Vagusnervstimulation bei schwer zu behandelnden Depressionen

In einer ca. einstündigen Operation in Vollnarkose wird der Schrittmacher (Impulsgenerator) unterhalb der linken Klavikula positioniert. Von dort aus verläuft ein dünnes Kabel unter der Haut zum linken N. vagus (Abb. 1), welches um den Nerv gewunden wird und die Schrittmacherimpulse an den Nerven abgibt. Diese werden über die afferenten Fasern zum Hirnstamm und von dort zu subkortikalen Strukturen vorwiegend des limbischen Systems weitergeleitet (Abb. 2). Der Schrittmacher stimuliert in der Grundeinstellung alle 5 min für 30 s im sehr niedrigen Milliamperebereich mit einer bestimmten Impulsfrequenz und -breite; diese fünf Parameter können im Verlauf mittels der auf einem Tablet laufenden Software angepasst werden (Abb. 3).

Der N. vagus projiziert afferent zum neuromodulatorischen Netzwerk mit Beteiligung des Locus coeruleus und der dorsalen Raphe-Kerne (Abb. 2), also den Kerngebieten der serotonergen und noradrenergen Neurotransmission [1]. Dementsprechend führt die VNS im Mausmodell zu einer gesteigerten extrazellulären Noradrenalin- und Dopaminkonzentrationen in kortikalen (insbesondere hippokampalen) Regionen [2, 3]. Die VNS steigert außerdem die Serotoninrezeptordichte im Hippokampus von Mäusen, bei denen diese durch chronischen Stress vermindert war, und erhöht die Produktion des neurotrophen Faktors BNDF (Brain Derived Neutrophic Factor) [4]. Beobachtet wurde darüber hinaus eine Erhöhung der extrazellulären Serotoninkonzentration in den dorsalen Raphe-Kernen [3]. Die Wirkweise der VNS umfasst wahrscheinlich aber auch Effekte jenseits der monoaminergen Neurotransmission. Der N. vagus entfaltet antiinflammatorische Effekte sowohl durch zentrale Aktivierung antiinflammatorischer Pathways, wie die Aktivierung des Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Stoffwechsels, als auch durch die periphere parasympathische Inhibition der Produktion proinflammatorischer Zytokine wie TNF, IL(Interleukin)-1ß, IL‑6 und IL-18 [5]. Diese Inhibition der Zytokinproduktion konnte auch bei Autoimmunerkrankungen wie der rheumatoiden Arthritis [6] oder Morbus Crohn [7] gezeigt werden. Aufgrund dieser Befunde wurde diskutiert, ob eine Modulation der mit Depressionen assoziierten subklinischen Inflammation ein therapeutisches Wirkprinzip der VNS darstellt [8]. Auf der Systemebene konnte mittels FDG-PET gezeigt werden, dass im Verlauf der Therapie bei VNS-Respondern eine Reduktion des rechtshemisphärischen Glukosemetabolismus im Bereich des dorsolateralen präfrontalen Kortex (DLPFC) und eine Steigerung des linkshemisphärischen Glukosemetabolismus eintritt, sodass eine Regulation der bei der Depression beobachteten interhemisphärischen Dysbalance durch die VNS postuliert wurde [9]. Funktionelle Untersuchungen der Hirnaktivität zeigten, dass die transkutane VNS zur Pupillendilatation und zur Reduktion der α‑Oszillationen im EEG führt [10]. Unter Berücksichtigung der Tatsache, dass eine gesteigerte α‑Power mit depressiven Zuständen in Zusammenhang gebracht wurde [11] und invers zur kortikalen Aktivität korreliert [12], kann als Hypothese formuliert werden, dass die Reduktion der α‑Aktivität durch die VNS auf eine kortikale Aktivierung hindeutet, die möglicherweise noradrenerg über den Locus coeruleus vermittelt wird [10]. Wie bei anderen antidepressiven Therapieverfahren auch, scheint der Wirkmechanismus der VNS also heterogen zu sein.

Die invasive VNS ist seit 1994 in der Europäischen Union und seit 1997 in den USA für die Behandlung der medikamentös therapierefraktären Epilepsie des Kindesalters zugelassen [13]. Bei Erwachsenen zeigten sich positive Effekte auf die Stimmung nach ca. 3 Monaten VNS, die anhaltend und von der antikonvulsiven Effektivität unabhängig waren [14], sodass ein genuin antidepressiver Effekt der VNS postuliert wurde, was die Weiterentwicklung als antidepressives Therapieverfahren anstieß.

Im Jahr 2001 wurde einem VNS-System in der EU erstmals eine CE-Zertifizierung für die Behandlung der chronischen oder rezidivierenden Depression bei Patienten erteilt, die unter einer therapieresistenten Depression leiden oder von denen die aktuelle Depressionsbehandlung nicht toleriert wird [15]. 2005 wurde die VNS in den USA zur Behandlung der therapieresistenten Major-Depression bei Patienten über 18 Jahren zugelassen, die auf mindestens vier antidepressive Behandlungsstrategien nicht adäquat respondiert haben [16]. In die Zulassungsstudie wurden Patienten mit einer nichtpsychotischen, nichtatypischen uni- oder bipolaren Depression eingeschlossen [17]. In den letzten 20 Jahren gab es zahlreiche Studien und Fallserien zur VNS bei therapieresistenten depressiven Patienten. Viele unterstreichen den zusätzlichen Profit von VNS als adjuvantes Verfahren, sind allerdings vom Design her naturalistische Beobachtungsstudien; Sham-kontrollierte Studien fehlen weitgehend aufgrund methodischer Schwierigkeiten bei der Verblindung und ethischer Probleme bei der Verwendung von Sham-Bedingungen im Rahmen eines operativen Verfahrens. Die größte Langzeitstudie stammt von Aaronson und Mitarbeitern [18]. Diese Registerstudie untersuchte den klinischen Verlauf von 494 Patienten mit TRD mit „treatment as usual“ (TAU) plus VNS im Vergleich zu 301 Patienten mit lediglich TAU über 5 Jahre. Sowohl das kumulative Ansprechen auf die Therapie (68 % vs. 41 %) als auch die Remissionsraten (43 vs. 26 %) waren signifikant größer in der mit VNS behandelten Gruppe (Abb. 4). Patienten, die zuvor von mindestens einer Elektrokonvulsionstherapie(EKT)-Serie mit mindestens 7 Sitzungen profitiert hatten, zeigten ein besonders gutes Ansprechen auf die VNS-Behandlung, aber auch EKT-Nonresponder sprachen besser auf die kombinierte Behandlung an als auf TAU allein. Ebenfalls bedeutsam war, dass sowohl Response- als auch Remissionsrate über den Behandlungszeitraum kontinuierlich anstiegen. Bislang gibt es nur eine Sham-kontrollierte Studie zur VNS-Behandlung bei TRD [19]. Hier war die VNS einer Sham-Stimulation über einen Beobachtungszeitraum von 10 Wochen nicht signifikant überlegen. In der naturalistischen Nachverfolgung diese Patienten über 12 Monate stieg die Response der VNS-Patienten über die Zeit deutlich an. In weiteren langfristigen Beobachtungsstudien hat die VNS verglichen mit TAU einen höheren antidepressiven Effekt, der sich allerdings erst nach einer Behandlungsdauer von 12 Monaten oder mehr entfaltet [20]. Zusammengefasst deuten die Daten also darauf hin, dass Unterschiede in der Responserate und bei den Therapieeffekten erst im längerfristigen Verlauf nach 3 bis 12 Monaten zu beobachten sind und mit zunehmender Therapiedauer die VNS-Effekte auch größer werden, was darauf hindeutet, dass der Wirkmechanismus der VNS auf neuroplastische bzw. adaptive Phänomene zurückzuführen sein dürfte. Das negative Ergebnis der randomisierten kontrollierten Studie liegt also möglicherweise an der zu kurzen Beobachtungszeit und steht auch nicht in Widerspruch zu der o. g. Registerstudie, bei der die erste Studienvisite nach 3 Monaten stattfand.

Die Patienten müssen in der Aufklärung vor VNS über typische und häufige chirurgische Nebenwirkungen wie Schmerzen und Parästhesien informiert werden. Durch Irritation des Nervs bestehen bei etwa jedem 3. Patienten postoperativ Heiserkeit und Stimmveränderung, auch unabhängig von der Stimulation. Diese remittieren in der Regel innerhalb weniger Wochen. Ernste Nebenwirkungen und Komplikationen wie z. B. passagere Schluckstörungen infolge (partieller) Vagusnervparese sind selten [31].

Die häufigste mit der Stimulation assoziierte Nebenwirkung der VNS ist Heiserkeit, die bei etwa 60 % der Patienten auftritt und 12 Monaten postoperativ bei etwa der Hälfte der Patienten während der Stimulation noch bemerkt wird [32]. Weitere typische Nebenwirkungen im 12-Monats-Follow-up sind u. Dyspnoe (30 %), Schmerzen (28 %), Husten (26 %), Parästhesien (23 %), Kopfschmerzen (22 %), Dysphagie (16 %) und Schlafstörungen (11 %; [33]). Weitere Nebenwirkungen können Laryngismus, Hals- und Nackenschmerzen, Hypertonie, Nausea und Pharyngitis sein [31]. Durch Reduktion der Stimulationsintensität oder Senkung von Stimulationsfrequenz oder Impulsbreite können die stimulationsassoziierten Nebenwirkungen gemildert oder sogar beseitigt werden. Aufgrund von Kabelbrüchen oder zum Austausch der Batterie, die je nach Einstellung der Stimulationsparameter eine Lebensdauer von 3 bis 8 Jahren hat, kann ein erneuter kleiner chirurgischer Eingriff notwendig werden [31].

Aufgrund der Schwere und Komplexität der Erkrankung und der notwendigen Behandlung sollten Patienten, bei denen eine VNS erwogen wird, in einem spezialisierten Zentrum mit einem multiprofessionellen Team behandelt werden. Folgende Aspekte sollten hierbei beachtet werden.

Laut der Fachinformation sollte die VNS-Stimulation ca. 14 Tage nach der Operation begonnen werden. Unserer Erfahrung nach ist es jedoch auch möglich, bereits wenige Tage postoperativ mit der ersten Einstellung zu beginnen. Hierdurch kann möglicherweise die Wirklatenz verkürzt werden [34]. Die Schnelligkeit der Aufdosierung der Stromstärke bis in den Zielbereich (ca. 1,5–1,75 mA) muss individuell je nach der Toleranz des Patienten gegenüber zunächst auftretenden und binnen Tagen verschwindenden unangenehmen Empfindungen bis hin zu Schmerz bei der Stimulation gehandhabt werden. Während bei einigen Patienten schon 0,25 mA pro Sitzung deutliche Nebenwirkung verursachen können, ist es bei anderen Patienten möglich bis zu 3 Schritte (insgesamt 0,75 mA) in einer Sitzung zu erhöhen. Titrationsvisiten können in mehrtägigem bis mehrwöchigem Abstand erfolgen, in der Regel sind 4 bis 6 Visiten erforderlich. Bei starken Nebenwirkungen kann es erforderlich sein, die Titration herabzusenken und einige Tage später die Erhöhung erneut zu versuchen. Ferner werden Patienten instruiert, mit einem Magneten, der ihnen mitgegeben wird, die Stimulation bei Bedarf (z. B. starken Nebenwirkungen oder beim Singen) auszuschalten. Nach Erreichen der Zielparameter (vgl. Abb. 3) wird der Patient in der Regel alle 3 Monate gesehen. Neben der Kontrolle und ggf. Anpassung der Stimulation erfolgen eine psychiatrische Untersuchung und ein psychometrisches Monitoring mit etablierten Ratingskalen wie z. B. MADRS, QIDS-16, oder BDI‑I bzw. -II. Die Nebenwirkungen werden ebenfalls bei jeder Sitzung abgefragt. Geräteeinstellung wie z. B. die Impedanz werden automatisch überprüft. Nach dem Erreichen des Zielbereichs für die Stimulationsstärke kann nach mehreren Monaten eine Änderung des Arbeitszyklus erwogen werden, um die Wirksamkeit weiter zu steigern. Hierbei erfolgt eine Reduktion der Auszeit des Stimulators, sodass die Stimulation insgesamt häufiger erfolgt und somit insgesamt eine höhere Stimulationsdauer erreicht wird.

Die VNS bietet für Patienten mit schwer zu behandelnder Depression eine zugelassene Therapieoption, die als langfristige Zusatzbehandlung zur Erhöhung der Response- und Remissionswahrscheinlichkeit beitragen und zu einer Verbesserung der Lebensqualität führen kann [18, 35]. Offene Beobachtungsstudien haben entsprechende Wirksamkeitsnachweise erbracht [18, 32], das Fehlen positiver randomisierter kontrollierter Studien führt allerdings bislang zu eher zurückhaltenden Leitlinienempfehlungen. Weitere Studien sind nötig, um stärkere Evidenz für die Wirksamkeit zu generieren und auch den Wirkmechanismus besser zu verstehen. Akutbehandlungen depressiver Episoden mit EKT oder (Es‑)Ketaminpräparaten sind mit Problemen wie Residualsymptomen, Rückfallrisiko oder der Notwendigkeit häufiger Erhaltungstherapien behaftet, die durch die VNS als langfristige Therapie adressiert werden können. Auch Patienten, die beispielsweise Lithium oder andere Präparate zur Phasenprophylaxe einnehmen und möglicherweise unter nichttolerablen Nebenwirkungen leiden oder Kontraindikationen aufweisen, können von einer zusätzlichen Behandlung mit VNS profitieren, um beispielsweise Medikation einzusparen. Die Reduktion der Notwendigkeit von Erhaltungstherapien wurde für die EKT in einer kleinen Stichprobe nachgewiesen [28]. Für die anderen genannten Einsatzbereiche muss die Umsetzbarkeit noch in Studien gezeigt werden. Weitere Prädiktoren für eine Response sind wichtig, um die Patienten besser beraten zu können. Diese werden gerade in einer noch rekrutierenden Beobachtungsstudie [15] identifiziert. Patienten mit schwer zu behandelnden Depressionen benötigen in aller Regel mehrere oder sogar viele Therapiebausteine, um eine Verbesserung der Lebensqualität zu erreichen. Daher sollte VNS als nichtpharmakologische Therapiemethode unseres Erachtens als therapeutische Option mit Langzeiteffekt einbezogen werden, um diesen schwerkranken Patienten überdauernd helfen zu können.