Bei oralen Aphthen: schneller Wirkeintritt mit Apremilast

Das Behçet-Syndrom ist eine seltene und schubförmig verlaufende systemisch-entzündliche Gefäßerkrankung mit progressivem Verlauf. Aufgrund der heterogenen Symptomatik und des Fehlens eines Biomarkers ist die Diagnose mitunter schwierig und erfolgt häufig verzögert [1]. Seit knapp einem Jahr ist Apremilast [2] eine zugelassene und von der EULAR (European Alliance of Associations for Rheumatology) empfohlene Therapie bei oralen Aphthen, die mit dem Behçet-Syndrom assoziiert sind [3]. Die Zulassungserweiterung erfolgte auf Basis der Daten der RELIEF-Studie, die die Wirksamkeit und Sicherheit von Apremilast dokumentierte. Charakteristisch für das Behçet-Syndrom sind wiederkehrende orale oder genitale Geschwüre, Hautläsionen, Uveitis, Arthritis sowie eine Beteiligung des Gefäßsystems, des Zentralnervensystems und/oder des Gastrointestinaltrakts [4]. Rezidivierende orale Aphthen sind häufig die ersten Anzeichen des Behçet-Syndroms und können bei mehr als 97% der Patient*innen auftreten [5,6]. Während in Deutschland die Inzidenz bei ca. 1:100.000 liegt, tritt die Erkrankung in den Ländern des östlichen Mittelmeergebiets, des Nahen und Mittleren Ostens bis nach China deutlich häufiger auf [7–9]. RELIEF-Studie mit Apremilast zur Behandlung oraler Aphthen Rezidivierende Aphthen sind ein häufiges erstes, schmerzhaftes Anzeichen der Erkrankung und können die Lebensqualität sowohl physisch als auch psychisch erheblich einschränken [5,6]. In der placebokontrollierten Phase-III-Studie RELIEF wurden die Wirksamkeit und die Verträglichkeit von Apremilast (Otezla®) bei Behçet-Patient*innen mit aktiven oralen Aphthen untersucht [10]: In der ersten verblindeten Studienphase erhielten Patient*innen nach Randomisierung entweder zweimal täglich 30 mg Apremilast (n=104) oder Placebo (n=103). Nach zwölf Wochen wurde die Anzahl der oralen Aphthen in dem Studienzeitraum für beide Studienarme verglichen. Anschließend wurden alle Patient*innen über 52 Wochen mit Apremilast behandelt. Über zwölf Wochen wiesen Patient*innen im Apremilast-Arm deutlich weniger orale Ulzera auf als Patient*innen im Vergleichsarm (Abb. 1). Die AUC (area under the curve) betrug 129,5 versus 222,1 (p 50% der Patient*innen Mehr als die Hälfte der Patient*innen (53%) im Apremilast-Arm war nach zwölf Wochen läsionsfrei gegenüber 22% unter Placebo [10]. Die Apremilast-Patient*innen profitierten zudem bereits ab Woche 1 von einer signifikanten Linderung der durch die Aphthen hervorgerufenen Schmerzen (p≤0,0035). Auch die Lebensqualität, gemessen am Behçet’s Disease Quality of Life Score, verbesserte sich in der Apremilast-Gruppe deutlich im Vergleich zu Placebo (p<0,0001 bzw. p=0,003). Hauptnebenwirkung unter Apremilast war die Diarrhö (41%), die meist leicht bis mittelschwer ausgeprägt war und sich durch einschleichende Behandlung gut kontrollieren ließ. Erfahrungen mit Apremilast im Versorgungsalltag Interview mit Prof. Dr. Ina Kötter, Direktorin der Klinik für Rheumatologie und Immunologie, Sektion Rheumatologie und entzündliche Systemerkrankungen des Universitätsklinikums Hamburg-Eppendorf, Ärztliche Leitung der Klinik für Rheumatologische Rehabilitation, Klinikum Bad Bramstedt Prof. Dr. Ina Kötter Dr. I. Kötter × Wie schätzen Sie die derzeitige Versorgungssituation von Behçet-Patient*innen in Deutschland ein? Kötter: Die Versorgung ist in den letzten zehn Jahren deutlich besser geworden, vor allem aufgrund der Aufklärungsarbeit der spezialisierten Zentren in Hamburg, Dessau und Tübingen. Durch die RELIEF-Studie mit Apremilast hat das Interesse an dieser Erkrankung noch weiter zugenommen. Viele Kolleg*innen beschreiben zwar das Krankheitsbild, beispielsweise eine posteriore Uveitis mit retinaler Vaskulitis, denken dann aber aufgrund der Seltenheit nicht an einen Morbus Behçet. Andererseits stellen Hausärzt*innen und Gynäkolog*innen teilweise inzwischen zu früh die Verdachtsdiagnose Morbus Behçet, wodurch viele Patient*innen zur Diagnosesicherung in die wenigen spezialisierten Zentren kommen. Zudem muss man die Patient*innen im Schub sehen, um die Erkrankung eindeutig bestimmen zu können. Hier sind die Expertenzentren gefordert, durch Kurse weiter über Ausprägungen der Erkrankung und die jeweiligen Therapien aufzuklären. Was ist in Ihren Augen notwendig, um die Versorgungssituation von Behçet-Patient*innen weiter zu verbessern? Kötter: Neben den bereits genannten spezialisierten Zentren und vereinzelten Spezialist*innen, beispielsweise in Münster und Berlin, benötigen wir weitere interdisziplinäre Expertenzentren in Deutschland – zur Diagnosesicherung und Therapie. Dies war auch eine ursprüngliche Idee des Behçet-Registers. Als wie wichtig erachten Sie eine interdisziplinäre Therapie und Versorgung der Patient*innen durch weitere Facharztgruppen? Kötter: Die interdisziplinäre Zusammenarbeit von Rheumatolog*innen, Dermatolog*innen, Ophthalmolog*innen, Gynäkolog*innen und ggf. anderen Fachärzt*innen für die Diagnose und Behandlung der Erkrankung ist extrem wichtig. Die Zusammenarbeit vieler Dermatolog*innen und Rheumatolog*innen ist aufgrund verschiedener rheumatologischer Erkrankungen, wie beispielsweise Psoriasis-Arthritis, bereits sehr gut. Aber diese Erkrankungen sind meist weniger komplex und leichter zu diagnostizieren. Der PDE-4 (Phosphodiesterase 4)-Inhibitor Apremilast hat vor knapp einem Jahr die erweiterte Zulassung zur Behandlung bei oralen Aphthen, die mit dem Behçet-Syndrom assoziiert sind, erhalten. Welche Erfahrung haben Sie in dieser Indikation gemacht? Kötter: Meine Erfahrungen sind insgesamt gut. Allerdings wird Apremilast noch nicht so breit eingesetzt, weil die Patient*innen meist weiter ihre Colchicin-Therapie erhalten. Colchicin wird in den europäischen Leitlinien immer noch als Primärtherapie empfohlen, auch wenn es für die Behandlung des Behçet-Syndroms gar nicht zugelassen ist. Patient*innen, die auf Apremilast ein- oder umgestellt wurden, sprachen in der Regel gut auf die Behandlung an. Einziges Problem waren in manchen Fällen die initialen Nebenwirkungen der Apremilast-Therapie, die es unter Colchicin aber auch gibt. Einige Patient*innen setzen dann sehr schnell die Therapie wieder ab, bevor eine Wirkung eintreten kann. Dies berichten auch die Kolleg*innen aus anderen Ländern. Patient*innen, die diese initiale Phase durchhalten, sprechen auch in der Regel gut an. Wie schätzen Sie den Stellenwert von Apremilast in der Behçet-Therapie ein? Welche Patient*innen profitieren aus Ihrer Sicht besonders? Kötter: Meiner Erfahrung nach profitieren von Apremilast in besonderem Maße diejenigen Patient*innen, die keine schwerere Organbeteiligung, aber unter Umständen auch weitere Haut- und/oder Gelenkmanifestationen aufweisen. Dies sollte durch eine klinische Studie gezielt untersucht werden. Wie lange dauert es gemäß Ihrer Erfahrung, bis im Praxisalltag nach eingeleiteter Therapie mit Apremilast erste Effekte eintreten? Kötter: Die Wirkung tritt relativ schnell ein. Die Wirksamkeit lässt sich jedoch am besten anhand eines akuten Schubs beurteilen. Manche Patient*innen erleiden einen solchen alle 14 Tage; in diesen Fällen ist eine Wirksamkeit sehr schnell festzustellen. Bei anderen Patient*innen dauert dies länger. Streng genommen müsste man Patient*innen ein Tagebuch über Schubfrequenz, -dauer und -stärke führen lassen. Wie steht es um die Adhärenz und Persistenz? Kötter: Wenn Patient*innen die Behandlung mit Apremilast nicht frühzeitig aufgrund von Nebenwirkungen abbrechen, ist die Persistenz bisher gut und das Medikament wirkt anhaltend über eine lange Zeit. Allerdings muss die Therapie auch dauerhaft angewandt werden. Es ist nicht bekannt, wie lange über eine bestehende Remission hinaus therapiert werden muss und ob man irgendwann die immunmodulierende Therapie absetzen kann. Sehen Sie Therapie-Begleitprogramme wie „THEO” als eine effiziente Unterstützung im Alltag Ihrer Patient*innen? Kötter: Grundsätzlich sind solche Programme positiv zu sehen. Ein Hauptproblem ist aber häufig die Sprachbarriere bei Patient*innen mit Migrationshintergrund. Wichtig sind in erster Linie Informationsmaterialien in verschiedenen Sprachen.# Durch Migration sehen wir in verstärktem Maße auch wieder schlecht behandelte Behçet-Patient*innen. # Broschüren zum Behçet-Syndrom für Patient*innen auf Deutsch, Türkisch, Arabisch und Farsi sind verfügbar unter www.amgen.de/service/chronisch-entzuendliche-erkrankungen. Literatur Yazici H et al., Nat Rev Rheumatol 2018, 14:107–119 Fachinformation Otezla®, Stand: April 2020 Hatemi G et al., Ann Rheum Dis 2018, 77:808–818 Senusi A et al., Rheumatol Int 2018, 38:1873–1883 Davatchi F et al., Clin Rheumatol 2010, 29:823–833 Canpolat O, Yurtsever S, Asian Nurs Res (Korean Soc Nurs Sci) 2011, 5:229–235 Leonardo NM et al., Int J Rheumatol 2015, 2015:945262 Cho SB et al., Yonsei Med J 2012, 53:35–42 Altenburg A et al., Ophthalmologe 2012, 109:531–541 Hatemi G et al., N Engl J Med 2019, 381:1918–1928 and suppl appendix Impressum „Morbus Behçet – Bei oralen Aphthen: schneller Wirkeintritt mit Apremilast“ Literaturarbeit und Interview Bericht: Dr. Heike von Krempelhuber, Tutzing Artikel gedruckt in Zeitschrift für Rheumatologie 8/2021 Mit freundlicher Unterstützung der Amgen GmbH, München Corporate Publishing (verantwortl. i. S. v. § 55 Abs. 2 RStV): Ulrike Hafner, Tiergartenstraße 17, 69121 Heidelberg Redaktion: Dr. Anne Kathrin Steeb Springer Medizin Verlag GmbH Heidelberger Platz 3 14197 Berlin Tel: 0800 7780 777 (kostenfrei) | +49 (0) 30 827 875 566 Fax: +49 (0) 30 827 875 570 E-Mail: kundenservice@springermedizin.de Die Springer Medizin Verlag GmbH ist Teil der Fachverlagsgruppe Springer Nature Geschäftsführung: Fabian Kaufmann, Dr. Cécile Mack, Dr. Hendrik Pugge Handelsregister Amtsgericht Berlin-Charlottenburg HRB 167094 B Umsatzsteueridentifikationsnummer: DE 230026696 © Springer Medizin Verlag GmbH Die Wiedergabe von Gebrauchsnamen, Handelsnamen, Warenbezeichnungen usw. berechtigt auch ohne besondere Kennzeichnung nicht zu der Annahme, dass solche Namen im Sinne der Warenzeichen- und Markenschutz-Gesetzgebung als frei zu betrachten wären und daher von jedermann benutzt werden dürfen. Für Angaben über Dosierungsanweisungen und Applikationsformen kann vom Verlag keine Gewähr übernommen werden. 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