Eine seltene Ursache für häufige und schlecht heilende Frakturen

Die Hypophosphatasie (HPP) ist eine seltene genetische Knochenstoffwechselerkrankung mit einem sehr variablen klinischen Erscheinungsbild. Ursache sind Mutationen im Gen der gewebeunspezifischen alkalischen Phosphatase (AP). Infolge der zu geringen oder fehlenden Aktivität des Enzyms und der dadurch bedingten Hypomineralisation des Knochens entstehen bei den Patienten Skelettdeformitäten, Stressfrakturen, Frakturheilungsstörungen sowie Knochen- und Muskelschmerzen. Treten diese Symptome auf und liegt gleichzeitig eine geringe AP-Aktivität vor, sollte differenzialdiagnostisch an eine HPP gedacht werden. Durch die Langzeit-Enzymersatztherapie mit Asfotase alfa ist die HPP spezifisch behandelbar. Wichtig ist ein multimodales Therapiemanagement. Die HPP kann in jedem Lebensalter auftreten und sich in ihrem Verlauf erheblich verstärken. Die potenziell lebensbedrohliche Erkrankung präsentiert sich mit einem facettenreichen Symptomspektrum und ist langsam progredient. Während die lebensbedrohlich ausgeprägte HPP im Kindesalter mit einer geschätzten Prävalenz von 1:300.000 selten ist, treten die vergleichsweise milden Formen weitaus häufiger auf als oftmals angenommen (1:6379) [1]. Pädiatrische HPP-Patienten sind besonders schwer betroffen durch schwere Knochendeformitäten, Kraniosynostosen, Knochenschmerzen, frühzeitigen Verlust der Milchzähne sowie ausgeprägte Wachstums- und Entwicklungsstörungen [2]. Die Erkrankung ist mit einer deutlich erhöhten Morbidität und Mortalität assoziiert, wobei sowohl der klinische Verlauf als auch die Prognose stark variieren [3, 4]. Nicht nur das muskuloskelettale System, sondern auch andere Organe können betroffen sein (Abb. 1) [3]. Ursache der HPP sind Mutationen im ALPL-Gen, das für die gewebeunspezifische alkalische Phosphatase (Tissue non-specific alkaline Phosphatase, TNSALP) kodiert [2]. Abb. 1: Symptomspektrum der HPP (modifiziert nach [3) Springer Medizin Verlag GmbH × Wann an eine HPP gedacht werden sollte Aufgrund des Enzymmangels ist die Mineralisierung des Knochens mit Kalzium und Phosphat gestört [5, 6]. „Bei Patienten mit HPP ist das Knochengewebe weniger mineralisiert. Damit ist der Knochen nicht mehr stabil und kann brechen oder sich verformen“, berichtete Prof. Dr. Uwe Martin Maus, Leitender Arzt, Universitätsklinik für Orthopädie und Unfallchirurgie, Oldenburg. Meist sind die langen Röhrenknochen deformiert, die Patienten leiden an Muskel-, Knochen- und Gelenkbeschwerden. Je nach Alter des Patienten kann eine HPP mit unterschiedlichen Erkrankungen verwechselt werden (Kasten). „Das klinische Erscheinungsbild einer HPP kann aussehen wie eine Osteoporose mit häufigen und schlecht heilenden Knochenbrüchen“, so Maus. Wird statt der HPP eine Osteoporose diagnostiziert, erfolgt eine inadäquate Therapie. Die klassischen antiresorptiven Osteoporose-Medikamente wie Bisphosphonate sind bei HPP-Patienten kontraindiziert [2]. Wichtige Differenzialdiagnosen der Hypophosphatasie Arthrose Entzündliche Gelenkerkrankungen wie rheumatoide Arthritis Osteomalazie Pseudogicht Osteopenie/Osteoporose Osteogenesis imperfecta Fibromyalgie Parodontalerkrankung Dentinogenesis imperfecta nach Prof. Dr. Uwe Martin Maus, Oldenburg Unfallchirurgen und Orthopäden übernehmen bei der Diagnose der HPP eine wichtige Funktion (Tabelle 1). „Bei häufigen Frakturen, atypischen Bruchformen oder Frakturen ohne adäquates Trauma sollte man hellhörig werden“, appelierte Maus. Auch wenn bei der Nachsorge eine verzögerte Knochenheilung festgestellt wird, lohne es sich, den Knochenstoffwechsel zu überprüfen und eine HPP abzuklären. Tabelle 1 Charakteristische Merkmale der Hypophosphatasie (HPP) aus Perspektive von Unfallchirurgen und Orthopäden Unfallchirurgie Orthopädie Häufige Frakturen Osteoporose/Osteopenie Atypische Frakturen Knochen-, Muskel- und Gelenkschmerzen Frakturheilungsstörungen Rheumatische Gelenkbeschwerden Stressfrakturen Verformungen/Verbiegungen der Röhrenknochen Frakturen bei nicht adäquatem Trauma Kleinwüchsigkeit Ein wesentlicher Unterschied zur Osteoporose: Die Frakturen, Schmerzen und motorischen Beeinträchtigungen treffen Patienten mit einer adulten HPP häufig bereits im mittleren Lebensalter [2]. Der gestörte Knochenstoffwechsel kann auch zu entzündlichen Gelenkbeschwerden führen, die denen bei einer rheumatischen Erkrankung ähnlich sind. „Unspezifische Muskel- und Gelenkschmerzen können ein Grund sein, weshalb die Patienten einen Orthopäden aufsuchen“, so Maus. „Können eine rheumatische Pathogenese, Vitaminmangel, Sport und Überlastung als Erklärung für die Muskel- und Gelenksymptome ausgeschlossen werden, sollte die Aktivität der AP bestimmt werden.“ Wenn bei einem mutmaßlichen Osteoporose-Patienten unter einer adäquaten antiresorptiven Therapie die Knochendichte innerhalb von zwei Jahren um mehr als 5 % weiter abfalle oder neue Frakturen auftreten, sollte die Diagnose überprüft werden. Ist eine mangelnde Adhärenz als Ursache für das Therapieversagen auszuschließen, empfiehlt Maus, die Basisdiagnostik neu aufzurollen und dabei auch das Vorliegen einer HPP zu erwägen. Einfache laborchemische Diagnose der HPP Schon in der Anamnese finden sich meist wichtige Hinweise auf die HPP. Häufig lassen sich die skelettalen Veränderungen und Deformitäten bis in die frühe Kindheit zurückverfolgen. Bei gezielter Nachfrage geben viele Patienten an, die Milchzähne ungewöhnlich früh verloren zu haben, etwa im Alter von zwei bis drei Jahren. Laborchemische Untersuchungen sind für die Diagnose und Differenzialdiagnose der HPP unverzichtbar. Der wichtigste Indikator für eine HPP ist eine verminderte Aktivität der AP. Infolge dessen akkumulieren nicht gespaltene Substrate wie Pyridoxalphosphat (PLP, Vitamin B6), anorganisches Pyrophosphat und Phosphoethanolamin (PEA). „Mit Hilfe des Basislabors gelingt es, die HPP-Patienten herauszufiltern“, erläuterte Maus. Für die Bestimmung der AP-Aktivität und die Interpretation der Laborbefunde sei jedoch zu bedenken, dass der alters- und geschlechtsspezifische Normwert der AP-Aktivität von den Laboren häufig nicht zur Verfügung gestellt werde. Ein grober Richtwert für eine normale Enzymaktivität sei ein AP-Wert von >100 U/l bei Kindern und >50 U/l bei Erwachsenen [2]. Gerade bei grenzwertigen Befunden sollte die Messung wiederholt werden, so Maus. Eine erniedrigte AP-Aktivität allein reicht für die Diagnose der HPP noch nicht aus. Steigen aber gleichzeitig die PLP-Werte (Vitamin B6) bei normalen bis leicht erhöhten Serumspiegeln von Kalzium und Phosphat, erhärtet sich der Verdacht auf eine HPP [2, 3]. Durch diese typische laborchemische Konstellation lässt sich die HPP sowohl von einer Osteomalazie (AP-Aktivität erniedrigt, PLP normal) als auch von Osteogenesis imperfecta (AP-Aktivität und PLP normal) abgrenzen [2, 3]. Um die Diagnose zu sichern und zu bestätigen, kann ein genetischer Test des ALPL-Gens durchgeführt werden [2]. Diagnose HPP – und dann Seit 2015 gibt es mit Asfotase alfa (Strensiq®) die bisher einzige kausale, knochenspezifische Therapie für Kinder und Erwachsene mit HPP, bei denen die ersten Symptome vor Vollendung des 18. Lebensjahres aufgetreten sind [7]. Die Langzeit-Enzymersatztherapie (EET) kann die Knochenmineralisierung fördern und so alle Krankheitssymptome beeinflussen, einschließlich des Köperwachstums, der motorischen Funktionen und des Überlebens [7–9]. Aktuelle Langzeitdaten einer offenen Phase-II-Studie bei schwer betroffenen Kindern mit HPP zeigen, dass Asfotase alfa über einen Zeitraum von bis zu sieben Jahren anhaltend wirksam und verträglich war [8]. Nicht jeder HPP-Patienten benötige eine Langzeit-EET, merkte Maus an. „Schmerzen und Gelenkbeschwerden, die mit normalen Schmerzmitteln behandelt werden können, allein rechtfertigen die Enzymersatztherapie noch nicht.“ Wenn der Patient jedoch in seinem täglichen Leben durch die krankheitsbedingten skelettalen Veränderungen oder eine ausgeprägte Muskelschwäche deutlich eingeschränkt sei, sollte eine Behandlung mit Asfotase alfa in Betracht gezogen werden. „Ein Teil der Patienten ist infolge der HPP nicht mehr in der Lage, so einfache Tätigkeiten durchzuführen, wie z. B. sich selbst die Haare zu kämmen“, so der Experte. Vor Beginn der EET und im Therapieverlauf sollten die alltagsrelevanten Einschränkungen des jeweiligen Patienten durch einfache Fragebögen oder standardisierte Scores erfasst und dokumentiert werden. HPP-Patienten benötigen grundsätzlich eine multimodale und multidisziplinäre Behandlung [2]. Krankengymnastik, Physiotherapie, suffiziente Schmerztherapie und Ernährungsberatung sind sowohl für Patienten mit milden Formen als auch für Patienten mit schweren Formen der HPP wichtig zur Symptomlinderung. Literatur Mornet E et al., Ann Hum Genet 2011, 75:439–445 Schmidt T et al., Internist 2016, 57:1145–1154 Rockman-Greenberg C, Pediatr Endocrinol Rev 2013, 10 (suppl 2):380–388 Baumgartner-Sigl S et al., Bone 2007, 40:1655–1661 Whyte MP, Ann NY Acad Sci 2010, 1192:190–200 Beck C et al., Open Bone J 2009, 1:8–15 Fachinformation Strensiq®, Stand Juli 2019 Whyte MP et al., Lancet Diabetes Endocrinol 2019, 7:93–105 Kishnani PS et al., Bone 2019, 121:149–162 Impressum „HPP-Expertengespräch“ anlässlich des Deutschen Kongresses für Orthopädie und Unfallchirurgie 2019 Berlin, 23. Oktober 2019 Berichterstattung: Abdol A. Ameri, Weidenstetten Artikel gedruckt in Der Unfallchirurg, Band 123, Heft 2, Februar 2020 Mit freundlicher Unterstützung der Alexion Pharma Germany GmbH, München Corporate Publishing (verantwortl. i. S. v. § 55 Abs. 2 RStV): Ulrike Hafner, Tiergartenstraße 17, 69121 Heidelberg Redaktion: Sabine Jost Springer Medizin Verlag GmbH Heidelberger Platz 3 14197 Berlin Tel: 0800 7780 777 (kostenfrei) | +49 (0) 30 827 875 566 Fax: +49 (0) 30 827 875 570 E-Mail: kundenservice@springermedizin.de Die Springer Medizin Verlag GmbH ist Teil der Fachverlagsgruppe Springer Nature Geschäftsführer: Joachim Krieger, Fabian Kaufmann Handelsregister Amtsgericht Berlin-Charlottenburg HRB 167094 B Umsatzsteueridentifikationsnummer: DE 230026696 © Springer Medizin Verlag GmbH Die Wiedergabe von Gebrauchsnamen, Handelsnamen, Warenbezeichnungen usw. berechtigt auch ohne besondere Kennzeichnung nicht zu der Annahme, dass solche Namen im Sinne der Warenzeichen- und Markenschutz-Gesetzgebung als frei zu betrachten wären und daher von jedermann benutzt werden dürfen. Für Angaben über Dosierungsanweisungen und Applikationsformen kann vom Verlag keine Gewähr übernommen werden. Derartige Angaben müssen vom jeweiligen Anwender im Einzelfall anhand anderer Literaturstellen auf ihre Richtigkeit überprüft werden. PDF: Hypophosphatasie - Eine seltene Ursache für häufige und schlecht heilende Frakturen

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