Die α-Mannosidose: eine seltene, aber unterdiagnostizierte Erkrankung?

Bei der α‑Mannosidose handelt es sich um eine ultraseltene autosomal-rezessiv vererbte lysosomale Speichererkrankung. Die Prävalenz der Erkrankung liegt geschätzt bei 1:500.000 bis 1:1.000.000 [4]. Ursächlich ist eine angeborene Defizienz des lysosomalen Enzyms α‑Mannosidase. Die α‑Mannosidase spielt eine wesentliche Rolle im Abbau von Glykoproteinen und katalysiert die Abspaltung terminaler Mannosereste der Oligosaccharidseitenketten. Eine Defizienz der α‑Mannosidase resultiert in der Akkumulation löslicher mannosereicher Oligosaccharide in allen Geweben, was u. a. eine gesteigerte Zellapoptose und daraus folgende Organschädigung bedingt [11].

Glykoproteine sind Makromoleküle, die aus einer Proteinkette und mehreren Kohlenhydratseitenketten bestehen. Diese Kohlenhydratketten bestehen aus Oligosacchariden mit u. a. endständigen Sialinsäure‑, Galaktose- oder Mannoseresten. Bei der α‑Mannosidose liegt ein Defekt im Abbau von endständigen α‑Mannose-Resten vor. Es sind weitere krankheitsverursachende Enzymdefekte im Abbau oligosaccharidhaltiger Glykoproteine bekannt (Abb. 1). Diese betreffen den Abbau von Oligosacchariden mit terminaler Sialinsäure (Sialidose), Sialinsäure und Galaktose (Galaktosialidose), Fukose (Fukosidose) oder N‑Acetylglukosamin (Aspartylglukosaminurie) sowie β-glykosidisch gebundener Mannose (β-Mannosidose).

Bedingt wird die α‑Mannosidose durch Mutationen im MAN2B1-Gen, das auf dem kurzen Arm von Chromosom 19 lokalisiert ist (19p13.3). Derzeit sind mehr als 160 verschiedene Mutationen im MAN2B1-Gen beschrieben [17]. Die meisten Mutationen sind private Mutationen; lediglich 3 Mutationen werden häufiger beschrieben: p.R750W bei 27 %, c.1830 + 1G > C bei 5 % und p.L809P bei 3 % der betroffenen Patienten [16]. Die phänotypische Variabilität der α‑Mannosidose ist breit, sogar Geschwister mit gleichem Genotyp können einen unterschiedlichen Phänotyp aufweisen. Eine Prädiktion des klinisch zu erwartenden Phänotyps anhand des Genotyps ist daher meist nur schwer möglich.

Die Erkrankung weist ein breites klinisches Spektrum mit einem chronisch progredienten Verlauf auf. Bei Geburt zeigen die Patienten i. Allg. keine klinischen Symptome. Erste Symptome sind im Durchschnitt mit 12 Lebensmonaten nachweisbar [20]. Die Patienten weisen eine Sprachentwicklungsverzögerung, eine beidseitige Hörminderung, eine faziale Dysmorphie und rezidivierende Infekte auf. Die Hörminderung kann eine reine Innenohr-, aber auch eine kombinierte Schwerhörigkeit sein. Faziale Auffälligkeiten ähneln denen anderer lysosomaler Speichererkrankungen, v. a. denen bei Patienten mit einer Mukopolysaccharidose. Charakteristisch für Patienten mit einer α‑Mannosidose sind ein flaches Gesicht mit prominenter Stirn, Hypertelorismus, betonten Augenbrauen, tiefer Nasenwurzel, Makroglossie, weit auseinanderstehenden Zähnen und Prognathie. Die fazialen Auffälligkeiten können jedoch sehr mild ausgeprägt sein. Bei einem Teil der Patienten besteht eine Makrozephalie, selten eine Mikrozephalie. Einige Patienten weisen zudem eine Hepatosplenomegalie auf [11, 12, 20]. Die rezidivierenden Infektionen werden teilweise mit einer Immunschwäche erklärt. Es wurde u. a. diskutiert, dass die mannosehaltigen Oligosaccharide die Aktivierung von T‑Zellen, B‑Zellen und natürlichen Killerzellen stören [10, 11]. Zudem wurde ein signifikanter Anstieg niedriger Immunglobulin-G-Konzentrationen nach Beginn der Enzymersatztherapie beschrieben [2].

Eine Dysostosis multiplex ist ein weiteres charakteristisches Merkmal der α‑Mannosidose. Patienten können u. a. flache Wirbelkörper, verbreiterte Rippen, eine Skoliose, eine Hüftdysplasie und eine Genu-valgum-Stellung aufweisen [11]. Im Gegensatz zu anderen lysosomalen Speichererkrankungen, wie beispielsweise den Mukopolysaccharidosen, weisen Patienten mit einer α‑Mannosidose häufig ein normales Körperlängenwachstum auf.

Im Verlauf der Erkrankung entwickeln die Patienten eine progrediente Beeinträchtigung ihrer kognitiven Fähigkeiten. Untersuchungen bei Patienten mit α‑Mannosidose im Alter zwischen 6 und 35 Jahren ergaben das Spektrum einer Lernbehinderung bis hin zu einer schweren Intelligenzminderung (IQ 30–81). Im Gegensatz zu anderen lysosomalen Speichererkrankungen mit Neurodegeneration zeigt sich meist nach dem 20. Lebensjahr kein weiterer Verlust kognitiver Fähigkeiten [1, 3].

Ab der zweiten Lebensdekade werden weitere neurologische Symptome wie Ataxie und Dysarthrie sowie psychiatrische Symptome manifest. Psychiatrische Symptome werden bei ca. 25 % der Patienten beschrieben und können ab dem Alter von 15 Jahren in Form von Depressionen, Angststörungen, Halluzinationen u. a. auftreten. Aufgrund der kognitiven Einschränkungen der Patienten ist die Diagnosestellung einer psychiatrischen Begleiterkrankung oft erschwert. Zunehmende skeletale Probleme manifestieren sich u. a. mit Kyphoskoliose, Gonarthrose und Koxarthrose. Aufgrund von Ataxie und Polyarthropathie werden die Patienten ab der dritten Lebensdekade meist immobil und sind auf Gehhilfen bzw. später auf den Rollstuhl angewiesen [11, 12]. Abb. 2 veranschaulicht den klinischen Verlauf der Erkrankung.

Patienten mit einer α‑Mannosidose können zudem ophthalmologische Symptome entwickeln. Diese sind Strabismus, Nystagmus und Sakkadenstörungen, Kornea- und Linsentrübung sowie Degeneration von Retina und N. opticus [13].

Im zerebralen MRT zeigen sich bei den betroffenen Patienten eine fokale und/oder diffuse Hyperintensität der weißen Substanz (T2), eine kortikale Atrophie und Kleinhirnatrophie mit vergrößerter Cisterna magna, erweiterte perioptische und perivaskuläre Liquorräume sowie eine Corpus-callosum-Hypoplasie [9].

Nach neuesten Untersuchungen können Patienten mit einer α‑Mannosidose auch ohne krankheitsspezifische Therapie bis in die 6. Lebensdekade überleben. Die häufigsten Todesursachen sind Pneumonien, gefolgt von malignen Erkrankungen [6].

Die frühesten klinischen Symptome sind beidseitige Hörminderung, Entwicklungsverzögerung, rezidivierende Atemwegsinfekte und faziale Dysmorphie. Bei dieser Konstellation sollte differenzialdiagnostisch immer eine α‑Mannosidose ausgeschlossen werden. Da sich alle diese Symptome bereits im Kleinkindalter manifestieren, kann eine frühe Diagnose den diagnostischen Leidensweg der Patienten und Familien verkürzen und früh eine kausale Therapie initiiert werden.

Zur Illustration des klinischen Verlaufes finden Sie anbei die Beschreibung des typischen Verlaufs einer spät diagnostizierten α‑Mannosidose.

Das Mädchen wurde als 2. Kind nichtkonsanguiner gesunder Eltern geboren. Der ältere Bruder ist gesund; auch die weitere Familienanamnese ist unauffällig. Schwangerschaftsverlauf und Geburt des Mädchens waren unproblematisch. Postnatal zeigten sich bei dem Kind keine Auffälligkeiten. Im Verlauf der ersten beiden Lebensjahre beobachteten die Eltern eine leichte „motorische Schwäche“. Freies Laufen erlernte das Mädchen noch im Alter von 18 Monaten, weshalb zu diesem Zeitpunkt keine weitere Diagnostik erfolgte. Im Alter von 4 Jahren wurde im Rahmen der Abklärung einer Sprachentwicklungsverzögerung eine Innenohrschwerhörigkeit beidseits diagnostiziert. Das Mädchen wurde in der Pädaudiologie vorgestellt, dort kontinuierlich betreut und im Alter von 6 Jahren mit Hörgeräten beidseits versorgt. Aufgrund einer Entwicklungsverzögerung besuchte das Mädchen für je 2 Schuljahre eine sonderpädagogische Förderklasse, danach eine Schule für Kinder mit Hörminderung, nachfolgend eine Schule für Kinder mit mentaler Beeinträchtigung. Eine Intelligenztestung im Alter von 12 Jahren ergab den Nachweis einer mittelgradigen geistigen Behinderung. Im Alter von 11 Jahren wurde bei der Patientin eine Schieloperation durchgeführt und im Alter von 12 Jahren die operative Versorgung einer lumbosakralen Spondylolisthesis. Eine leichte faziale Dysmorphie bestand bereits zu diesem Zeitpunkt, wurde jedoch nicht als solche erkannt (Abb. 3). Die Betreuung des Mädchens erfolgte durch verschiedene Disziplinen, vorrangig durch die Pädaudiologie, Sozialpädiatrie, Ophthalmologie und Orthopädie, die isoliert die einzelnen Symptome des Mädchens behandelten. Eine differenzialdiagnostische Erwägung, alle Symptome des Mädchens in einer klinischen Diagnose zu vereinen, erfolgte nicht. Stoffwechselscreening, Screening auf Mikrodeletionen sowie Untersuchungen des Chromosomensatzes erfolgten trotz nachgewiesener Entwicklungsverzögerung nicht.

Im Übergang zur Adoleszenz erfolgte eine Reevaluation der klinischen Symptome. Das Mädchen zeigte zu diesem Zeitpunkt neben der bereits bekannten beidseitigen Innenohrschwerhörigkeit, der mittelgradigen geistigen Behinderung sowie der orthopädischen Probleme folgende weitere klinische Auffälligkeiten: eine faziale Dysmorphie, eine Dysarthrie, eine Gangataxie, eine Genu-valgum-Stellung sowie eine leichte Hepatosplenomegalie. Obwohl die klinische Symptomatik mit ZNS-Beteiligung, Skelettbeteiligung und Organomegalie hinweisend auf eine lysosomale Speichererkrankung war, erfolgte erst im Alter von 20 Jahren eine molekulargenetische Panel-Diagnostik, die dann die Diagnose einer α‑Mannosidose erbrachte. Zwischen den ersten Symptomen und der Diagnosestellung waren bei der Patientin mehr als 18 Jahre vergangen.

Ein erster laborchemischer Hinweis auf eine α‑Mannosidose kann der Nachweis vakuolisierter Lymphozyten im peripheren Blutbild sein [11]. Dabei ist jedoch zu beachten, dass diese Untersuchung manuell durchgeführt werden sollte, und dass Vakuolen in Lymphozyten auch bei anderen lysosomalen Erkrankungen vorhanden sein können, also kein Alleinstellungsmerkmal für die α‑Mannosidose sind.

Als selektives Screening auf eine α‑Mannosidose kann die Untersuchung von Oligosacchariden im Urin mittels chromatographischer Methoden (Dünnschichtchromatographie oder HPLC) erfolgen. Bei Vorliegen einer α‑Mannosidose sind charakteristischerweise mannosereiche Oligosaccharidbanden nachweisbar (Abb. 4). Die Untersuchung der Glykosaminoglykane (Mukopolysaccharide) im Urin ist bei Patienten mit α‑Mannosidose nicht auffällig.

Der klinische Phänotyp der α‑Mannosidose ähnelt verschiedenen Formen einer Mukopolysaccharidose, insbesondere einer milden Mukopolysaccharidose Typ I. Bei Patienten, bei denen der Verdacht auf eine Mukopolysaccharidose besteht, diese aber laborchemisch nicht bestätigt werden konnte, sollte daher immer eine α‑Mannosidose ausgeschlossen werden. Differenzialdiagnostisch sind weitere lysosomale Speichererkrankungen, die sich mit Hörstörung, geistiger Behinderung, fazialer Dysmorphie und Dysostosis multiplex präsentieren, abzugrenzen [11]. Hierzu gehören neben den Mukopolysaccharidosen auch Mukolipidosen und alle anderen Oligosaccharidosen (Tab. 1). Zudem können seltene syndromale Hörstörungen ein ähnliches klinisches Bild aufweisen. Bei klinischem Verdacht auf eine α‑Mannosidose und letztlich fehlender sicherer Einordnung sollte eine Vorstellung in einer Spezialambulanz erfolgen.

Eine kurative Behandlung der α‑Mannosidose existiert bislang nicht. Die hämatopoetische Stammzelltransplantation ist in Einzelfällen beschrieben. Die Enzymersatztherapie mit Velmanase alfa ist seit 2018 in 31 europäischen Staaten, u. a. auch in Deutschland und Österreich, zugelassen.

Pädiaterinnen und Pädiater sollten die klinischen Merkmale einer α‑Mannosidose kennen und bei der Konstellation von früher Manifestation einer Hörminderung, Entwicklungsverzögerung, Infektneigung, fazialer Dysmorphie und/oder Skelettveränderungen eine α‑Mannosidose ausschließen, insbesondere auch bei Patienten mit nichtbestätigtem Verdacht auf das Vorliegen einer Mukopolysaccharidose. Neue Therapieoptionen zur Behandlung der Erkrankung sind bereits zugelassen, einige andere in präklinischer Testung. Eine frühe Diagnosestellung vermindert den Leidensweg der betroffenen Familien und ermöglicht den Patienten ein verbessertes Auskommen durch einen frühen Therapiebeginn. Hierbei könnte die Etablierung des Neugeborenenscreenings auf α‑Mannosidose zukünftig eine essenzielle Rolle spielen.