Lebenswichtige Diagnosen frühzeitig an der Wachstumskurve erkennen

Bei vielen Patienten mit attenuierten Mukopolysaccharidosen (MPS) verändert sich ab einem Alter von 2–4 Jahren die Wachstumsgeschwindigkeit – meist gut ersichtlich in der Wachstumskurve [1]. Trotzdem vergehen häufig viele Jahre bis zur Diagnose der schwerwiegenden Stoffwechselkrankheiten [1]. Dies ist umso misslicher, als beispielsweise für die MPS I außer Frage steht, dass eine frühe Behandlung die Chance auf eine bessere Prognose erhöht [2–10]. Dem Pädiater kommt bei der Verdachtsdiagnose eine wichtige Aufgabe zu: Wenn nicht nur das Wachstum auffällig verzögert, sondern auch die Gelenkbeweglichkeit eingeschränkt ist, dann sollte er das Kind umgehend an einen Kinderendokrinologen oder Stoffwechselexperten überweisen [1]. Die Prognose von Patienten mit lysosomalen Speicherkrankheiten hat sich in den letzten Jahren durch moderne Therapiemöglichkeiten deutlich verbessert. Allerdings werden sie – da sie selten und ihre Symptome sehr variabel ausgeprägt sind – häufig erst spät diagnostiziert, besonders bei den langsam progredienten, attenuierten Verläufen [4, 11]. Bei einem Treffen von pädiatrischen endokrinologischen und Stoffwechselexperten sowie Rheumatologen unter dem Vorsitz von Prof. Dr. Roland Pfäffle, Klinik und Poliklinik für Kinder- und Jugendmedizin, Universitätsklinikum Leipzig, wurde deshalb diskutiert, wie sich die bei den Früherkennungsuntersuchungen (U1 bis U9 sowie J1) routinemäßig erhobenen Wachstumskurven für eine frühzeitigere Diagnose von seltenen Erkrankungen wie der MPS I nutzen lassen könnten. Nicht zu lange abwarten Erste Hinweise, die sich in der U8 oder U9 auf eine nicht altersgerechte Größenentwicklung ergeben, führen nach Erfahrung der Experten selten zu einem Verdacht auf eine krankhafte Wachstumsstörung und zur Überweisung an einen Endokrinologen zur weiteren Abklärung. In der Zeit danach aber ergeben sich gerade bei leichten Wachstumsstörungen oft regelrechte Messlücken, weil die folgenden U-Termine weiter auseinander liegen und nicht mehr regelhaft durchgeführt werden. Diese Zeitspanne wurde als kritisch für die Erkennung einer abweichenden Wachstumskurve diskutiert. Gemäß den Experten sollten Pädiater daher besonders bei einer verringerten Körpergröße möglichst bald eine Abklärung anstreben (Kasten). Verringerte Körpergröße als Warnsignal Die Experten empfehlen, dass Pädiater immer möglichst bald eine Abklärung anstreben sollten, wenn die Körpergröße im Verlauf um mehr als 1 SDS (Standard Deviation Score) verringert ist oder wenn der SDS mehr als 2 Standardabweichungen unter dem Ziel-SDS (elterliche Größe) liegt oder wenn die Größe unterhalb von −2 SDS liegt. Eingeschränktes Wachstum Kinder mit MPS sind kleiner als gleichaltrige gesunde Kinder. Doch erst kürzlich wurde in mehreren Publikationen der Wachstumsverlauf bei MPS I genauer beschrieben [1, 12, 13]. Zudem hat eine französische Expertengruppe weitere häufige Symptome dieser vielschichtigen Krankheit herausgearbeitet, die ausgehend von einem eingeschränkten Wachstum, eine frühe Diagnose erleichtern sollen [1]. Dies bezieht sich konkret auf die attenuierten Formen der MPS I, Morbus Scheie und Morbus Hurler-Scheie, die im Kindesalter schleichend und mit unspezifischen Symptomen beginnen. Die schwere Verlaufsform Morbus Hurler, bei der das zentrale Nervensystem betroffen ist, wird aufgrund der schweren und auffälligen Symptome ohnehin meist relativ schnell diagnostiziert. Ein wesentliches Symptom aller Formen von MPS I – insgesamt handelt es sich nach heutigem Verständnis um ein Krankheitskontinuum mit fließenden Übergängen [14, 15] – ist das eingeschränkte Wachstum (Abb. 1) [1]. Hier lassen die aktuellen Arbeiten zum Wachstumsverlauf bei Kindern mit attenuierten Verlaufsformen drei wesentliche Punkte erkennen: Bei Geburt unterscheidet sich die Größe von MPS-I-Patienten nicht von der gesunder Kinder. Das zeigte eine Registerauswertung mit mehr als 200 Kindern mit attenuierten MPS-I-Verläufen [12]. Ab einem Alter von etwa zwei Jahren reduziert sich bei Kindern mit attenuierten MPS-I-Verläufen die Wachstumsgeschwindigkeit oder sie wird auffällig. Ab einem Alter von etwa neun Jahren fallen die Patienten mit ihrer Körpergröße unter die dritte Perzentile [12]. Typischerweise fällt der charakteristische pubertäre Wachstumsschub gering aus oder bleibt ganz aus [1, 12]. Abb. 1 Wachstumskurve einer MPS-I-Patientin, modifiziert nach [1] Springer Medizin Verlag GmbH × Häufig erfolgt eine Überweisung zum Endokrinologen erst zu diesem Zeitpunkt. Damit erfolgt die Diagnose sehr spät; die bis dahin eingetretenen Schäden sind durch eine erst dann eingeleitete Therapie nicht mehr zu beheben. Eingeschränkte Gelenkbeweglichkeit Wenn eine Wachstumskurve ungeklärte Abweichungen zeigt, sollten Kinderärzte daher besonders aufmerksam auf weitere Auffälligkeiten bei dem Kind achten – sie könnten auf eine ernste Ursache wie eine Stoffwechselerkrankung hinweisen. Sowohl eigene Beobachtungen und Befunde des Arztes als auch Berichte der Eltern sind aufschlussreich. Als besonders nützlich für eine Diagnose hat sich die eingeschränkte Gelenkbeweglichkeit erwiesen. Sie liegt bei einer Mehrheit der Patienten mit attenuierter MPS I vor und betrifft häufig besonders die Schultergelenke [1]. Da Kinder in diesem Alter sonst normalerweise (außer bei Traumata) kaum Probleme mit den Schultern haben, sollte eine eingeschränkte Schultergelenkbeweglichkeit in Kombination mit einem relativen Kleinwuchs zu einer erhöhten klinischen Aufmerksamkeit führen. Eine Untersuchung der Schultergelenkbeweglichkeit gehört zwar nicht zu den routinemäßig durchgeführten Untersuchungen beim Kind, sie lässt sich aber mit einem einfachen Praxistest, dem sogenannten Hands-up-Test schnell, einfach und ohne weitere Hilfsmittel durchführen (Abb. 2) [16]. Abb. 2 Hands-up-Test zur Überprüfung der Schultergelenkbeweglichkeit, modifiziert nach [16] Sanofi-Aventis Deutschland GmbH × Neben den Schultergelenken können bei MPS I auch weitere Gelenke wie Ellenbogen-, Hüft-, Knie- und/oder Fingerendgelenke in ihrer Beweglichkeit eingeschränkt sein. Typisch für MPS I: Nur die Streckung, nicht aber die Beugung, ist beeinträchtigt und Entzündungszeichen, die etwa für eine juvenile rheumatoide Arthritis typisch sind, fehlen. Dies ist ein wichtiges Unterscheidungsmerkmal, zumal die Arthritis die häufigste Fehldiagnose bei Patienten mit MPS I ist [11]. Darüber hinaus können auch Beobachtungen der Eltern früh wichtige Hinweise auf eine mögliche MPS-I-Erkrankung liefern. Sie schildern häufig, dass ihr Kind nicht gerne rennt und sich allgemein nicht gerne bewegt und/oder weniger Ausdauer beim Spielen (besonders draußen) zeigt als gleichaltrige Kinder, obwohl es eigentlich noch gerne weiter spielen würde. Aufhorchen lassen sollten auch Berichte über Schwierigkeiten beim Anziehen; mitunter lassen sich Auffälligkeiten, etwa beim An- oder Ausziehen des Pullovers oder im Gangbild, auch während der klinischen Untersuchung in der Praxis erkennen. Eine eingeschränkte Feinmotorik wie beim Halten eines Stifts kann ebenfalls auf eine MPS I hindeuten. Weitere Symptome bei MPS I Über das eingeschränkte Wachstum und die verminderte Gelenkbeweglichkeit hinaus weisen Patienten mit MPS I eine ganze Reihe weiterer Symptome in verschiedenen Organen auf, die unterschiedlich stark ausgeprägt sein können und nicht alle gleichzeitig auftreten müssen. Dazu gehören unspezifische Symptome wie Schnarchen, wiederkehrende Atemwegsinfekte und Otitiden, Nabel- und Leistenhernien, Hornhauttrübung sowie Auffälligkeiten am Herzen und am Skelett. Oft werden früh operative Eingriffe nötig, insbesondere wegen der Hernien und der Hals-Nasen-Ohren-Infekte (Paukenröhrchen, Tonsillektomie, Adenoidektomie) [1, 15]. Auch ein im Kindesalter auftretendes Karpaltunnelsyndrom kann auf eine MPS I hinweisen. Im Durchschnitt beginnen die Symptome bei der Hurler-Scheie-Verlaufsform im Alter von 1,5 Jahren und bei der Scheie-Verlaufsform im Alter von 5,3 Jahren [15]. Die vielfältigen Auffälligkeiten am Skelettsystem bei MPS I werden als Dysostosis multiplex zusammengefasst und betreffen auch die Hände. Da für die Bestimmung des Knochenalters beim Endokrinologen häufig ohnehin ein Röntgenbild der linken Hand angefertigt wird, bietet es sich an, dann genau hinzusehen und auf etwaige Auffälligkeiten zu achten. Diese können den Verdacht auf eine MPS I weiter untermauern. Ursache Enzymmangel Ursache der MPS I ist bei allen Verlaufsformen ein autosomal rezessiv vererbter Mangel an dem Enzym Alpha-L-Iduronidase. Dadurch können die Glykosaminoglykane (auch: Mukopolysaccharide) Heparansulfat und Dermatansulfat nicht ausreichend abgebaut werden. Diese Bindegewebsbestandteile reichern sich in unterschiedlichen Organen an und beeinträchtigen deren Funktion. Das eingeschränkte Wachstum ist dabei vermutlich ein sekundärer Effekt. Die Wachstums-, Geschlechts- und Schilddrüsenhormon-Spiegel sind bei Patienten mit MPS I normal [1]. Die Prävalenz von MPS I beträgt 1:75.000 bis 1:100.000 [17–20]. Unbehandelt können Patienten mit der intermediären Verlaufsform Hurler-Scheie die dritte Lebensdekade erreichen, Scheie-Patienten erreichen das Erwachsenenalter. Patienten mit Morbus Hurler versterben meist noch in der ersten Lebensdekade [15]. Weitere Abklärung durch Kinderendokrinologen Einer Registerauswertung nach vergeht umso mehr Zeit zwischen den ersten Symptomen und der Diagnose, je schwächer die Symptomatik ausgeprägt ist: Bei Patienten mit Hurler-Scheie-Phänotyp betrug sie durchschnittlich knapp 2,5 Jahre, beim Scheie-Phänotyp mehr als 6,5 Jahre [4]. In einer internationalen Befragung von Patienten mit attenuierten MPS-I-Formen betrug die Zeit bis zur Diagnose 2,7 Jahre, wobei bis dahin durchschnittlich fünf Fachärzte konsultiert wurden [11]. Die zügige Reaktion der Pädiater kann dazu beitragen, diese Zeitspanne zu verkürzen: Sobald sich ein abweichendes Wachstumsmuster zeigt, das sich weder durch die erhobene Anamnese noch durch die Größe der Eltern erklären lässt, sollte so bald wie möglich eine Überweisung an einen Kinderendokrinologen erfolgen, um mögliche Ursachen abzuklären. Vor allem, wenn das Kind weitere Auffälligkeiten zeigt, ist die Wahrscheinlichkeit groß, dass eine ernstzunehmende Erkrankung vorliegen könnte. Damit haben Pädiater und Kinderendokrinologe bei der Diagnose eine zentrale Funktion. Allerdings sind auch bei vielen Kinderendokrinologen die Mukopolysaccharidosen nicht Bestandteil der Routinediagnostik. Dies birgt die Gefahr, dass die Erkrankung auch von diesen nicht erkannt wird und fortschreiten kann. Trockenbluttest zur schnellen Abklärung Die Diagnose wird erleichtert durch einfach in die Praxisroutine integrierbare Trockenbluttests, mit denen sich mittels Messung der Enzymaktivität die Diagnose einer MPS stellen bzw. ausschließen lässt. Mit einem speziellen diagnostischen Test können auch die Mukopolysaccharidosen vom Typ II, IIIb, IVa, VI und VII mit überlappenden Symptomen erfasst werden.∗ Früher Therapiebeginn – bessere Prognose Bedingt durch die stark verzögerte Diagnose dauert es aktuell bei vielen MPS-I-Patienten mehrere Jahre, bis sie endlich eine Enzymersatztherapie mit dem biotechnologisch hergestellten Enzym (Laronidase, Aldurazyme®) erhalten: Gemäß einer Analyse des MPS-I-Registers vergingen zwischen den ersten Symptomen und dem Therapiebeginn bei Hurler-Scheie-Patienten 6,5 Jahre und bei Scheie-Patienten 11,6 Jahre [15]. Diese Zeiträume sind offenkundig zu lang. Dies gilt zum einen mit Blick auf die Belastung der Patienten und ihrer Familien durch die Ungewissheit. Zum anderen zeigt eine wachsende Anzahl von Fallberichten über betroffene Geschwisterkinder mit MPS I konsistent, dass eine frühe Behandlung, am besten noch vor der Entwicklung von irreversiblen Schäden, den Krankheitsverlauf stabilisieren oder verzögern kann und zu erheblich besseren Therapieergebnissen führt [2–10]. Die Enzymersatztherapie führte bei einer Gruppe von prä-pubertären Kindern zu einer erhöhten Wachstumsgeschwindigkeit [7, 10]. Fazit Ungeklärte Verzögerungen des Wachstums im Kindes- und Jugendalter sollten immer die Aufmerksamkeit des Pädiaters erregen. Besonders wenn weitere Auffälligkeiten wie z.B. Gelenksteifigkeit, eingeschränkte Mobilität oder Berichte der Eltern über geringe Ausdauer oder Bewegungsfreude hinzukommen, ist eine zeitnahe Abklärung wesentlich. Eine eingeschränkte Gelenkbeweglichkeit bei fehlenden Entzündungszeichen sollte den Verdacht in Richtung Mukopolysaccharidosen lenken (Abb. 3). Mit dem Hands-up-Test lässt sich die Beweglichkeit der häufig besonders betroffenen Schultergelenke schnell und einfach überprüfen. Abb. 3 Diagnosealgorithmus für Mukopolysaccharidosen – attenuierte Verlaufsformen, modifiziert nach [1] Springer Medizin Verlag GmbH × Diese Fragen helfen bei der zielgerichteten und schnellen Einordnung Ist Ihnen bei Ihrem Kind eine ungewöhnlich ausgeprägte Müdigkeit aufgefallen, zieht es sich beim Spielen mit anderen Kindern schnell zurück? Ermüdet Ihr Kind beim Laufen schnell oder meidet es gar längere Gehstrecken? Klagt ihr Kind über Knochen- oder Gelenkschmerzen? Stellt sich Ihr Kind auffällig ungeschickt beim An- und Ausziehen an? Mit einem Trockenbluttest lässt sich der Verdacht auf MPS I und weitere Mukopolysaccharidosen mit überlappenden Symptomen unkompliziert bestätigen bzw. ausschließen. Falls sich der Verdacht auf eine MPS nicht bestätigt, muss weiter nach der Ursache für die Beschwerden geforscht werden. ∗Sanofi-Aventis Deutschland GmbH unterstützt die Diagnostik-Initiative für lysosomale Speicherkrankheiten der Archimed Life Science GmbH. Daher kann diese Ärzten die Trockenblut-Testung kostenfrei anbieten. Die Unterlagen zur Trockenblut-Testung können unter der kostenfreien Service-Hotline 0800/1115200 bestellt werden. Literatur Guffon N et al., Eur J Pediatr 2019, 178:593–603 Al-Sannaa NA et al., Orphanet J Rare Dis 2015, 10:131–139 Muenzer J, Mol Genet Metab 2014, 111:63–72 D'Aco K et al., Eur J Pediatr 2012, 171: 911–919 Gabrielli O et al., Pediatrics 2009, 125:e183–187 Gabrielli O et al., BMC Med Genet 2016, 17:19 Sifuentes M et al., Mol Genet Metab 2007, 90:171–180 Laraway S et al., Mol Genet Metab 2013, 109:315–316 Laraway S et al., J Pediatr 2016, 178:219–26 e1 Kakkis ED et al., N Engl J Med 2001, 344:182–188 Bruni S et al., Mol Genet Metab Rep 2016, 8:67–73 Viskochil D et al., Am J Med Genet A 2019, 179:2425–2432 Rozdzynska A et al., World J Pediatr 2014, 11:226–231 Neufeld EF, Muenzer J, The mucopolysaccharidoses. In: Scriver CR et al (eds) The metabolic & molecular basis of inherited disease. New York: McGraw-Hill; 2001: 3421–2352 Beck M et al., Genet Med 2014, 16:759–765 Foster E, Jandial S, Pediatr Rheumatol Online J 2013, 11:44 Meikle PJ et al., JAMA 1999, 28:249–254 Pinto R et al., Eur J Hum Genet 2004, 12:87–92 Poorthuis BJ et al., Hum Genet 1999, 105:151–156 Moore D et al., Orphahet J Rare Dis 2008, 3:24 Impressum „Diagnose MPS I in der Endokrinologie“ Advisory Board Meeting 13. Dezember 2019, Leipzig Berichterstattung: Dr. Anne Benckendorf, Frankfurt a. Main Artikel gedruckt in „Monatsschrift Kinderheilkunde“, Band 168, Heft 8, August 2020 Mit freundlicher Unterstützung der Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, Frankfurt/Main Corporate Publishing (verantwortl. i. S. v. § 55 Abs. 2 RStV): Ulrike Hafner, Tiergartenstraße 17, 69121 Heidelberg Redaktion: Sabine Jost Springer Medizin Verlag GmbH Heidelberger Platz 3 14197 Berlin Tel: 0800 7780 777 (kostenfrei) | +49 (0) 30 827 875 566 Fax: +49 (0) 30 827 875 570 E-Mail: kundenservice@springermedizin.de Die Springer Medizin Verlag GmbH ist Teil der Fachverlagsgruppe Springer Nature Geschäftsführer: Joachim Krieger, Fabian Kaufmann Handelsregister Amtsgericht Berlin-Charlottenburg HRB 167094 B Umsatzsteueridentifikationsnummer: DE 230026696 © Springer Medizin Verlag GmbH Die Wiedergabe von Gebrauchsnamen, Handelsnamen, Warenbezeichnungen usw. berechtigt auch ohne besondere Kennzeichnung nicht zu der Annahme, dass solche Namen im Sinne der Warenzeichen- und Markenschutz-Gesetzgebung als frei zu betrachten wären und daher von jedermann benutzt werden dürfen. Für Angaben über Dosierungsanweisungen und Applikationsformen kann vom Verlag keine Gewähr übernommen werden. Derartige Angaben müssen vom jeweiligen Anwender im Einzelfall anhand anderer Literaturstellen auf ihre Richtigkeit überprüft werden. PDF: Seltene Stoffwechselkrankheiten - Lebenswichtige Diagnosen frühzeitig an der Wachstumskurve erkennen

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