Die TRK-Familie
NTRK-Genfusionen als onkogene Treiber
Häufigkeit von NTRK-Genfusionen
Diagnostik von NTRK-Genfusionen
Untersuchungsmethoden
IHC | FISH | RT-PCR | NGS | |
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Untersuchungsmaterial | Formalinfixiertes paraffineingebettetes (FFPE) Gewebe | Frisches oder FFPE-Gewebe | FFPE-Gewebe, schockgefrorenes Gewebe | FFPE-Gewebe, frisches, gefrorenes, schockgefrorenes Gewebe |
Turnaroundzeit (Zeit vom Eingang des Materials bis zum Befund) | Ergebnis in 1–2 Tagen verfügbar | Ergebnis in 2 Tagen verfügbar | Ergebnis in 5–10 Tagen verfügbar | Ergebnis nach 2 Wochen verfügbar |
Vorteile | Schnell und kostengünstig | Weit verbreitete und etablierte Methode | Kostengünstiges und relativ schnelles Verfahren | Kann neue NTRK-Fusionspartner identifizieren |
Etabliertes Verfahren, weit verbreitet | Schnell | Zuverlässige Methode, um bekannte und wiederholt auftretende Genfusionen zu erkennen, z. B. ETV6-NTRK3 | Gewebesparende Methode | |
Wenig Material (Gewebe) erforderlich | Verlässliches Verfahren, um bekannte und wiederholt auftretende Genfusionen zu erkennen, z. B. ETV6-NTRK3 | 3′/5′-NTRK-Ratio: Ungleichgewicht zugunsten der 3′-Region als möglicher Hinweis auf das Vorliegen einer Genfusion | Evaluierung diverser Zielstrukturen in einer Untersuchung | |
Relativ hohe Sensitivität (95–100 %, 75–96 %) und Spezifität (92/93–100 %) | Prinzipiell zum Nachweis auf das Vorliegen von NTRK1-, NTRK2- oder NTRK3-Genfusionen geeignet | |||
→ Aber: Bislang nur in kleinen Patientengruppen getestet | ||||
Nachteile | Nicht spezifisch für NTRK-Genfusionen, da sowohl Wildtyp- als auch Fusionsproteine detektiert werden | 3 verschiedene Assays erforderlich, um NTRK1-, NTRK2- und NTRK3-Genfusionen zu erkennen | Zielsequenz muss bekannt sein, unbekannte oder neue Partner (5′-Region) werden nicht ohne Weiteres entdeckt | Eventuell Identifizierung aller NTRK-Genfusionen mit kommerziellen DNA-basierten Plattformen nicht möglich, vor allem bei NTRK2 und NTRK3-Genfusionen, da viele Introns vorhanden |
Ggf. schwierige Auswertung in Geweben mit physiologischer TRK-Expression | Keine Identifizierung des Fusionspartners möglich, sofern dieser nicht bekannt ist | 3′/5′-NTRK-Ratio: Sensitivität abhängig von Unterschied in der Expression des Wildtypgens und der Genfusion (nicht ausreichend untersucht) | RNA-basierte Tests stark von der Qualität der RNA abhängig | |
Vor allem TRKC (NTRK3-Genfusionen) schwierig zu diagnostizieren | Nicht bekannt, ob das entsprechende Produkt der Genfusion exprimiert wird | Ergebnisse erst nach 2 Wochen bekannt | ||
Keine Identifizierung des Fusionspartners möglich | ||||
Keine Anwendung bei ZNS-Tumoren |
Vorhandene Untersuchungsalgorithmen
Erarbeitung eines Untersuchungsalgorithmus
Klinische Testsituation und Testzeiträume
Wie können TRK-Fusionstumoren behandelt werden?
TRK-Inhibitoren
Wirksamkeit von TRK-Inhibitoren
Larotrectinib
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bei denen eine lokal fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankung vorliegt oder eine Erkrankung, bei der eine chirurgische Resektion wahrscheinlich zu schwerer Morbidität führt und
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für die keine zufriedenstellenden Therapieoptionen zur Verfügung stehen.
Entrectinib
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eine NTRK-Genfusion ohne eine erworbene Resistenzmutation aufweisen und
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metastasiert sind oder bei denen eine chirurgische Resektion wahrscheinlich zu schwerer Morbidität führt, und
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nach einer Therapie progredient waren oder für die keine zufriedenstellende alternative Therapie verfügbar ist.
TRK-Inhibitoren: Anwendung bei Kindern und Heranwachsenden
Beginn einer Therapie mit TRK-Inhibitoren
Entwicklung von Resistenzen gegenüber TRK-Inhibitoren
Fazit für die Praxis
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NTRK-Genfusionen sind starke onkogene Treiber, die tumorentitätenübergreifend vorkommen.
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Die Wirksamkeit und Verträglichkeit der TRK-Inhibitoren Larotrectinib und Entrectinib wurden in Phase-I- und Phase-II-Studien gezeigt. Die bisherigen Daten legen nahe, dass eine Langzeitgabe möglich ist.
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Entrectinib erwies sich ebenfalls als wirksam bei TRK-Fusionstumoren, aber auch bei ROS1-positiven Tumoren. Die Substanz war ebenfalls gut verträglich und hatte ein gut zu beherrschendes Sicherheitsprofil.
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Es fehlen derzeit Informationen zu den möglichen Langzeitfolgen einer Therapie mit TRK-Inhibitoren.
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Die geringe Inzidenz der TRK-Fusionstumoren stellt die Diagnostik vor Herausforderungen. Zum einen sollten alle Patienten, die TRK-Fusionstumoren aufweisen, eine wirksame Therapie erhalten können, zum anderen muss der Diagnostikansatz die Epidemiologie, die jeweilige Tumorhistologie sowie die Ausstattung und Ressourcen des pathologischen Instituts berücksichtigen.
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Mit dem hier vorgestellten Diagnosealgorithmus möchten wir einen praktikablen und zuverlässigen Weg für die Diagnose von TRK-Fusionstumoren vorschlagen.