsanweisungen und Applikationsformen kann vom Verlag keine Gewähr übernommen werden. Derartige Angaben müssen vom jeweiligen Anwender im Einzelfall anhand anderer Literaturstellen auf ihre Richtigkeit überprüft werden. PDF-Download: NMOSD frühzeitig diagnostizieren und therapieren - Inebilizumab reduziert die Schubrate und verlangsamt die Zunahme der Behinderung

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