S2k-Leitlinie: Status Epilepticus im Erwachsenenalter

Weiterentwicklung der bestehenden Leitlinie „Status epilepticus im Erwachsenenalter“ von 2012.

Verbesserung und Vereinheitlichung der Behandlung von verschiedenen Formen des Status epilepticus im Erwachsenenalter.

Erwachsene Patienten mit einem Status epilepticus.

Ambulante Notfalltherapie, Notaufnahmen und stationäre Versorgung in den Bereichen Diagnostik, Therapie und Intensivtherapie.

Ärzte folgender Fachrichtungen, die in unterschiedlichen klinischen Kontexten mit der Notfall‑, Erst- und/oder Folgeversorgung von erwachsenen Patienten mit Status epilepticus befasst sind: Neurologen, Neurointensiv- und Notfallmediziner, Epileptologen, Neurophysiologen. Die Leitlinie soll auch als Grundlage für die Beratung und Information von Laienhelfern (z. B. Angehörige oder Pflegende von Patienten mit rezidivierendem Status) durch diese Ärztegruppen dienen.

Ein Status epilepticus ist ein prolongierter epileptischer Anfall, jede semiologische Form eines epileptischen Anfalls kann zu einem Status epilepticus werden. Ein epileptischer Anfall ist definiert als „ein vorübergehendes Auftreten von (subjektiven) Zeichen und/oder (objektivierbaren) Symptomen auf der Basis anomal exzessiver und/oder synchronisierter neuronaler Aktivität im Gehirn“ [39]. Epileptische Anfälle sind selbstlimitierende Ereignisse, der zugrunde liegende Mechanismus des spontanen Sistierens ist weitgehend unklar. Eine Video-EEG-Untersuchung konnte zeigen, dass die mediane Dauer eines fokalen zu bilateral tonisch-klonischen Anfalls 130 s (Spanne 37–139) und die eines fokalen, nicht bewusst erlebten Anfalls 78 s (Spanne 8–298) beträgt [30, 58, 133].

In der Vergangenheit wurden auf Basis unterschiedlicher konzeptueller Überlegungen Zeitpunkte definiert, ab denen ein epileptischer Anfall zu einem Status epilepticus wird. Tierexperimentelle Untersuchungen an Pavianen aus den 1970er-Jahren konnten zeigen, dass bei länger anhaltender epileptischer Aktivität aufgrund der starken Exzitotoxizität irreversible neuronale Schäden auftreten. Einem konzeptuellen grundlagenwissenschaftlichen Ansatz folgend wurde ein epileptischer Anfall daher ab 30 min Dauer als Status epilepticus definiert [32]. Dieser Zeitpunkt erscheint für epidemiologische Studien durchaus sinnvoll und wird dafür auch heute noch zugrunde gelegt, damit nicht zu viele selbstlimitierende epileptische Anfälle fälschlicherweise als Status epilepticus erfasst werden. Aus rein pragmatischer Sicht ist die Dauer von 30 min jedoch nicht hilfreich, da eine akute pharmakologische Intervention viel früher erfolgen muss, um das Risiko für Morbidität und Letalität zu reduzieren [27]. Daher wurde Ende der 1990er-Jahre, einem operationalen klinischen Ansatz folgend, die Definition eines Status epilepticus ab einer Anfallsdauer von 5 min vorgeschlagen [75]. Ergänzt wurde, dass auch ≥2 aufeinanderfolgende Anfälle über einen Zeitraum von mehr als 5 min ohne Wiedererlangen des präiktalen neurologischen Ausgangsstatus einem Status epilepticus entsprechen. Alle bisher genannten Definitionen bezogen sich ausschließlich auf den Status fokal zu bilateral oder generalisierter tonisch-klonischer Anfälle, welcher auch als generalisierter konvulsiver Status epilepticus bezeichnet wird.

Die aktuelle Definition des Status epilepticus der Internationalen Liga gegen Epilepsie aus dem Jahr 2015 berücksichtigt sowohl konzeptuell-grundlagenwissenschaftliche Erkenntnisse als auch klinisch-pragmatische Erfordernisse; zudem werden jenseits des generalisierten konvulsiven Status epilepticus erstmals weitere häufige klinische Formen aufgegriffen [134].

Ab Zeitpunkt T1 ist ein epileptischer Anfall „anomal prolongiert“, ein Überschreiten dieses Zeitpunkts stellt in der Regel die Indikation für die akute Gabe eines anfallsunterbrechenden Medikaments dar. Ab Zeitpunkt T2 besteht die Gefahr, dass irreversible neuronale Schädigungen auftreten können. Einigermaßen belastbare Daten für die Definition von T1 und T2 liegen nur für den generalisierten konvulsiven Status epilepticus vor, für die anderen klinischen Formen können diese nur geschätzt werden (Tab. 1).

Viele Zentren halten jedoch im klinischen Alltag an der älteren Definition fest, dass jeder epileptische Anfall, der länger als 5 min dauert, ein Status epilepticus ist. Dieser pragmatische Ansatz gibt vor allem Nichtepileptologen und Nichtneurologen, die nicht mit allen semiologischen Feinheiten epileptischer Anfälle vertraut sind, Sicherheit beim therapeutischen Management der Patienten.

In Abhängigkeit des Nichtansprechens auf die verschiedenen Stufen der pharmakologischen Therapie werden der refraktäre und der superrefraktäre Status epilepticus abgegrenzt. Ersterer liegt vor, wenn der Status epilepticus klinisch oder rein elektroenzephalographisch anhält, nachdem ein Benzodiazepin und ein klassisches Antiepileptikum in ausreichend hoher Dosis gegeben worden ist. Man spricht von einem superrefraktären Status epilepticus, wenn die klinische und/oder elektroenzephalographische Anfallsaktivität nach Einleitung einer Therapie mit kontinuierlich applizierten Anästhetika anhält oder zeitnah nach initial erfolgreicher Therapie wieder auftritt, dies beinhaltet auch die Reduktion und/oder das Absetzen der Anästhetika [109].

Der Status epilepticus hat in Europa eine Inzidenz von 10–30/100.000 Einwohner. Die Sterblichkeit der konvulsiven SE liegt bei Erwachsenen bei durchschnittlich 15,9 % (12,7–19,2) und ist vor allem von Alter und Ätiologie abhängig. Sie ist am niedrigsten bei Kindern und am höchsten bei refraktären SE mit lebensbedrohlicher Ätiologie [63, 72, 73, 91].

Die aktuelle Klassifikation des Status epilepticus der Internationalen Liga gegen Epilepsie hat das Ziel, belastbare und reproduzierbare Rahmenbedingungen für die klinische Diagnose, für notwendige Untersuchungen sowie für therapeutische Herangehensweisen zu schaffen. Dafür wurden vier Achsen implementiert: Semiologie, Ätiologie, EEG-Korrelate und Alter [134]. Idealerweise sollte jeder Patient mit Status epilepticus entlang dieser vier Achsen kategorisiert werden; dies wird aber im klinischen Alltag häufig nicht möglich sein.

Der generalisierte konvulsive SE ist klinisch leicht zu diagnostizieren, wenn er in seiner kontinuierlichen Form auftritt. Wenn bilateral konvulsive bzw. generalisiert tonisch-klonische Anfälle intermittierend auftreten, ohne dass zwischenzeitlich der Bewusstseinszustand vor Auftreten des SE wiedererlangt wird, besteht die Schwierigkeit, dass oft der Ausgangsbefund nicht bekannt ist. Hier müssen Annahmen bzw. die Fremdanamnese herangezogen werden. Die relevanteste DD ist der psychogene nicht epileptische Status. Auch dieser lässt sich oft klinisch anhand der Anfallssymptome gut diagnostizieren (s. unten). Wenn klinisch keine eindeutige Abgrenzung gelingt, sind Fremdanamnese/Vorgeschichte, EEG, Labor und gelegentlich auch die Bildgebung hilfreich [54].

Beim nonkonvulsiven SE ist es sehr wichtig, überhaupt einen klinischen Verdacht zu haben. Häufig finden sich neben der Bewusstseinsalteration geringe, leicht zu übersehende klinische Symptome wie myoklonische Entäußerungen der M. orbicularis oculi oder distaler Extremitätenmuskeln oder Verhaltensauffälligkeiten, die fluktuieren können [79]. Beim nonkonvulsiven SE ist das Vorliegen eines Komas ein ungünstiger Prädiktor für das klinische Outcome und sollte dokumentiert werden [131]. Bei klinischer Unsicherheit sind Fremdanamnese/Vorgeschichte, EEG, Labor, Liquoranalytik und gelegentlich auch die Bildgebung hilfreich. Ein EEG sollte durchgeführt werden.

Wenn die diagnostischen Möglichkeiten einer Einrichtung erschöpft sind und keine differenzialdiagnostische Klärung möglich ist, sollte die Verlegung in ein Zentrum mit Expertise und Verfügbarkeit eines EEG-Monitorings erwogen werden.

Die Elektroenzephalographie (EEG) ist die spezifische technische Untersuchungsmethode für Epilepsien. Sie wird beim Status epilepticus zur Primärdiagnostik und zur Therapiekontrolle eingesetzt. In der Primärdiagnostik des konvulsiven Status epilepticus ist sie zur Abgrenzung von psychogenen Anfällen relevant. Ein Status generalisierter tonisch-klonischer Anfälle wird klinisch diagnostiziert. In der Primärdiagnostik des nicht konvulsiven Status hat die EEG-Diagnostik entscheidende Bedeutung. In der Therapiekontrolle wird das EEG vor allem beim nicht konvulsiven Status angewendet.

Die Sensitivität des EEG hängt von der Aufzeichnungsdauer ab. Dem einzelnen EEG kann ein Anfallsmuster entgehen, vor allem beim länger dauernden Status epilepticus können eindeutige Anfallsmuster seltener auftreten. Daher sollte bei ausreichendem klinischem Verdacht die Sensitivität durch längere Aufzeichnungsdauer bzw. häufiges Wiederholen erhöht werden [33, 41, 120].

Die Spezifität der EEG für epilepsietypische Muster ist durch einige Muster eingeschränkt, die spitz und rhythmisch imponieren, aber keine Korrelation zu Anfällen oder Status epileptici haben. EEG-Kriterien zur Bewertung des EEG im Status epilepticus helfen in der differenzialdiagnostischen Abgrenzung von Enzephalopathien und liefern auch prognostische Daten [33, 69, 71].

Die Labordiagnostik im Status epilepticus kann einerseits zur Ursachenabklärung beitragen, andererseits kann sie mithelfen, frühzeitig Begleit- und Folgeerkrankungen zu erkennen.

Laboruntersuchungen zu Beginn eines SE umfassen die folgenden Standardparameter im Serum: Blutbild, Elektrolyte (inkl. Magnesium), Leberfunktions- und Nierenretentionswerte, Creatinkinase (CK), Glukose, Schilddrüsenhormone, toxikologische Untersuchung (je nach Verfügbarkeit und Bestimmungsgeschwindigkeit auch im Urin). Bei den toxikologischen Untersuchungen ist insbesondere auf die Spiegel/Nachweis von Alkohol, Kokain und Amphetaminen und künstlichen Derivaten zu achten. Bei Fieber sind die Entzündungsparameter (CRP, allenfalls Procalcitonin [PCT]; [121]) zu bestimmen sowie mikrobiologische Untersuchungen (erregerspezifischer Antikörpernachweis, PCR, Kultur) je nach vermutetem Infektfokus in den jeweiligen Körperflüssigkeiten (Blut, Urin, Liquor) vorzunehmen.

Bei Patienten mit einer bekannten Epilepsie müssen die Serumkonzentrationen der aktuell verschriebenen Antiepileptika gemessen werden.

Beim therapierefraktären SE sollten seltenere Ursachen gesucht werden. Dazu gehört die Bestimmung von rheumatologischen (BSG, Vaskulitisscreening), Anti-Thyroideaperoxidase(TPO)-, Thyreoidea-Rezeptor(TR)-stimulierenden Antikörpern [51], paraneoplastischen Antikörpern (vor allem Anti-Hu, Anti-Ma1/2) und insbesondere antineuronalen Antikörpern (vor allem Anti-GABAA, -GABAB, -GAD, -NMDA und -LGI1; [24, 48, 55, 114]). Bei pädiatrischen Patienten sind zudem angeborene chromosomale, mitochondriale und metabolische Erkrankungen zu suchen.

Hinsichtlich (Früh‑)Erkennung von Begleit- und Folgeerkrankungen oder sich anbahnenden ernsten Medikamentennebenwirkungen im SE ist im Verlauf die regelmäßige (initial mindestens tägliche) Bestimmung von Blutbild, Entzündungsparametern, Elektrolyten, Nieren- und Leberwerten (inkl. Ammoniak, wenn Valproat und/oder Topiramat verabreicht werden), CK, Lactat, Blutgasanalysen und Medikamentenspiegeln wichtig. Bei Valproatgabe ist auch die Bestimmung der freien Fraktion bedeutsam, da diese essenziell vom Albumingehalt sowie von der Gesamtdosis abhängig ist (approximatives Berechnungsschema aus Gesamt-VPA-Spiegel in: Hermida und Tutor [50]).

Da Infekte [108, 123, 124, 141] vor allem auch bei Patienten mit refraktärem SE in der Intensivstation (ITS; [122, 125]) eine negative prognostische Rolle bezüglich der Wahrscheinlichkeit, im Krankenhaus zu versterben, spielen (OR: 5,2 [122]), ist das Monitoring der üblichen Infektparameter (Leukozyten, CRP; [121]), aber auch des sensitiveren Procalcitonins (proCT) wertvoll, welches hilft, zwischen bakteriellen und anderen Infekten bzw. zentralem Fieber zu unterscheiden [127].

Im Tiermodell [113] sowie begrenzt beim Menschen gibt es Hinweise, dass im Labor die neuronenspezifische Enolase (NSE) den neuronalen Zerfall unter dem nicht anoxiebedingten SE widerspiegeln könnte [26].

In der Akutsituation sollte bei neu aufgetretenem Status epilepticus ein cCT (bei Verfügbarkeit alternativ ein MRT) durchgeführt werden. Bei ca. der Hälfte der Patienten mit Status ist keine Epilepsie bekannt, insbesondere bei diesen Patienten sollte im Verlauf zügig ein MRT erfolgen, um symptomatische und ggf. behandelbare Ursachen zu detektieren. Da die Prognose unter anderem entscheidend von der Ätiologie mit beeinflusst wird, ist die frühe Kenntnis der Ätiologie neben der möglichen Behandlungskonsequenz auch entscheidend zur prognostischen Einschätzung [70].

Im MRT können statusassoziierte Veränderungen vor allem der T2-basierten Sequenzen auftreten und sich Signalsteigerungen, insbesondere des Kortex, in der FLAIR-Wichtung, der T2-Wichtung und der diffusionsgewichteten Bildgebung (gesteigerte DWI und reduzierte ADC) zeigen. Diese sich in der Regel im Verlauf von Wochen nach SE zurückbildenden Veränderungen treten häufig fokal, auch an vom Anfallsursprung entfernten Stellen auf. Zusätzlich finden sich diese Veränderungen auch in subkortikalen Regionen wie Basalganglien, Thalamus (vor allem Pulvinar), Hippocampi und Kleinhirn [44, 82, 83, 85].

Eine weitere diagnostische Herausforderung in der klinischen Notfallsituation ist die Unterscheidung eines SE von akuten Schlaganfällen. Hier gibt es erste Hinweise, dass die Durchführung eines Perfusions-CT in einigen Fällen bei der differenzialdiagnostischen Einordnung helfen kann. Im Anfall kommt es zur regionalen Hyperperfusion, die häufig mehr als ein vaskuläres Territorium betrifft und überwiegend kortikal lokalisiert ist, nach Schlaganfall hingegen zur regionalen, den Gefäßsegmenten folgenden Hypoperfusion. Beim Status epilepticus kann daher, entgegengesetzt zum akuten Schlaganfall, der regionale zerebrale Blutfluss (CF) erhöht bzw. normal und die mittlere Transitzeit (MTT) reduziert bzw. normal sein. Zur Nutzung anderer perfusionsbasierter Techniken wie Arterial-Spin-Labeling (ASL) und Perfusions-MRT gibt es bisher nur vereinzelte Fallberichte, sodass der Einsatz der perfusionsbasierten Messungen momentan keinen Stellenwert in der klinischen Praxis hat und noch weiter untersucht werden sollte [49].

Mindestens 10 % der Patienten mit Epilepsie leiden auch unter psychogenen/dissoziativen Anfällen („psychogenic non-epileptic seizure“, PNES; Devinsky et al. [28]). Frauen sind häufiger betroffen als Männer. Die klinische Unterscheidung zu epileptischen Anfällen kann schwierig sein. Es gibt kein Anfallssymptom, das einen PNES sicher und grundsätzlich von einem epileptischen Anfall unterscheidet. Im Rahmen eines PNES können auch Zungenbiss, Enuresis und Zyanose auftreten. Die Dauer nicht epileptischer Anfälle ist aber in der Regel länger als die epileptischer Anfälle [5]. Anfallssymptome, die für PNES sprechen, sind geführte, oft asynchrone Bewegungen der Extremitäten mit wechselnder Intensität und wechselnder Seitenbetonung. Die Modulation der Bewegungen durch Ablenkung oder der Wechsel des Bewegungscharakters durch Schmerzreize kann bei PNES ein weiteres wichtiges Unterscheidungsmerkmal darstellen. Ruckartige und stoßende Beckenbewegungen, sog. „pelvic thrusting“, wurden bei PNES beschrieben, wie auch ein „arc de cercle“. Häufig, aber nicht immer, sind die Augen geschlossen und werden beim Versuch einer Öffnung durch den Untersucher zusammengekniffen. Darüber hinaus fehlen bei PNES typische Zeichen einer epileptischen Semiologie, wie oromandibuläre Automatismen oder tonisch-klonische Bewegungsmuster. Bewusstsein und Reagibilität können während eines PNES wechselnd stark beeinträchtigt sein und undulieren. Patienten mit PNES erinnern sich häufig nicht an die Zeit vor dem Anfall, während dies Patienten mit epileptischen Anfällen gelingt. Epileptische Anfälle können im Gegensatz zu PNES aus dem Schlaf heraus auftreten.

Im EEG eines Status psychogener Anfälle finden sich im Gegensatz zum SE keine epileptischen Anfallsmuster. Somit stellt das EEG die wichtigste apparative Diagnostik zur Unterscheidung beider Erkrankungen dar. Die Schwierigkeit liegt häufig aber in der Interpretation eines EEG, das durch (rhythmische) Muskel- und Bewegungsartefakte stark überlagert ist. Die Bestimmung der Creatinkinase (CK) kann sich bei der Differenzierung als hilfreich erweisen, da sie nach motorischen und insbesondere generalisierten tonisch-klonischen Anfällen erhöht sein kann [89]. Allerdings werden beispielsweise komplexe partielle/dialeptische und automotorische Anfälle durch sie häufig nicht abgebildet und eine Konzentrationserhöhung ist nicht pathognomonisch für epileptische Anfälle. Verletzt sich der Patient während eines PNES, kann auch dies zu einem Anstieg der CK führen. Wichtige Hinweise auf PNES können auch psychiatrische Begleiterkrankungen, vorausgegangener Missbrauch oder Traumata sowie multiple unspezifische somatische Beschwerden geben [5].

Von einem SE abzugrenzen sind enzephalopathische Krankheitsbilder, die metabolischer, septischer oder hypoxischer Genese sein können [7]. Häufig sind posthypoxische Enzephalopathien, die klinisch durch Koma gekennzeichnet sind. Hierbei handelt es sich am ehesten um eine „epileptische Enzephalopathie“, bei der zwar epileptische Charakteristika vorhanden sein können, aber die Enzephalopathie im klinischen Bild und im Hinblick auf Therapie und Prognose ganz im Vordergrund steht [42, 92]. Häufig sind (stimulussensitive) periorale und Extremitätenmyoklonien vorhanden. Im Rahmen der Dezerebration/Dekortikation sowie bei erhöhtem intrakraniellem Druck i.R. einer transtentoriellen und beginnenden transforaminalen Herniation kann es auch zu (stimulussensitiven) Streck- und Beugesynergismen kommen, die mit tonischen Anfällen verwechselt werden können. Im EEG finden sich bei epileptischen (hypoxischen) Enzephalopathien häufig generalisierte, rhythmische oder periodische epilepsietypische Potenziale, wie z. B. Polyspike-Wave-Komplexe oder auch andere generalisierte periodische Potenziale. Diese Komplexe zeigen in der Mehrzahl im EEG keine für SE-Muster typische Frequenzmodulation [98]. Triphasische Wellen lassen sich anhand ihrer Charakteristika unterscheiden [12]. Dazwischen ist das EEG stark verlangsamt oder häufiger vollständig supprimiert, was die schlechte Prognose dieser EEG-Muster untermauert [101]. Da es sich bei diesem EEG-Muster nicht um ein klassisches SE-Muster handelt, sondern vielmehr um den Ausdruck der oben erwähnten „epileptischen Enzephalopathie“, ist man bewusst dazu übergegangen, für diese EEG-Muster die Bezeichnung GPD („generalized periodic discharges“) zu verwenden und nicht mehr von „generalized periodic epileptiform discharges (GPED)“ oder gar „subtle status epilepticus“ zu sprechen [52]. Diese Bezeichnung betont, dass die Enzephalopathie im Vordergrund steht und sich GPD in der Regel therapeutisch auch nicht durch Antikonvulsiva beeinflussen lassen. Auch Burst-Suppression-Muster können im EEG in dieser Situation auftreten. Zur Verlaufskontrolle können serielle EEGs oder auch ein kontinuierliches EEG-Monitoring sinnvoll sein. Selten lassen sich typische Anfallsmuster im EEG ableiten, wodurch dann ein nonkonvulsiver SE nahegelegt wird und eine aggressive antikonvulsive Therapie indiziert sein kann. Ohne diese Anfallsmuster kann nicht von einem klassischen SE ausgegangen werden, weshalb eine aggressive medikamentöse SE-Therapie nicht zwingend indiziert ist. In solch einer Situation kann es aber durchaus sinnvoll sein, z. B. posthypoxische Myoklonien zur Entlastung des Pflegepersonals und der Angehörigen oder aufgrund einer von ihnen ausgehenden Beeinträchtigung der mechanischen Beatmung z. B. mit Levetiracetam, Clonazepam oder Valproat zu behandeln. In seltenen Fällen wurde sogar eine Muskelrelaxation eingesetzt. Der Einsatz von Anästhetika wie Propofol und Thiopental ist Ausnahmen vorbehalten, in denen z. B. ein SE doch nicht vollkommen ausgeschlossen erscheint. Überlebende Patienten können in den folgenden Wochen ein Lance-Adams-Syndrom mit bewegungsinduzierten Spätmyoklonien entwickeln [67].

Ähnlich wie bei der hypoxischen Enzephalopathie stehen auch bei toxischen oder metabolischen Enzephalopathien, wie der urämischen, septischen oder hepatischen Enzephalopathie, v. a. Vigilanzminderung und Koma im Vordergrund. Myoklonien können vorkommen, aber auch Tremor und Asterixis, was Anlass zur Verwechslung mit epileptischen Anfällen sein kann. In der Abgrenzung zum SE ist das EEG auch hier hilfreich. Es gelten die gleichen Grundsätze und Beobachtungen wie oben bei der hypoxischen Enzephalopathie aufgeführt. Bei der Diagnose dieser Enzephalopathien kann die Bestimmung einiger Laborparameter hilfreich sein. So sind im Rahmen einer urämischen und septischen Enzephalopathie die Serumkonzentrationen von Harnstoff und Stickstoff erhöht [31]. Die hepatische Enzephalopathie kann durch einen Anstieg des Bilirubins oder des Serumammoniaks gekennzeichnet sein.

Bei einem gesicherten SE oder dringendem klinischem Verdacht auf einen SE wird durch Laien oder den Rettungsdienst ein Benzodiazepin als First-Line-Medikament verabreicht. Laienhelfer sollten bei Verdacht auf Vorliegen eines SE immer den Rettungsdienst verständigen und zwar unabhängig davon, ob sie ein Notfallmedikament verabreichen oder nicht.

Durch den Rettungsdienst bzw. Notarzt muss eine medikamentöse Erstbehandlung erfolgen und der Patient am besten in eine neurologische Klinik transportiert werden, um eine erforderliche Eskalationstherapie sicherzustellen. Die beste Evidenz liegt für die intravenöse Gabe von Lorazepam vor, welches in Metaanalysen der Gabe von Diazepam leicht überlegen war [1, 96]. Allerdings ist die i.v. Applikation und somit die schnelle Therapie durch die Anlage eines peripheren Venenkatheters im Notfall oft verzögert, sodass Benzodiazepine auch intramuskulär, bukkal, rektal, intranasal (z. B. via Nasenzerstäuber oder Nasenspray; [8, 60, 86, 107, 137]) oder im Ausnahmefall auch intraossär verabreicht werden können.

Eine Studie zu i.n. Midazolam in der initialen Therapie des meist nonkonvulsiven SE unter EEG-Kontrolle zeigte eine Responserate von 57 % bei einer medianen Dosis von 5 mg. Der SE wurde im EEG nach durchschnittlich 5:05 min durchbrochen [60]. Eine Metaanalyse konnte nachweisen, dass die alternativen, nicht intravenösen Anwendungsformen sicherer und schneller appliziert werden konnten und nicht mehr Nebenwirkungen aufwiesen [2, 4]. Nach der i.m. Applikation war die i.n. Applikation die wirksamste [4]. Insbesondere für Laien (z. B. Angehörige) oder Rettungspersonal ohne Berechtigung zur i.m. Gabe (Notfallsanitäter) stellt die intranasale Applikation von Midazolam eine in der Notfallsituation einfach zu handhabende Alternative zur i.v. und i.m. Gabe dar. Da sich eine Verzögerung der initialen Benzodiazepingabe von wenigen Minuten negativ auf die Durchbruchsrate des SE auszuwirken scheint [112], sollte der Versuch eines i.v. Zugangs durch den Rettungsdienst auf wenige Minuten beschränkt bleiben und bei Erfolglosigkeit dann rasch auf eine alternative Applikationsform des Benzodiazepins ausgewichen werden. Ein Dosierspray zur intranasalen Applikation kann durch Apotheken hergestellt werden [60] und die i.v. Lösung ist auch zur i.m und i.n. Applikation zugelassen.

Die Notwendigkeit einer möglichst frühen Therapie des Status wird durch tierexperimentelle [77] und klinische Daten [1, 19, 62, 74] untermauert.

Benzodiazepine sind die Therapie der 1. Wahl:

ODER

ODER

ODER

Wenn keine der oben genannten Optionen verfügbar/möglich ist:

ODER

Zusammenfassend zeigen Studien, dass bei Erwachsenen intramuskuläres Midazolam, i.v. Lorazepam und i.v. Diazepam etablierte und effektive initiale Therapieoptionen beim SE sind (Level A; [1, 11, 110, 112]). Intramuskuläres Midazolam zeigte zudem eine signifikant effektivere Wirkung bei erwachsenen Patienten mit SE als die i.v. Lorazepamgabe [111, 112]. Bezüglich der nicht i.v. gegebenen Benzodiazepine spricht eine rezente Metaanalyse dafür, dass i.m. Midazolam, gefolgt von i.n. Midazolam, die beiden effektivsten nicht intravenös verabreichten Benzodiazepinapplikationen sind [4]. Eine zu geringe Dosierung des initialen Benzodiazepins und die Gabe von anderen i.v. AED (meist Levetiracetam) waren mit einer niedrigeren Durchbrechungswahrscheinlichkeit von konvulsiven und nonkonvulsiven SE assoziiert [62].

Bei Unwirksamkeit einer adäquaten Dosis des initial gegebenen Benzodiazepins innerhalb der letzten 30 min und fakultativ auch zur Sicherung des Therapieerfolgs bei durchbrochenem SE folgt die Stufe 2 der medikamentösen Therapie:

Seit Ende 2019 besteht die beste Evidenz in dieser Situation für die Gabe von Levetiracetam (60 mg/kg, max. 4500 mg), Fosphenytoin (FPHT, 20 mg/kg, max. 1500 mg) und Valproat (40 mg/kg, max. 3000 mg). Kapur und Mitarbeiter haben in einer prospektiven randomisierten Studie bei Patienten im Alter ab 2 Jahren im generalisierten tonisch-klonischen Status diese i.v. Therapien prospektiv verglichen. Eingeschlossen wurden nur Patienten, die innerhalb der letzten 30 min mindestens 10 mg Diazepam (bei >32 kg 0,3 mg/kg), 4 mg Lorazepam (bei >32 kg 0,1 mg/kg) oder 10 mg Midazolam (bei >32 kg 0,2 mg/kg i.v. bzw. 0,3 mg/kg i.m.) erhalten hatten (Kapur et al. [59], EG1B). Da Fosphenytoin in Deutschland und Österreich zwar zugelassen ist, aber nicht vermarktet wird, und in der Schweiz nicht zugelassen ist, kommen als Medikamente der 1. Wahl praktisch derzeit nur Valproinsäure und Levetiracetam in den genannten Dosierungen infrage:

ODER

Beide Medikamente sind peripher gut verträglich und können über einen sicher intravenös liegenden peripheren Zugang gegeben werden. Bei Valproinsäure besteht eine Kontraindikation für Patienten mit Mitochondropathie. Ferner ist zu beachten, dass es bei gleichzeitiger Gabe von Carbapenemen (z. B. Meropenem) oft nicht gelingt, einen ausreichenden Wirkspiegel aufzubauen [9].

Im Jahr 2019 wurden 2 Komparatorstudien publiziert, die Phenytoin (PHT, 20 mg/kg über 20 min infundiert) mit Levetiracetam (LEV, 40 mg/kg über 5 min infundiert) bei Kindern und Jugendlichen mit einem konvulsiven SE verglichen [25, 76]. Beide Studien fanden keine signifikanten Unterschiede in der Effektivität oder Verträglichkeit. Der Status sistierte in 70 % (LEV) vs. 64 % (PHT; [76]) bzw. 50 % (LEV) vs. 60 % (PHT) der Fälle [25]. Eine in 2020 publizierte Metaanalyse zum Vergleich von LEV mit anderen i.v. AED kam zu dem Schluss, dass LEV bezüglich der Wirksamkeit gegenüber PHT, VPA und Lorazepam nicht unterlegen war und dass LEV insgesamt das beste Verträglichkeitsprofil aufwies [20].

Wenn LEV oder VPA kontraindiziert oder nicht verfügbar sind, können auch die anderen zugelassenen i.v. verfügbaren AED gegeben werden:

Eine randomisierte prospektive Studie mit relativ kleiner Fallzahl verglich Wirksamkeit und Tolerabilität von Phenytoin und Lacosamid bei nonkonvulsiven Anfällen (nicht SE) und fand eine vergleichbare Wirksamkeit und Tolerabilität: Anfälle sistierten bei 19 von 30 (63 %) Patienten im LCM-Arm und bei 16 von 32 (50 %) Patienten im PHT-Arm [56]. Es liegen bisher Berichte zu mehr als 500 Anwendungen von LCM beim Status epilepticus, meist als 3. oder weiteres Medikament, vor [118]. Die Wirksamkeit war bei Patienten mit konvulsiven und nonkonvulsiven SE-Formen vergleichbar und bei fokalen motorischen SE am höchsten [118]. Die am häufigsten verwendete Dosierung war 5 mg/kg über ≥15 min [14, 53, 61, 118]. In einer kleineren prospektiven Studie wurde berichtet, dass mit der Gabe von >9 mg/kg LCM therapeutische LCM-Spiegel von 10–20 mg/l erzielt wurden. Es ergab sich jedoch keine Korrelation zwischen Spiegel und Wirksamkeit [93]. LCM ist (wie LEV) nicht zur Therapie des SE zugelassen. Es liegen, wie für einige der anderen Optionen auch, bisher keine prospektiven Studien zur Wirksamkeit und Verträglichkeit beim SE vor. Wegen der möglichen Verlängerung der PQ-Zeit stellt ein AV-Block 2. oder 3. Grades eine Kontraindikation dar. Bei herzkranken Patienten soll der Einsatz nur mit Vorsicht erfolgen. Die Anwendung von LCM i.v. scheint sicher zu sein, wenn die Anwendungsbeschränkungen bezüglich kardialer Nebenwirkungen beachtet werden.

Navarro und Mitarbeiter haben in einer kontrollierten prospektiven Studie untersucht, ob die präklinische gleichzeitige Gabe von Clonazepam und LEV der alleinigen Gabe von Clonazepam überlegen ist. Die Studie erbrachte ein negatives Ergebnis. De facto war die Durchbrechungsrate im Monotherapiearm höher und es war daher statistisch nicht möglich, eine Überlegenheit der Kombination zu zeigen [90]. Für die gleichzeitige Gabe von Benzodiazepinen und eines i.v. verfügbaren AED liegt somit keine ausreichende Evidenz vor.

Spätestens, wenn nach adäquat dosiertem Benzodiazepin und der Gabe einer der hier genannten Substanzen der SGTKA nicht durchbrochen ist, muss beim konvulsiven SE in der Regel eine Weiterbehandlung auf der Intensivtherapiestation erfolgen. Bei nonkonvulsiven SE-Formen ist im Einzelfall nach klinischer Einschätzung zu entscheiden.

Ein Status epilepticus, welcher auf die wiederholte Gabe von Benzodiazepinen und die folgende Therapieeskalation mit intravenöser Gabe eines Zweitlinienantiepileptikums nicht sistiert, wird als therapierefraktärer Status epilepticus (RSE) bezeichnet. Das übergeordnete Ziel in der Therapie des RSE ist es, sowohl die klinische als auch die elektroenzephalographische Anfallsaktivität zu durchbrechen. Dazu ist die intravenöse Verabreichung von Anästhetika notwendig. In diesem Zusammenhang ist meist eine Sicherung der Atemwege mittels Intubation indiziert. Da die Wahrscheinlichkeit eines generalisierten konvulsiven Status epilepticus (GKSE) durch Gabe eines weiteren nicht anästhetischen Antikonvulsivums gering ist, sollten beim generalisierten konvulsiven und nicht konvulsiven RSE rasch anästhetische Antikonvulsiva (d. h. intravenös applizierte Sedativa) eingesetzt werden. Die drei zu diesem Zweck eingesetzten Substanzen sind Midazolam (MDL), Propofol (PRO) und Thiopental (THP); oftmals werden MDL und PRO in Kombination verwendet, während THP meist alleinig und nicht selten erst nach einem Versagen von MDL und PRO eingesetzt wird.

Die Rationale hinter dem entschlossenen Vorgehen besteht darin, sowohl akute systemische als auch chronische neuronale Schädigungen verhindern zu können [130]. Akute systemische Komplikationen wie ein Lungenödem oder – potenziell lebensgefährdende – Herzrhythmusstörungen können sehr früh (innerhalb der ersten 30 min) im Verlauf des generalisierten konvulsiven SE auftreten [138].

Das Evidenzniveau für die Behandlung des RSE mit Anästhetika ist niedrig. In einem systematischen Review ließ sich auf der Basis von retrospektiven Studien zwar ein Vorteil für Barbiturate (THP und das heute nicht mehr verfügbare Pentobarbital [PTB]) im Vergleich mit MDL und PRO bezüglich eines Rückfalls des RSE finden [21]. Diese Ergebnisse können jedoch nicht ohne Weiteres in den klinischen Alltag übertragen oder in Leitlinienempfehlungen übernommen werden. Die Limitation dieser Ergebnisse besteht darin, dass die jeweilige Barbituratdosis EEG-gesteuert bis zur Suppression der Hintergrundaktivität titriert wurde. Dahingegen erfolgte die Dosistitration für PRO und MDL hauptsächlich bis zur klinischen und elektroenzephalographischen SE-Kontrolle, ohne dass hierfür notwendigerweise ein Burst-Suppression-EEG-Muster erreicht wurde. Relevante Nebenwirkungen wie insbesondere eine arterielle Hypotonie waren in der Barbituratgruppe stärker ausgeprägt. Die Mortalität war im Mittel mit 48 % in allen Gruppen gleich hoch.

Eine multizentrische randomisierte einfach-blinde Studie untersuchte die Wirksamkeit von Barbituraten und Propofol (mit Behandlungserfolg in 22 % respektive 43 % ohne signifikanten Unterschied) bei Patienten mit einem auf Benzodiazepine und ein weiteres Antikonvulsivum refraktären SE [100]. Nach drei Jahren konnten nur 24 der notwendigen 150 Patienten rekrutiert werden, was die Schwierigkeiten bei der Durchführung einer klinischen Studie auf diesem Gebiet veranschaulicht. Auch wenn in dieser Studie bei keinem Patienten ein Propofolinfusionssyndrom (PRIS: Herzinsuffizienz, schwere metabolische Azidose, Rhabdomyolyse und Nierenversagen bei einer Behandlung von mehr als 48 h mit mehr als 5 mg/kg/h [135]) auftrat, so wurde dieses in einer retrospektiven Studie bei 14 von 31 mit Propofol behandelten Patienten mit einem RSE, von denen 3 verstarben, beobachtet [57].

In einer retrospektiven Studie mit 33 Patienten wurde MDL mit THP verglichen. Dabei zeigte sich erneut eine höhere Nebenwirkungsrate unter THP und eine kürzere Hospitalisationsdauer unter MDL sowie ein signifikant besseres Outcome nach 6 Monaten [10].

Eine weitere randomisierte Studie untersuchte den Einsatz von PRO versus MDL im RSE mit Erreichen einer Anfallsunterdrückung (keine Burst-Suppression-Aktivität). Bei 23 Patienten erwies sich keines der beiden Therapeutika als signifikant überlegen, wobei PRO zu einer signifikant kürzeren Hospitalisation führte [81]. Ein Cochrane-Database-Review, der PRO mit THP zur Behandlung des RSE verglich, kam ebenfalls zu dem Schluss, dass nach wie vor keine robusten randomisierten kontrollierten Studien mit hilfreicher Evidenz bei der Behandlung des RSE zur Verfügung stehen [94].

Zusammengefasst lassen die vorliegenden Daten bisher keine Empfehlung zugunsten einer der Substanzen THP, MDL oder PRO zu. Unabhängig von ihrem Stellenwert für die Therapie des RSE ist der Einsatz der Barbiturate in der Intensivtherapie allerdings aufgrund ihres ungünstigeren Nebenwirkungsprofils und pharmakokinetischer Nachteile (Immunsuppression, negative Inotropie, längere Eliminationshalbwertszeiten u. a.) in den letzten Jahren deutlich zurückgegangen. Auch die Interimsanalyse eines multinationalen Registers zur Behandlung des RSE zeigte, dass derzeit MDL am häufigsten eingesetzt wird (56 %), gefolgt von PRO (35 %) und Barbituraten (8 %), wobei in Europa PRO häufiger eingesetzt wird als MDL [35]. Die Autoren dieser Leitlinie empfehlen, dass in jedem Zentrum diejenige Substanz zur Behandlung des RSE eingesetzt werden soll, mit der die meiste Erfahrung besteht.

Folgende Therapieschemata werden in Anlehnung an die Richtlinien der NCS [17] nach Versagen der beiden initialen Antikonvulsiva innerhalb 60 min begonnen:

ODER

ODER

Bei der Behandlung des RSE gibt es bezüglich der Therapieintensität drei verschiedene Strategien. Die am wenigsten intensive Therapie besteht in der klinischen und EEG-dokumentierten Unterdrückung der Anfallsaktivität. Letzteres setzt allerdings voraus, dass EEG-geschultes Personal die Therapie überwacht und erkennen kann, wann die Anfallsunterdrückung gelungen ist. Die vermutlich am häufigsten gewählte Strategie umfasst die Induktion einer suppressionsdominanten Burst-Suppression-Aktivität (Verhältnis von „Burst“ zu „Suppression“ 1:10–20), da dieses Muster auch von nicht spezifisch im EEG ausgebildeten Behandelnden relativ leicht erkannt werden kann. Tierexperimentelle Daten zeigen allerdings, dass sich das Gehirn unter der Burst-Suppression-Aktivität in einem deutlich übererregbaren, potenziell schädigenden Zustand befindet [66]. Die dritte Möglichkeit besteht in der Induktion einer isoelektrischen EEG-Kurve zur Behandlung des RSE, wozu aber meistens THP eingesetzt werden muss, da eine isoelektrische Kurve mit MDL kaum je zu erreichen ist und mit PRO hohe Dosen verabreicht werden müssen, mit denen ein potenziell erhöhtes Risiko der Entwicklung eines PRIS besteht. Diese Strategie mag einerseits das Gehirn effektiv beruhigen und eine allfällig begleitende Hirnschwellung bekämpfen, ist jedoch mit den substanziellen Nachteilen und Nebenwirkungen der Barbiturattherapie sowie weit längerer Intensivstationsverweilzeit und Hospitalisationsdauer verbunden.

Gemäß einer neueren retrospektiven Kohortenstudie kann zur Drittlinienbehandlung des RSE auch eine kürzere tiefere Narkose mit Erreichen einer Burst-Suppression im Gegensatz zu einer oberflächlicheren Narkose zur Anfallsdurchbrechung (ohne Erreichen einer Burst-Suppression) erwogen werden [87]. Allerdings bleibt die Evidenz auch für diese Behandlungsstrategie schwach und weiterführende Untersuchungen stehen aus.

Ebenso zeigte eine kürzlich veröffentlichte retrospektive Kohortenstudie, dass eine frühzeitige (innerhalb von 48 h nach Symptombeginn) Behandlung des RSE mit kontinuierlichen intravenösen Anästhetika signifikant mit einer guten Prognose, weniger häufiger mit einer Einleitung einer Burst-Suppression im EEG sowie mit einem geringeren Risiko des Bedarfs einer THP-Verabreichung verbunden war [78].

Vier retrospektive Kohortenstudien zur Drittlinienbehandlung mit Anästhetika (mit kumulativ n > 800) haben gezeigt, dass die Induktion eines iatrogenen Komas zur RSE-Behandlung mit einer erhöhten Mortalität assoziiert ist [65, 80, 126, 128, 129]. Neben noch unklaren Gründen für diese Assoziation spielen möglicherweise anästhetikaassoziierte Komplikationen wie Infektionen und schwere arterielle Hypotension, die die Gabe von Vasopressoren erfordern, eine gewisse Rolle. Dabei legt eine dieser Studien nahe, dass besonders bei Patienten im fokalen nicht konvulsiven RSE auf die Gabe von Anästhetika verzichtet werden kann [80], und eine weitere Studie beschreibt eine Assoziation zwischen der kontinuierlichen Gabe von Anästhetika und erhöhter Mortalität nur bei Patienten, bei denen sich ein SE außerhalb des Krankenhauses entwickelt [129].

Die Richtlinien der europäischen Intensivmedizinischen Gesellschaft [22] wie auch die der amerikanischen Critical Care Society empfehlen die kontinuierliche EEG-Ableitung bei der Therapieeinleitung, -überwachung und -ausleitung eines RSE [17].

Untersuchungen, die sich mit der Frage beschäftigen, wie rasch die Anästhetika nach erfolgreich behandeltem RSE wieder ausgeschlichen werden sollen, bestehen weiterhin keine. Hier handelt jedes Zentrum nach seiner Erfahrung. Erste Schritte, mittels Maschinenlernen Algorithmen und Muster zu identifizieren, die die Frage beantworten könnten, wann und wie ein solches Ausschleichen gesteuert werden könnte, sind eingeleitet [102].

Die publizierten Erfahrungen zur Anwendung des Bispectral-Index(BIS)-Monitoring beim SE zeigen zwar wie in anderen Indikationsstellungen eine ausreichende Steuerung der Narkosetiefe [88], sie können jedoch nicht die kontinuierliche EEG-Dauerableitung – insbesondere in der Phase der Reduktion von Anästhetika – ersetzen.