Blickdiagnose angeborener Stoffwechselerkrankungen

Selbst innerhalb desselben Krankenhauses kann es je nach Abteilung oder Arzt sehr unterschiedlich sein, welche diagnostischen Maßnahmen veranlasst werden. Systematisch und komplett wird meist nicht vorgegangen, und daher ist nicht verwunderlich, dass Stoffwechselkrankheiten bei entwicklungsretardierten Kindern unverändert nur wenige Prozent der gestellten Diagnosen ausmachen. Wenige Prozent und so viele so seltene Erkrankungen – kann dann nicht gleich auf die Diagnostik verzichtet werden?

Damit wäre man nicht gut beraten. Einer kanadischen Studie zufolge entwickeln mehrere Prozent der Bevölkerung bis zum jungen Erwachsenenalter Symptome einer genetisch bedingten angeborenen Erkrankung [1]. Die Summe dieser vielen seltenen Erkrankungen ist dann auf einmal nicht mehr so selten, und jeder Arzt muss sich damit auseinandersetzen, wie er solche Patienten diagnostiziert.

Schwierig wird es auch bei dem Versuch zu beschreiben, was eine Stoffwechselerkrankung eigentlich ist. Bezüglich einer Phenylketonurie wird man sich nicht streiten, aber wie sieht es aus mit Fehlern in Strukturproteinen wie bei der Ehlers-Danlos-Erkrankung oder dem Fehler in der schweren Kette des Myosins, der zur einer dilatativen Kardiomyopathie führt? Wenn die Myosinmutation nicht zu den Stoffwechselerkrankungen gezählt wird, warum dann die Mutation eines Strukturproteins in der inneren Mitochondrienmembran? Oder ein Defekt im Mangantransporter, der schwere Knochenveränderungen, aber auch eine Epilepsie auslöst? Für Stoffwechselmediziner ist es ziemlich einerlei, welches Protein betroffen ist. Schließlich nimmt jedes Protein an Stoffwechselprozessen teil. Damit fassen Stoffwechselmediziner ihr Fachgebiet als sehr weit auf; Berührungen mit anderen Fachdisziplinen sind unvermeidbar.

Werden nicht die wichtigsten Stoffwechselerkrankungen schon mit dem Neugeborenenscreening erkannt bzw. ausgeschlossen? Auch wenn nicht verpflichtend, so entscheiden sich doch die allermeisten Eltern zur Durchführung eines Neugeborenenscreenings. Allerdings ist Deutschland in dieser Hinsicht ein Entwicklungsland. Werden die Neugeborenen nicht im Rahmen eines der erweiterten Programme untersucht, das einige Screeningzentren als Modellversuche anbieten, sind es keine 20 Krankheiten, die erfasst werden. Etwa ein Drittel dessen, was in jedem Bundesstaat der USA zum Standard zählt. In Deutschland hingegen wird beispielsweise nicht auf Methylmalonacidurie untersucht, obwohl die Erkrankung behandelbar ist und 40 % der schwer betroffenen Kinder die Neugeborenenzeit nicht überleben [2]. Und nicht auf die infantile Pompe-Erkrankung oder auf Zystinose – obwohl die Frühbehandlung die Prognose dieser Erkrankungen erheblich verbessern dürfte.

Also kommen wir zum Thema – die Blickdiagnose. Wenn sich der Autor nach 30 Jahren Stoffwechselmedizin kritisch fragt, wie viele der Kinder, die ihm vorgestellt werden, durch Blickdiagnose diagnostiziert werden – es sind nur wenige Prozent. Was soll also die Frage nach der Blickdiagnose? Es gibt doch „Whole-exome“-Untersuchungen, die in erfahrenen Händen vielleicht in 50 % der Fälle eine Diagnose erlauben.

Jedes Kind hat ein Recht auf eine Diagnose. Wie es dazu kommt, ist letztlich unerheblich. Nur müsste sie sehr viel schneller gestellt werden, denn eine Reihe von Erkrankungen ist behandelbar, und das umso besser, je früher damit begonnen wird. Selbst bei klinisch einfach zu diagnostizierenden Erkrankungen wie der Niemann-Pick-Typ-C-Erkrankung beträgt der durchschnittliche Zeitraum vom Symptombeginn bis zur Diagnosestellung je nach Quelle zwischen 5 und 10 Jahren [8]. Dann sind meist schon viele Gehirnzellen untergegangen. Bei einer tödlich endenden Erkrankung, deren Fortschreiten schon aktuell praktisch komplett aufgehalten werden kann, ist eine solch lange Zeitspanne bis zur Diagnosestellung nicht akzeptabel [5].

Für die Diagnose einer Niemann-Pick-Typ-C-Erkrankung muss der Arzt eigentlich nur wenig wissen: Splenomegalie (Abb. 1), vertikale Blickparese (die Kinder können nicht aktiv nach oben schauen, Folgebewegungen gehen aber noch) und Kataplexie (plötzlicher Tonusverlust, wenn das Kind lacht). Bei der ersten Patientin des Autors hatte die Mutter die Diagnose über Google gestellt, nachdem sie sich mithilfe der Suchmaschine den Begriff Kataplexie erarbeitet hatte.

Drei Symptome, die der Arzt sich merken müsste – und dennoch ist die Diagnose schwierig. Den vielen Ärzten, denen die gerade genannte Patientin vorgestellt wurde, ist dies nicht gelungen. Würde man einen schon diagnostizierten Niemann-Pick-Typ-C-Patienten in Krankenhäuser schicken, ohne die Diagnose zu verraten – wahrscheinlich würden auch dort die meisten Ärzte diese Diagnose nicht stellen. Nicht, weil alle so schlecht sind. Sondern, weil niemand sich die Tausende von Erkrankungen merken kann, auch wenn jeweils nur 3 Stichwörter dazu notwendig sind. Und, weil alle Ärzte im Arbeitsalltag viel zu wenig Zeit zum Nachlesen haben.

Die Blickdiagnose ist eine hohe Kunst. Sie bedarf der Erfahrung, und selbst dann wird man nie so gut werden, dass man mit der eigenen Kunst zufrieden sein dürfte. Dies soll im Folgenden an einigen Beispielen demonstriert werden.

Der 11-jährige Junge, der in Abb. 2 dargestellt ist, geht auf eine Förderschule. Er hat eine starke Myopie. Die Mutter ist nicht deswegen zum Kinderarzt gegangen, sondern weil sie beunruhigt war, dass ihr Sohn auf einmal graue Haare wie ihr Mann bekommen hat. Die Diagnose des Kindes ist eine klassische Homozystinurie. Dazu gehören die Entwicklungsretardierung, die starke Myopie durch Zerreißen der Fasern, mit denen die Augenlinse aufgehängt ist, und die Aufhellung der Haare durch eine sekundäre Produktionsstörung der Haarfarbstoffe. Die bei dem Patienten gefundene homozygote Mutation im Gen der Cystathionin-β-Synthase war Vitamin-B₆-empfindlich. 600 mg Vitamin B₆ am Tag, und die grauen Haare verschwanden wieder. Schlecht schlafen lässt einen nur der Gedanke, dass wahrscheinlich mit einer frühen Behandlung die mentale Retardierung, die zum Zeitpunkt der Diagnosestellung bereits irreversibel war, hätte vermieden werden können.

Die beiden Kinder in Abb. 3 wurden bei der Erstvorstellung fotografiert. Die Blickdiagnose ist der Verdacht auf das Vorliegen einer Mukopolysaccharidose. Diese konnte bestätigt werden; genauer gesagt, handelte es sich um eine Mukopolysaccharidose Typ I (MPS I, Hurler-Erkrankung). Der Mutter war schon früh aufgefallen, dass mit den Kindern etwas nicht in Ordnung war, sie wurde jedoch immer wieder vertröstet, es sei noch alles im Rahmen der normalen Variation.

Gerade langsam schlimmer werdende Erkrankungen sind am Anfang äußerst schwer zu erkennen. Allerdings gibt es bei der Therapie der MPS-I ein wichtiges Zeitfenster. In den ersten 18 Lebensmonaten stellt die Knochenmarktransplantation die beste Therapie dar. Das ist jedoch das Zeitfenster, in dem die Veränderungen noch relativ dezent sein können und die Diagnose damit nur schwer zu stellen ist. Das jüngere der beiden Kinder war zum Zeitpunkt der Diagnose erst ein Jahr alt und konnte erfolgreich transplantiert werden. Für das ältere Geschwisterkind mit seinen 3 Jahren war es zu spät und es verstarb an der Erkrankung.

Bei zunächst völlig hoffnungslos erscheinenden schwersten Krankheitsbildern kann nichtsdestoweniger eine behandelbare Erkrankung vorliegen. Das Mädchen in Abb. 4 entwickelte im Alter von 8 Monaten eine schwere therapieresistente Blitz-Nick-Salaam(BNS)-Epilepsie, hatte eine stark asymmetrische Kopfkonfiguration und eine ausgeprägte muskuläre Hypotonie. Sie war in der „brainstem evoked response audiometry“ (BERA) praktisch taub, und die Augenärzte vermuteten eine Amaurose (Blindheit). Bei dem Mädchen liegt ein Mangantransporterdefekt vor [6]. Aufgrund des Manganmangels waren alle manganabhängigen Enzyme im Körper ausgefallen. Die Patientin erhält seit mehr als einem Jahr eine hochdosierte Mangansubstitution; seit vielen Monaten sistieren nun die Krampfanfälle. Das Kind fixiert und lacht; es hört ohne Hörgeräte und kann vom Löffel essen [7]. Die geschilderten klinischen Beispiele belegen, dass Ärzte auch bei komplexen Störungen in der Verantwortung stehen, eine Diagnose zu stellen – bei jedem Kind.

Nur das, was man kennt, ist einfach zu diagnostizieren. Die Trias aus Strabismus convergens, invertierten Mamillen und lateralen supraglutealen Fettpolstern weist im Säuglingsalter immer auf eine „congenital disorder of glycosylation Ia“ (CDG-Ia-Erkrankung, Phosphomannomutase-2-Defizienz, PMM2-CDG; Abb. 5) hin. Im Wartebereich der Stoffwechselsprechstunde erkennen die Eltern betroffener Kinder sofort andere Familien mit ihrem an diesem Defekt erkrankten Kind. Die klinischen Aspekte der Kinder sind sich so ähnlich. Für Ärzte ist das ungleich schwieriger; sie haben solche seltenen Stoffwechselerkrankungen meist noch nie gesehen. Nur etwa 50 Menschen sind in Deutschland von einer CDG-Ia-Erkrankung betroffen, und damit handelt es sich um eine der vielen ultraseltenen Erkrankungen.

Ebenfalls in die Gruppe der CDG-Erkrankungen gehört der Phosphoglukomutase-1(PGM1)-Mangel. Charakteristischerweise haben fast alle Patienten eine gespaltene Uvula (Abb. 6). Weitere Symptome sind Kleinwuchs und manchmal eine Kardiomyopathie. Die Früherkennung ist wichtig, da die Erkrankung behandelbar ist. Die Prävalenz der Erkrankung ist unbekannt, allerdings ist die isolierte gespaltene Uvula deutlich häufiger als die PGM1-Erkrankung. Das bedeutet, dass nicht jedes Kind mit gespaltener Uvula auf einen PGM1-Mangel hin untersucht werden muss, bei zusätzlichen Symptomen wie Kleinwuchs sollte allerdings an diese Differenzialdiagnose gedacht werden.

Schauen Sie sich einmal das Ohr des Pateinten in Abb. 7 an. Der erwachsene Patient stellte sich primär mit Gelenkschmerzen vor. Am Ohr sind die durch die Haut scheinenden, infolge von Homogentisinsäureablagerungen schwarz verfärbten Knorpelstrukturen zu erkennen. Die Kombination von Gelenkschmerzen mit dunklen Ohrmuschelknorpeln führt zur Diagnose einer Alkaptonurie. Die Gelenkschmerzen treten erst im Erwachsenenalter auf, aber schon bei Säuglingen machen die Mütter die Erfahrung, dass ein urinverschmutzer Strampler nicht mehr sauber wird, wenn sie ihn nicht sofort waschen (Abb. 7).

Der Patient in Abb. 8 steht in der Mitte zwischen seinen beiden jüngeren Brüdern. Obwohl er der Älteste ist, sind beide Brüder größer. Der Junge ist aufgrund seiner unzureichend behandelten Stoffwechselerkrankung kleinwüchsig. In seiner kurze Zeit stehen gelassenen Blutprobe fällt, nachdem sich die korpuskulären Bestandteile abgesetzt haben, eine Lipidschicht auf, als Hinweis auf eine ausgeprägte Hypertriglyzeridämie. Zudem ist die Leber des Patienten stark vergrößert. Die Diagnose des Patienten ist eine Glykogenose Typ I.

Das Standardwerk für angeborene Stoffwechselerkrankungen The metabolic bases of inherited disease war bei seinem Erscheinen im Jahr 1960 einbändig [9]. Die 8. und letzte Auflage erschien 2001, war 4‑bändig und mit 7000 Buchseiten so umfangreich, dass man sich entschied, das Werk nur noch als Onlineversion weiterzupflegen. Viele der darin aufgeführten Erkrankungen könnten grundsätzlich schon durch eine Blickdiagnose erkannt werden. Der Autor dieser Zeilen kann es nicht, die Zahl der Erkrankungen ist einfach zu hoch.

Für viele Patienten mit seltenen Erkrankungen stellt auch der zeitliche Verlauf der Manifestation charakteristischer Symptome ein Problem für die frühe Diagnosestellung dar. Abhängig von dem zeitlichen Stadium der Erkrankung kann es extrem schwierig sein, eine Diagnose zu stellen. Der 9‑jährige Junge in Abb. 9b hat eine Progerie. Das ist bei dem ausgeprägten Phänotyp nicht so schwer diagnostizieren. Er fiel erstmals im Alter von 10 Monaten mit dem Erstsymptom der Erkrankung – einer sklerodermieartig verhärteten Haut (Abb. 9a) – auf. Schon zu diesem Zeitpunkt die Diagnose zu stellen, ist fast unmöglich, auch wenn dem besonders beharrlichen Kollegen zum damaligen Zeitpunkt schon gelang.

Die Kinder in Abb. 10 leiden an einem Dolicholkinasemangel. Die beiden Patienten in Abb. 10b, c tragen die gleiche, schwere, homozygote Mutation. Klinisch sind sie sich jedoch kaum ähnlich und zeigen unterschiedliche Symptome. Das Mädchen entwickelte eine tödlich verlaufende Kardiomyopathie und keine Krampfanfälle, der Junge hingegen hat eine schwer kontrollierbare Epilepsie und keine Kardiomyopathie. Und es kommt manchmal noch schlimmer. Der Autor dieses Beitrags hat die Erkrankung vor Jahren selber entdeckt und erstbeschrieben [3]. Dennoch hat er jahrelang nicht erkannt, dass die Kinder in Abb. 10b, c, die sich ebenfalls in seiner Betreuung befanden, die gleiche Diagnose haben. Alle bis dato bekannten Kinder waren als Säuglinge gestorben und zeigten eine schwere ichthyosiforme Hauterkrankung, eine ausgeprägte muskuläre Hypotonie und eine dilatative Kardiomyopathie (Abb. 10a). Ein attenuiertes, milder verlaufendes Krankheitsbild, wie bei den Kindern in Abb. 10b, c, kann so unterschiedlich aussehen, dass man gar nicht auf die Idee kommt, es könnte sich um dieselbe Erkrankung handeln.

Letztlich ist und bleibt es also schwierig. Eine Blickdiagnose kann eine jahrelange diagnostische Odyssee abkürzen und zu einer frühzeitigen Therapie führen. Die Kunst der Blickdiagnose gehört aber mit zu dem Schwierigsten, was die Medizin zu bieten hat. Moderne Informationstechnologie und spezielle Symptomdatenbanken können dazu beitragen, dass Menschen mit sehr seltenen Erkrankungen so früh wie möglich eine Diagnose erhalten. Nicht zuletzt, um, wie in den Beispielen dieses Beitrags dargestellt, auch ihnen die Chance einer erfolgreichen Therapie zu geben.

Eine Revolution für die Diagnose seltener Erkrankungen ist die immer breitere Verfügbarkeit von „whole-exome“-Untersuchungen, bei denen die gesamte Kodierungssequenz aller 25.000 Gene des menschlichen Körpers innerhalb von wenigen Wochen aus einer kleinen Blutprobe untersucht werden kann. Die Technik erlaubt dem Arzt, auch ihm nicht bekannte seltene Erkrankungen deutlich früher zu diagnostizieren.