Update Immunglobulin-A-Vaskulitis

Die Diagnose der IgA wird nach klinischen und histologischen Kriterien gestellt. Weitere Vaskulitiden der kleinen Gefäße müssen differenzialdiagnostisch abgegrenzt werden. Obwohl bei bis zu 50 % der Patienten ein erhöhtes IgA im Serum vorliegt und bei einigen Patienten eine Komplementverminderung besteht, sind diese Laborparameter als diagnostisches Kriterium zu unspezifisch [48].

In der ACR(American College of Rheumatology)-Klassifikation von 1990 wurden erstmals Kriterien für die IgAV aufgestellt (Tab. 1; [31]). Diese Kriterien basieren auf der Auswertung einer Kohorte von 807 Patienten mit Vaskulitis, darunter 85 mit IgAV. In einer gemeinsamen Initiative der European League against Rheumatism (EULAR), der Paediatric Rheumatology International Trials Organization (PRINTO) und der Paediatric Rheumatology European Society (PRES) wurden 2010, basierend auf Daten von 827 Kindern, neue Klassifikationskriterien für die IgAV bei Kindern vorgeschlagen [37]. Im Vergleich zu den ACR-Kriterien (1990) wurde das Kriterium des Patientenalters herausgenommen, und die prädominanten IgA-Ablagerungen, die Nieren- und Gelenkbeteiligung wurden hinzugefügt. Dadurch wird eine Sensitivität von 100 % erreicht. Obwohl diese Kriterien für die Diagnose der IgAV im Kindesalter entwickelt wurden, finden sie auch bei Erwachsenen aufgrund des Fehlens spezifisch validierter Kriterien Anwendung. In einer Kohorte von 129 Erwachsenen mit IgAV stellte sich unter Anwendung der EULAR/PRINTO/PRES-Kriterien eine Sensitivität von 99,2 % und eine Spezifität von 86 % dar, die damit höher lag als die der ACR-Kriterien [18].

Die internationale Chapel Hill Consensus Conference (CHCC) definierte erstmals 1994 und in einer Überarbeitung 2012 die IgAV, wobei 2012 auf das Eponym „Purpura Schönlein-Henoch“ zugunsten der IgAV verzichtet wurde [23].

Die genaue Pathophysiologie der IgAV ist nicht aufgeklärt. Die derzeitige Hypothese geht von einer in genetisch prädisponierten Individuen durch Umweltfaktoren getriggerten und durch ein verändertes IgA fehlgeleiteten Immunantwort aus. Unterstützt wird diese Annahme durch die saisonal unterschiedliche Häufigkeit des Auftretens der Erkrankung und meist vorausgehende Infektionen. Fraglich ist bisher, ob eine genetische Prädisposition die spezifische Ausprägung der Erkrankung und den Verlauf beeinflusst. Die Pathophysiologie der renalen Manifestation der IgAV weist wesentliche Gemeinsamkeiten mit der IgAN auf [50]. Charakteristisch sind die Bildung von IgA1-Immunkomplexen und die Ablagerung in den kleinen Gefäßen, insbesondere in der Haut, der Niere und dem Gastrointestinaltrakt. In der sog. Hinge-Region von IgA1 finden sich 3 bis 6 Bindungsstellen, an denen in einer O‑Glykosylierung Galaktose über N‑Acetylgalactosamine an Serin oder Threonin gebunden wird. Varianten von kritischen Enzymen führen zu einer verminderten Glykosylierung und der Bildung von Galaktose-defizientem IgA1 (Gd-IgA1). Autoantikörper erkennen Galaktose-defiziente O‑Glykane, binden an diese als Neoepitope erkannte Strukturen und bilden darüber Immunkomplexe mit Gd-IgA1. Die Bildung der Immunkomplexe ist der kritische Schritt in der Pathogenese [59]. Gd-IgA1 lässt sich in der Niere und der Haut bei der IgAV nachweisen, und erhöhte Gd-IgA1-Serumspiegel sind mit der Krankheitsaktivität und mit dem Auftreten einer renalen Beteiligung assoziiert [33, 53, 62]. Eine Aktivierung der Komplementkaskade ist an der Gewebeschädigung beteiligt. Erhöhte C3c- und C5a-Fragmente und Ablagerungen von C3 und C5–9 weisen auf eine Aktivierung der alternativen Komplementkaskade hin [60]. Das für die IgAN postulierte Modell von 4 „Hits“ ist auch auf die renale Manifestation der IgAV übertragbar. Infolge der Bildung von Gd-IgA1, Entstehung Gd-IgA1-spezifischer IgG-Autoantikörper, Immunkomplexbildung und Aktivierung mesangialer Zellen mit konsekutiver Freisetzung inflammatorischer Mediatoren entwickelt sich der glomeruläre Schaden [16].

Unterschiedliche Inzidenzen in verschiedenen ethnischen Gruppen legen eine Bedeutung genetischer Faktoren in der Pathogenese der IgAV nahe [41]. Zwei Genom-weite Assoziationsstudien (GWAS) zeigen Veränderungen in den HLA-Klasse-II-Genen gegenüber Gesunden [26, 27]. López-Mejías et al. wiesen an 285 spanischen Patienten mit der IgAV im Vergleich zu 1006 Kontrollen einen Polymorphismus in der Region zwischen HLA-DQA1 und DQB1 nach [27]. Es konnte auch gezeigt werden, dass sich der genetische Hintergrund zwischen IgAV und IgAN nicht wesentlich unterscheidet. Mehrere weitere Polymorphismen, die nicht in HLA-Genen liegen, darunter IL(Interleukin)-1-Rezeptor-Antagonist Allel 2 und IL‑8, wurden beschrieben [2, 3]. IL‑8 ist bedeutsam in der Rekrutierung von Neutrophilen.

Die IgAV kann assoziiert mit Infektionen, malignen Erkrankungen, Autoimmunerkrankungen oder mit der Einnahme von Medikamenten auftreten. Bei Kindern lassen sich eine jahreszeitliche Häufung der Manifestation im Herbst und Winter sowie in den meisten Fällen eine vorausgehende Infektion im oberen und unteren Respirationstrakt und im Gastrointestinaltrakt nachweisen [10]. Im Gegensatz dazu ist diese Assoziation bei Erwachsenen seltener zu beobachten [10]. Häufige Pathogene sind Staphylokokken, Streptokokken, Helicobacter (H.) pylori, Parvovirus und Hepatitis-B-Virus. Es sind mehrere Fälle einer IgAV infolge einer COVID-19-Infektion beschrieben [52]. Die IgAV wurde auch nach Impfungen beobachtet, darunter aktuell nach einer COVID-19-Impfung [36]. In Pharmakovigilanzdaten findet sich neben Impfungen eine Assoziation mit Antibiotika (β-Lactam-Antibiotika, Fluorchinolone und Makrolide) und TNF(Tumor-Nekrose-Faktor)-Blockern [45]. Ein weiterer Zusammenhang ist mit malignen Erkrankungen beschrieben [40, 63]. In den meisten Fällen liegen solide Malignome vor. Die Patienten mit Tumor-assoziierter IgAV sind älter, haben häufiger eine nekrotisierende Purpura, eine Hämaturie, alveoläre Hämorrhagie und konstitutionelle Symptome [15]. Möglicherweise trägt die Assoziation mit malignen Erkrankungen zu der in 2 Studien beobachteten Übersterblichkeit für Patienten mit einer IgAV im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung bei [40, 57]. Darüber hinaus sind Assoziationen einer IgAV mit entzündlichen Darmerkrankungen, Spondyloarthritiden und familiärem Mittelmeerfieber beschrieben [1, 38].

Die Erstmanifestation der IgAV im Kindes- oder Erwachsenenalter bedingt meist einen spezifischen Verlauf. Während abdominelle Schmerzen und Arthritis häufiger bei Kindern auftreten, ist eine kutane Vaskulitis bei Kindern und Erwachsenen meist vorhanden. Für die renale Beteiligung gibt es keine dominierende Altersgruppe, allerdings ist der Verlauf im Erwachsenenalter meist ungünstiger [28, 57]. Die Erkrankung manifestiert sich innerhalb von Tagen oder Wochen in unterschiedlicher Abfolge an den betroffenen Organen oder tritt als sog. „single organ disease“ z. B. an der Niere oder Haut auf.

Das therapeutische Management der IgAV orientiert sich am klinischen Phänotyp und berücksichtigt den meist benignen und selbstlimitierenden Verlauf der Erkrankung (Abb. 3). Eine nicht nekrotisierende Purpura und Arthralgien werden symptomatisch analgetisch behandelt. Dabei sollten nichtsteroidale Antiphlogistika (NSAR) aufgrund der potenziellen gastrointestinalen und renalen Beteiligung der Erkrankung vermieden werden. Günstiger sind Paracetamol oder Metamizol. Schwere Verläufe, insbesondere bei gastrointestinaler und renaler Beteiligung, werden mit Kortikosteroiden allein oder in Kombination mit weiteren immunsuppressiven Medikamenten behandelt. Es besteht jedoch nur eine geringe Evidenz für die immunsuppressive Therapie, und diese basiert v. a. auf pädiatrischen Studien. Auch für die Dauer der Therapie existiert keine evidenzbasierte Empfehlung. Für die IgAN konnte in der STOP-IgAN-Studie kein zusätzlicher Effekt einer immunsuppressiven Therapie gegenüber einer bestmöglichen unterstützenden Behandlung dargestellt werden [46].

ACE(„angiotensin converting enzyme“)-Hemmer sollten bei milder bis moderater Proteinurie und arterieller Hypertonie immer eingesetzt werden.

Die IgAV verläuft meistens unkompliziert und heilt bei Kindern in 94 % und bei Erwachsenen in 89 % der Patienten komplett aus [5, 6]. Besteht allerdings eine Nierenbeteiligung, dann ist die Prognose deutlich ungünstiger, und eine komplette renale Remission (keine Proteinurie oder Hämaturie und normale Nierenfunktion) wird bei Erwachsenen nur in 20 % nach 15 Jahren erreicht [6, 40]. Eine chronische Nierenerkrankung stellt somit eine wesentliche Komplikation der IgAV dar [40]. Rezidive werden in 20 % der erwachsenen Patienten beschrieben, wobei extrarenale Manifestationen im Rezidiv häufiger auftreten (gastrointestinal 16 %, Purpura 41 %, Arthralgien 11 %) [25, 51].

Das Risiko eines langfristig komplizierten Verlaufs der IgAV ist assoziiert mit spezifischen Organmanifestationen, wobei renale, pulmonale oder gastrointestinale Manifestationen bei erwachsenen Patienten auch zu einer höheren Morbidität und Mortalität führen [35]. Die Überlebenswahrscheinlichkeit bei Erwachsenen mit IgAV liegt bei 73 % nach 5 Jahren, 62 % nach 10 Jahren und 45 % nach 20 Jahren und damit signifikant unterhalb der gesunden Bevölkerung (Gesamtmortalität: HR [Hazard Ratio] 2,05; 95 %-CI [Konfidenzintervall]: 1,69–2,49) [35]. Ein höherer Carlson-Komorbiditätsindex zu Baseline (HR 1,88; 95 %-CI: 1,25–2,73), Niereninsuffizienz (HR 1,48; 95 %-CI: 1,04–2,22), schwere Infektionen (HR 1,48; 95 %-CI: 1,01–2,16) und höheres Lebensalter (HR 1,05; 95 %-CI: 1,03–1,06) waren unabhängig mit der Mortalität assoziiert [35].