Adjuvantes Nivolumab "neuer Therapiestandard" beim Ösophaguskarzinom

Trotz präoperativer Radiochemotherapie und Tumorresektion haben die meisten Patienten mit Speiseröhrenkrebs eine schlechte Prognose. Für sie könnte eine adjuvante Nivolumabtherapie zum neuen Standard werden. Das Wichtigste in Kürze zu dieser Studie finden Sie am Ende des Artikels. Patienten mit Ösophaguskarzinom haben bei der Standardversorgung mit neoadjuvanter Radiochemotherapie und nachfolgender Op. ein hohes Rezidivrisiko, insbesondere jene 70–75%, bei denen noch eine Resterkrankung nachweisbar ist. Versuche, die Prognose dieser Patienten durch eine Ausweitung der systemischen Chemotherapie oder durch gezielt wirkende Medikamente zu verbessern, waren bislang weitgehend erfolglos. Insofern stellen die jetzt veröffentlichten Ergebnisse der Studie CheckMate 577 einen lang erwarteten Fortschritt dar: Durch die adjuvante Behandlung mit dem PD-1-Inhibitor Nivolumab wurde das krankheitsfreie Überleben (DFS) um 11,4 Monate und damit signifikant verlängert. Teilnehmer der internationalen Phase-3-Studie waren 794 Patienten mit einem Adeno- oder Plattenepithelkarzinom des Ösophagus oder des gastroösophagealen Übergangs im Stadium II oder III, bei denen nach präoperativer Radiochemotherapie und R0-Resektion ein pathologisch inkomplettes Ansprechen festgestellt wurde. Sie wurden im Verhältnis 2:1 einer maximal einjährigen Behandlung mit Nivolumab (240 mg alle zwei Wochen für 16 Wochen, dann 480 mg alle vier Wochen) bzw. mit Placebo zugeteilt. Die erste Interimsanalyse erfolgte nach median 24,4 Monaten, primärer Studienendpunkt war das DFS. Bei den Nivolumabpatienten erreichte es im Median 22,4 Monate, bei den Placebopatienten nur 11,0 Monate. Das entsprach einer Reduktion des Risikos für Krankheitsrückkehr oder Tod um 31%. DFS-Verlängerung in allen Subgruppen Der Nutzen des PD-1-Inhibitors zeigte sich auch in den meisten der vorher definierten Subgruppen, unabhängig z. B. von der Tumorhistologie, dem initialen Tumorstadium, dem Befall von Lymphknoten oder der PD-L1-Expression in den Tumorzellen (≥ oder < 1%). Patienten mit Ösophaguskarzinomen profitierten etwas mehr als Patienten mit Tumoren des gastroösophagealen Übergangs. Die Wirkung des PD-1-Inhibitors erstreckte sich auf lokoregionale Rezidive (aufgetreten bei 12% vs. 17% der Patienten) und auf Fernmetastasen (bei 29% vs. 39%). Das mediane metastasenfreie Überleben wurde von 17,6 auf 28,3 Monate verlängert. "Neuer Therapiestandard" Nebenwirkungen von Grad 3 oder 4, bei denen die Untersucher einen Zusammenhang mit der Studientherapie vermuteten, hatten 13% der Nivolumab- und 8% der Placebopatienten. Immunassoziierte Nebenwirkungen von Grad 3 oder 4 (Pneumonitis, Exanthem) traten mit dem Checkpointhemmer bei weniger als 1% der Patienten auf. Die Lebensqualität wurde durch Nivolumab nicht beeinträchtigt. David Ilson vom Memorial Sloan Kettering Cancer Center in New York bezeichnet die adjuvante Therapie mit Nivolumab in einem studienbegleitenden Kommentar bereits als „neuen Standard in der Versorgung“ (https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMe2101983). Der Onkologe geht davon aus, dass sich das längere DFS „fast mit Sicherheit in einen Gewinn an Lebenszeit übersetzen wird“. Er weist allerdings auch darauf hin, dass trotz der beobachteten Verbesserung die meisten Patienten nicht von der PD-1-Hemmer-Therapie profitierten und deshalb dringend Biomarker gefunden werden müssten, um geeignete Kandidaten erkennen und überwachen zu können. Das Wichtigste in Kürze Frage: Welchen Nutzen hat adjuvantes Nivolumab bei Ösophaguskarzinompatienten nach neoadjuvanter Radiochemotherapie und R0-Resektion mit pathologisch unvollständigem Ansprechen? Antwort: Im Vergleich zu Placebo verlängert Nivolumab das krankheitsfreie Überleben signifikant von 11,0 auf 22,4 Monate. Bedeutung: Die adjuvante Behandlung mit Nivolumab könnte für Patienten mit resezierbarem, lokal fortgeschrittenem Ösophaguskarzinom zum neuen Standard werden. Einschränkung: Daten zum Gesamtüberleben noch nicht auswertbar.

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