Rheumatoide Arthritis: effektive Therapie mit Filgotinib

„Filgotinib ist aufgrund seiner konsistent starken Wirksamkeit, des schnellen Ansprechens der Patienten und des vorteilhaften Verträglichkeits- und Sicherheitsprofils in einer breiten Patientenpopulation einsetzbara [1-5],“ betonte Professor Herbert Kellner, München, und veranschaulichte dies anhand von Kasuistiken aus seinem Praxisalltag. „In den vergangenen 20 Jahren wurden große Fortschritte in der Therapie der rheumatoiden Arthritis (RA) erzielt [6]. Gleichzeitig macht die Kerndokumentation des Deutschen Rheuma-Forschungszentrums weiteren Optimierungsbedarf deutlich, denn nach wie vor erreichen viele Patienten das entscheidende Therapieziel – eine Remission – nicht“, betonte der niedergelassene Rheumatologe und Gastroenterologe, und ergänzte: „Es besteht ein hoher medizinischer Bedarf, um mehr Patienten in eine – wenn möglich anhaltende – Remission zu bringen. Die Einführung des Januskinase (JAK) 1-Inhibitors Filgotinib (Jyseleca®) war deshalb ein wichtiger Schritt hin zu einer besseren Versorgung von RA-Patienten.“ Filgotinib bei MTX-Versagen Filgotinib kann seit Oktober 2020 zur Therapie von erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver RA, die auf ein oder mehrere krankheitsmodifizierende Antirheumatika (DMARDs) unzureichend angesprochen oder diese nicht vertragen haben, eingesetzt werden [1]. In welchem Ausmaß Patienten von einer Umstellung ihrer Therapie auf Filgotinib profitieren können, unterstrich Kellner anhand des Falles einer 52 Jahre alten Patientin, bei der 2019 eine RA diagnostiziert wurde. Bei der Erstvorstellung in der Praxis litt sie trotz Steroidtherapie (7,5 mg Prednisolon/d) an Gelenkschwellungen und Druckschmerz am Handgelenk beidseits und einzelnen Fingergelenken (s. Abb.). Im rechten Kniegelenk war ein Erguss tastbar und es bestand ein Kompressionsschmerz in beiden Vorfüßen. Der Disease Activity Score 28 (DAS28) lag bei 4,9. Schwellungen und Druckschmerz trotz Steroidtherapie 52-jährige Patientin mit rheumatoider Arthritis; erste strukturelle Veränderungen am Handgelenk (Karpalbereich), an den Fingergrund- und -mittelgelenken sowie an den Zehengrundgelenken im Bereich des Vorfußes; Grafik: ÄrzteZeitung Professor Herbert Kellner × In der Zeit von Februar bis Oktober 2020 konnte trotz der Behandlung mit Methotrexat (MTX; 15 mg/Woche) und wechselnden Steroiddosen keine zufriedenstellende Kontrolle der RA erreicht werden (DAS28 von 4,2). Eine Dosiserhöhung von MTX war wegen latenter Unverträglichkeit nicht möglich. Im Oktober 2020 wurde deshalb die Indikation für eine Therapieintensivierung mit einem zielgerichteten synthetischen DMARD (tsDMARD) bzw. einem biologischen Antirheumatikum (bDMARD) gestellt. „Die Patientin wünschte sich einen raschen Rückgang der Krankheitsaktivität und eine gut verträgliche, orale Therapie. Diesem Ansinnen konnten wir mit der Initiierung einer Behandlung mit Filgotinib 200 mg einmal täglich als Monotherapie gerecht werden“, so Kellner. Die Patientin sprach rasch auf den JAK1-Inhibitor an und zeigte keine Nebenwirkungen. Bereits nach drei Monaten konnte eine Steroidfreiheit erreicht werden. Im April 2021 lag der DAS28 bei 2,8. Das Setting der Kasuistik entspricht dem der zulassungsrelevanten FINCH-1-Studie, die Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf MTX einschloss und Filgotinib 200 mg bzw. 100 mg einmal täglich, Adalimumab 40 mg alle zwei Wochen oder Placebo jeweils in Kombination mit MTX verglich [2]. Die Wirkung – bestimmt als ACR (American College of Rheumatology) 20/50/70-Ansprechen – setzte rasch ein und hielt bis zum Studienende nach 52 Wochen anb [2]. Bereits nach zwei Wochen war Filgotinib Placebo (jeweils in Kombination mit MTX) bei den Patient-Reported-Outcomes (Health Assessment Questionnaire-Disability Index [HAQ-DI-Scores] und Schmerzempfindung) überlegenc [7]. Unter Filgotinib 200 mg + MTX erreichten außerdem in Woche zwölf mehr Patienten ein ACR20/50/70-Ansprechen als unter dem Anti-Tumornekrosefaktor (TNF)-Antikörper Adalimumab + MTX und signifikant mehr Patienten waren unter Filgotinib 200 mg + MTX zum Studienende in Remission (DAS28(CRP)-Score <2,6) als unter Adalimumab + MTX (p<0,05)a [2]. G-BA bescheinigt Zusatznutzen Im Rahmen des Nutzenbewertungsverfahrens hat der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) Filgotinib im April 2021 einen Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen in Kombination mit MTX für bestimmte RA-Patienten bescheinigt. Der nachgewiesene Zusatznutzen des JAK1-Inhibitors Filgotinib in Kombination mit MTX bezieht sich auf erwachsene Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver rheumatoider Arthritis, für die eine erstmalige Therapie mit bDMARDs bzw. tsDMARDs angezeigt ist [8]. Bestätigte Sicherheit Die Sicherheit von Filgotinib unterstreicht eine integrierte Sicherheitsanalyse: Die Auswertung des Langzeit (As-treated)-Analysesatzes der Studien FINCH 1 bis 4 und DARWIN 1 bis 3 ergab über alle Behandlungsgruppen – Filgotinib 200 mg + MTX bzw. 100 mg + MTX, Adalimumab + MTX und MTX-Monotherapie – ein vergleichbar niedriges Risiko für schwerwiegende unerwünschte kardiale Ereignisse (MACE) sowie für venöse Thromboembolien (VTE) [5]. Im aktiv-kontrollierten sowie im Langzeit-Analysesatz war die expositionsbereinigte Inzidenzrate für Infektionen, schwerwiegende infektiöse Ereignisse, Herpes zoster und opportunistische Infektionen ebenfalls für alle Behandlungsgruppen vergleichbar [5]. Bevorzugte JAK1-Hemmung Filgotinib weist ein definiertes pharmakologisches Profil auf und hemmt bevorzugt den JAK1-Signalwegd [1, 9]. Filgotinib zeigt pharmakokinetisch eine rasche Absorption und eine weitreichende Verteilung nach der oralen Einnahme. Die Metabolisierung von Filgotinib erfolgt unabhängig von Cytochrom (CYP)-P450-Enzymen [1]. „Da Interaktionen mit CYP450-Enzymen ein wesentlicher Mechanismus von Arzneimittelwechselwirkungen sind, sorgt die CYP-unabhängige Verstoffwechselung von Filgotinib für ein geringes Interaktionspotenzial des JAK-Inhibitors [1, 10],“ erklärte Kellner. Einsatz von Filgotinib nach Biologika-Versagen Die Kasuistik eines 47-jährigen Mannes mit unkontrollierter RA zeigt, dass Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf biologische Antirheumatika gleichfalls von Filgotinib profitieren können. Der Mann war seit etwa drei Jahren an RA erkrankt und wies eine MTX-Unverträglichkeit auf. Trotz Behandlung mit dem TNF-Antikörper Etanercept und einem niedrigdosierten Steroid kam es im November 2020 zu einem Krankheitsschub. Bei der Erstvorstellung in der Praxis zeigten sich synovitische Schwellungen im Bereich der Fingergrundgelenke beidseits. Ferner lagen eine Synovitis sowie eine Funktionseinschränkung im Bereich des Fingergelenkes D2 links vor und es bestanden Schmerzen an D4 am linken Vorfuß. Der DAS28 lag bei 3,9. Kellner erklärte: „Die mit dem Schub verbundenen radiologisch nachweisbaren strukturellen Veränderungen (s. Abb.) machten eine Therapieumstellung nötig.“ Krankheitsschub trotz Therapie mit TNF-Antikörper und Steroid 47-jähriger Patient mit rheumatoider Arthritis; Signalzysten einer erosiven Arthritis Professor Herbert Kellner × Als Rationale für die Umstellung auf Filgotinib nannte Kellner die Tatsache, dass es unter konsequenter csDMARD- und TNF-α-Therapie zur Progression bzw. zur Entwicklung struktureller Gelenkveränderungen gekommen war. „Da auch dieser Patient eine orale Darreichungsform bevorzugte, wurde im Dezember 2020 eine Monotherapie mit Filgotinib 200 mg einmal täglich eingeleitet“, so Kellner. Der JAK-Inhibitor wird gut vertragen. Unter der neuen Behandlungsstrategie ist der Patient weitgehend beschwerdefrei, die Steroiddosis liegt seit April 2021 bei 2 mg/d. Als Evidenzbasis verwies Kellner auf die Phase-III-Studie FINCH 2, in die Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf Biologika eingeschlossen waren und in der sie randomisiert entweder mit Filgotinib 200 mg bzw. 100 mg oder Placebo jeweils in Kombination mit konventionellen DMARDs behandelt wurden [3]. Dabei zeigte sich u. a., dass das ACR20-Ansprechen unter Filgotinib in Woche zwölf unabhängig von einer Vorbehandlung mit einem Interleukin-6-Rezeptorinhibitor oder TNF-Antikörper war [3]. Die Filgotinib-Therapie führte außerdem zum Anstieg von – mittels verschiedener Krankheitsaktivitäts-Scores gemessenen – Remissionen in Woche zwölf und 24a [3]. Filgotinib kann als Monotherapie oder in Kombination mit Methotrexat (MTX) angewendet werden [1]. Den Einsatz des JAK-Inhibitors als Monotherapie stützen die Ergebnisse der Studie FINCH 3a [4]. a MTX-naive Patienten sind nicht Teil der Zulassung von Jyseleca®. b Vordefinierte, nicht klassifizierte Endpunkte und die 52-Wochen-Daten wurden nicht auf Multiplizität kontrolliert. c P-Werte sind nominal. d Die Aktivität von Filgotinib beim Menschen basiert auf einem PK-PD-Modellierungsalgorithmus von Filgotinib und seinem aktiven Metaboliten GS-829845. Literatur Fachinformation Jyseleca®, Stand: April 2021 Combe B et al., Ann Rheum Dis 2021, Jan 27, annrheumdis-2020-219214 Genovese MC et al., JAMA 2019, 322: 315–325 Westhovens R et al., Ann Rheum Dis 2021, 80: 727–738 Genovese MC et al., EULAR 2020, Poster THU0202 Albrecht K, Zink A, Akt Rheumatol 2017, 76: 50–56 Kivitz A et al., Annual European Congress of Rheumatology (EULAR) 2020, Poster FRI0128 https://www.g-ba.de/bewertungsverfahren/nutzenbewertung/601/#nutzenbewertung (letzter Zugriff: 16.04.2021) Han P et al., EULAR 2019, Poster THU0017 Namour F et al., Drug Metab Lett 2016, 10: 38–48 ▼ Jyseleca® 100 mg/200 mg Filmtabletten® Wirkstoff: Filgotinib. Zusammensetzung: Jede Filmtablette enthält Filgotinibmaleat, entsprechend 100 mg/200 mg Filgotinib. Sonstige Bestandteile: Tablettenkern: Mikrokristalline Cellulose, Lactose-Monohydrat, vorverkleisterte Stärke, hochdisperses Siliciumdioxid, Fumarsäure, Magnesiumstearat (Ph. Eur.). Filmüberzug: Poly(vinylalkohol), Titandioxid (E171), Macrogol, Talkum, Eisen(III)hydroxid-oxid × H2O (E172), Eisen(III)-oxid (E172). Anwendungsgebiet: Jyseleca ist angezeigt zur Behandlung von mittelschwerer bis schwerer aktiver rheumatoider Arthritis bei erwachsenen Patienten, die auf ein oder mehrere krankheitsmodifizierende Antirheumatika (DMARDs) unzureichend angesprochen oder diese nicht vertragen haben. Jyseleca kann als Monotherapie oder in Kombination mit Methotrexat (MTX) angewendet werden. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile. Aktive Tuberkulose (TB) oder aktive schwere Infektionen. Schwangerschaft. Warnhinweis: Enthält Lactose. Nebenwirkungen: Häufig: Infektion des Harntrakts (UTI), Infektion der oberen Atemwege (URTI), Schwindelgefühl, Übelkeit. Gelegentlich: Herpes zoster, Pneumonie, Neutropenie, Hypercholesterinämie, erhöhte Kreatinphosphokinase im Blut. Darreichungsform und Packungsgrößen: Packungen mit 30 und 90 (3×30) Filmtabletten. Verschreibungspflichtig. Stand: April 2021. Pharmazeutischer Unternehmer: GILEAD Sciences Ireland UC, Carrigtohill, County Cork, T45 DP77, Irland. Repräsentant in Deutschland: Galapagos Biopharma Germany GmbH, D-80339 München. ▼ Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Jeder Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu Jyseleca ist zu melden an die Gilead Sciences GmbH, Abteilung Arzneimittelsicherheit, Fax-Nr.: 089/899890-96, E-Mail: drugsafetygermany@gilead.com, und/oder an das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Webseite: www.bfarm.de Impressum Virtuelles Meet-the-Expert Pressegespräch „Update Filgotinib – Zwischenbilanz RA-Therapie und Perspektiven“ 30. April 2021 Berichterstattung: Monika Walter, München Artikel gedruckt in: Ärzte Zeitung für Rheumatologen Nr. 4, 23. Juli 2021 Mit freundlicher Unterstützung der Galapagos Biopharma Germany GmbH, München Corporate Publishing (verantwortl. i. S. v. § 55 Abs. 2 RStV): Ulrike Hafner, Tiergartenstraße 17, 69121 Heidelberg Redaktion: Dr. Tobias Berenz Springer Medizin Verlag GmbH Heidelberger Platz 3 14197 Berlin Tel: 0800 7780 777 (kostenfrei) | +49 (0) 30 827 875 566 Fax: +49 (0) 30 827 875 570 E-Mail: kundenservice@springermedizin.de Die Springer Medizin Verlag GmbH ist Teil der Fachverlagsgruppe Springer Nature Geschäftsführer: Joachim Krieger, Fabian Kaufmann Handelsregister Amtsgericht Berlin-Charlottenburg HRB 167094 B Umsatzsteueridentifikationsnummer: DE 230026696 © Springer Medizin Verlag GmbH Die Wiedergabe von Gebrauchsnamen, Handelsnamen, Warenbezeichnungen usw. berechtigt auch ohne besondere Kennzeichnung nicht zu der Annahme, dass solche Namen im Sinne der Warenzeichen- und Markenschutz-Gesetzgebung als frei zu betrachten wären und daher von jedermann benutzt werden dürfen. Für Angaben über Dosierungsanweisungen und Applikationsformen kann vom Verlag keine Gewähr übernommen werden. Derartige Angaben müssen vom jeweiligen Anwender im Einzelfall anhand anderer Literaturstellen auf ihre Richtigkeit überprüft werden. DE-RA-JY-202107-00001 PDF: Rheumatoide Arthritis: effektive Therapie mit Filgotinib

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