Faktor XIII: essenziell für einen suffizienten Wundheilungsprozess

Als Transglutaminase hat Gerinnungsfaktor XIII eine entscheidende Rolle für die Stabilisierung des Fibringerinnsels. Aber auch außerhalb der Hämostase hat Faktor XIII vielfältige physiologische Funktionen, von denen im chirurgischen Bereich vor allem die Beteiligung an der Wundheilung relevant ist. Der Verbrauch bei der Gerinnung kann einen Mangel an Faktor XIII und damit postoperative Blutungen und Wundheilungsstörungen verursachen. Im klinischen Alltag bleibt ein Faktor-XIII-Defizit häufig unerkannt. Die Bestimmung von Faktor XIII ist entscheidend, um einen Mangel rechtzeitig zu erkennen und postoperative Komplikationen durch eine leitliniengerechte und kosteneffiziente Substitution mit plasmatischem Faktor XIII zu vermeiden. Eine Besonderheit von Faktor XIII gegenüber anderen Gerinnungsfaktoren ist seine breite Wirkung auf zahlreiche Substrate (Tabelle 1). Neben dem Hauptsubstrat, dem nicht kovalent polymerisierten Fibringerinnsel, sind 147 weitere Substrate im Plasma bekannt, von denen 48 in ein Fibringerinnsel eingebaut werden und zur Festigkeit des dreidimensionalen Fibrinnetzes beitragen [1]. Neben der Stabilisierung des Fibringerinnsels an einer Verletzungsstelle und damit der endgültigen Blutstillung hat Faktor XIII auch weitere wichtige Funktionen im Bereich der Wundheilung, der Angiogenese und während der Schwangerschaft [2]. Durch die Vernetzung von Matrixproteinen und der Festigung des Fibringerinnsels trägt Faktor XIII zur Induktion und zum ungestörten Ablauf der Wundheilung bei [2]: An der Verletzungsstelle werden Proteine der extrazellulären Matrix unter dem enzymatischen Einfluss von Faktor XIII mit dem Fibringerinnsel sowie auch untereinander verknüpft. In das so entstandene Gerüst können dann Fibroblasten einwandern und die Wunde verschließen. Springer Medizin Verlag GmbH × Im Blutgerinnungssystem hat Faktor XIII eine Sonderstellung: Er gehört zu den Transglutaminasen, Enzymen die inter- und intramolekulare Bindungen zwischen den Aminosäuren Lysin und Glutamin knüpfen und so Proteine chemisch miteinander quervernetzen können. Im Plasma zirkuliert enzymatisch inaktiver Faktor XIII als Heterotetramer aus zwei A- und zwei B-Untereinheiten (A2B2), gebunden an Fibrinogen als Trägerprotein [2]. Bei der Gerinnungsaktivierung wird das Proenzym durch Thrombin in die aktivierte Transglutaminase Faktor XIIIa umgewandelt. Aktivierter Faktor XIII – auch als Fibrin-stabilisierender Faktor bezeichnet – katalysiert die kovalente Bindung von Fibrin zu stabilen Fibrinketten und schützt damit das Gerinnsel vor einem vorschnellen Abbau [1]. Faktor XIII ist im Körper weit verbreitet und wurde im Plasma, in Thrombozyten und verschiedenen Geweben nachgewiesen. Seine biologische Halbwertszeit wird mit 96–120 Stunden angegeben [3]. Wegen dieser langen Halbwertszeit wird er nur langsam neu gebildet. FAKTOR-XIII-Mangel: Risikofaktor für gestörte Wundheilung Die Aktivität von Faktor XIII ist im peri- und postoperativen Bereich, insbesondere bei größeren Operationen, häufig vermindert. Während ein angeborenes Faktor-XIII-Defizit sehr selten ist, können erworbene Mängel relativ häufig auftreten, vor allem bei großen Wundflächen oder erheblichem Blutverlust. Für den Prozess der Blutgerinnung wird vermehrt Faktor XIII verbraucht und wegen der Halbwertszeit von ca. 5 Tagen nicht schnell genug nachgeliefert, sodass es zu einem kritischen Abfall der Faktorkonzentration und damit zu einer postoperativen Blutungsneigung und Wundheilungsstörungen kommen kann [2]. Ein Mangel an Faktor XIII ist ein unterschätzter Risikofaktor für das Auftreten von unerklärten Nachblutungen und Wundheilungsheilungsstörungen [2, 3]. Diffuse Blutungen einige Stunden bis Tage nach OP-Ende bei intraoperativ unauffälliger Hämostase und ausgeschlossener chirurgischer Blutungsquelle sowie akute Wundheilungsstörungen mit Nahtinsuffizienzen oder Fistelbildung (meist 3–7 Tage postoperativ) sind typische Zeichen eines erworbenen Faktor-XIII-Mangels [1, 2]. Bei vorbestehender Aktivierung des Gerinnungssystems wie etwa bei Tumorpatienten kann sich die Blutungsneigung bereits intraoperativ manifestieren [2, 3]. Nachweis und Management Wenn es um die Bestimmung der Faktor-XIII-Aktivität geht, versagen die hämostaseologischen Globaltests der Gerinnung (Quick und aPTT). Denn die Aktivierung und Wirkung von Faktor XIII setzt erst während bzw. nach der Gerinnselbildung ein. Die Übersichtstests messen jedoch nur den Beginn der Fibrinbildung, nicht die Fibrinvernetzung. Eine Thrombelastografie ist für den Nachweis eines Faktor-XIII-Mangels nicht ausreichend sensitiv. Die Querschnitts-Leitlinien der Bundesärztekammer zur Therapie mit Blutkomponenten und Plasmaderivaten empfehlen, bei Verdacht auf Faktor-XIII-Mangel die Aktivität von Faktor XIII immer gesondert zu bestimmen [2]. Ein Verdacht besteht generell bei allen Blutungen unklarer Ursache, vor allem bei diffusen postoperativen Nachblutungen, die erst mehrere Stunden nach der OP auftreten, sowie bei intraoperativen Blutungen bei Patienten mit präoperativ bestehender Gerinnungsaktivierung [3]. Bei hämorrhagischen Diathesen, die durch einen erworbenen Mangel an Faktor XIII bedingt oder mitbedingt sind, empfiehlt die Querschnitts-Leitlinie eine Faktor-XIII-Substitutionstherapie (mindestens 15–20 I.E./kg Körpergewicht [KG]) bis zur Normalisierung der Faktor-XIII-Spiegel bzw. bis zur Blutstillung. Zur supportiven Therapie bei postoperativen Wundheilungsstörungen, die auf ein Faktor-XIII-Defizit zurückgehen, sollte eine supportive Substitutionstherapie über 3 Tage (15–20 I.E./kg KG) erfolgen [3]. Das einzige in Deutschland verfügbare Faktor-XIII-Präparat ist ein aus menschlichem Plasma gewonnenes, hochgereinigtes Konzentrat [4]. Es ist sowohl für die Prophylaxe und Therapie perioperativer Blutungen bei kongenitalem Faktor-XIII-Mangel zugelassen als auch für Blutungs- und Wundheilungskomplikationen im Rahmen eines erworbenen Faktor-XIII-Mangels [4]. Postoperativer Faktor-XIII-Mangel Trotz seiner vielfältigen physiologischen Funktionen und seiner wichtigen Rolle bei der Heilung großer Wunden und der Einheilung von Spalthautransplantationen (Abb. 1) wird Faktor-XIII-Mangel im klinisch-chirurgischen Alltag häufig übersehen, wie die aktuellen Ergebnisse einer Umfrage zu Faktor XIII zeigen [5]. Im Rahmen dieser Umfrage wurden 45 Fachärzte aus den Bereichen plastische und wiederherstellende Chirurgie, Unfallchirurgie und Verbrennungschirurgie bzw. aus Schwerbrandverletztenzentren sowie 5 Infektiologen zum diagnostischen und therapeutischen Vorgehen bei postoperativen Blutungs- und Wundheilungsstörungen nach großflächigen Spalthauttransplantationen befragt [5]. Abb. 1 Spalthauttransplantation bei Unterarmfraktur und Kompartmentspaltung nach Trauma Klinik für Unfallchirurgie, Medizinische Hochschule Hannover × Laut Befragung der Ärzte kommt es bei etwa einem Drittel der Spalthauttransplantationen postoperativ zu Komplikationen wie Wundheilungsstörungen oder Blutungen. Mit Auftreten von Komplikationen verlängerte sich die Spalthauteinheilung von durchschnittlich 10 Tagen bei komplikationsfreien Verläufen auf 25 Tage [5]. Der Mehrheit (73%) der Nicht-Verwender war nicht bekannt, dass sich ein erworbener Faktor-XIII-Mangel erst postoperativ in der Einheilungsphase manifestieren kann (Abb. 2a). Auswirkungen auf die Messroutine hatte das Problembewusstsein für den postoperativ erworbenen Mangel an Faktor XIII und seine potenziellen Folgen nur bei den Verwendern. Bei den Nicht-Verwendern spielte die Spiegelbestimmung eher eine untergeordnete Rolle (Abb. 2b). 87% der Nicht-Verwender gaben an, Faktor XIII gar nicht zu messen [5]. Eine falsche Einschätzung der Kosten und keine bzw. mangelnde Awareness für einen erworbenen Faktor-XIII-Mangel stellten sich als Hauptgründe für die unzureichende Testhäufigkeit heraus – und das, obwohl 98% der Befragten die Kosten einer Faktor-XIII-Bestimmung gar nicht kannten. Die Faktor-XIII-Messung ist jedoch mit 3–10 Euro vergleichsweise preiswert. Abb. 2 Spalthauteinheilung: Problembewusstsein für eine Manifestation eines Faktor-XIII-Mangels (a) und Testhäufigkeit (b) Springer Medizin Verlag GmbH, modifiziert nach [5] × Aus Sicht der Verwender spricht vor allem die schnell einsetzende und spezifische Wirkung des plasmatischen Faktor-XIII-Konzentrats für den Einsatz bei Patienten mit postoperativ erworbenem Faktor-XIII-Mangel. Nach den Erfahrungen der Ärzte ermöglicht die Substitutionstherapie eine Verringerung von postoperativen Komplikationen wie Blutungsereignissen und Wundheilungsstörungen (Tabelle 2). Springer Medizin Verlag GmbH × Fazit für die Praxis Gerinnungsfaktor XIII ist ein wichtiger Faktor bei der Wundheilung, der zu oft übersehen wird. Der Mangel kann erst postoperativ manifest werden. Die Messung zum richtigen Zeitpunkt ist entscheidend, um einen postoperativen Abfall der Spiegel zu erkennen. Durch gezielte Substitution von Faktor XIII können Komplikationen vorgebeugt und andere, teurere und langwierige Therapiemaßnahmen gegebenenfalls vermieden werden. Die Faktor-XIII-Substitution ist in Leitlinien empfohlen [3] und hat sich im klinischen Alltag bewährt, wie der folgende Erfahrungsbericht aus dem Bereich der Unfallchirurgie zeigt. Strategien zur Faktor-XIII-Substitution bei Wundheilungsstörungen polytraumatisierter Patienten Da sich ein Faktor-XIII-Defizit mit üblichen Gerinnungstests nicht nachweisen lässt, ist die Kenntnis von typischen klinischen Mangelkonstellationen wichtig. Aus physiologischer Sicht sind beim aktivierten Faktor XIII drei Funktionen von besonderer Bedeutung [6, 7, 8]: Clotstabilisierung durch Förderung der Vernetzung von Fibrin und Integration von Alpha-2-Antiplasmin mit dem Resultat der Langzeitstabilisierung eines Blutgerinnsels; Wundheilung durch Förderung der Akkumulation von Fibroblasten in einem Wundbereich, endotheliale Anheftung von Thrombozyten, Kollagenvernetzung sowie proangiogenetische Wirkung mit dem Resultat der Stärkung und Stabilisierung der endothelialen Barrierefunktion sowie einer allgemeinen Wundheilungsförderung; letzteres u. a. durch verbessertes Bereitstellen von Substrat, wie z. B. extrazellulärer Matrixproteine und einer Reduktion des posttraumatischen Ödems und antiinflammatorische Eigenschaften durch Immobilisierung von Bakterien im Fibrinclot, Hemmung der systemischen Inflammation infolge Verminderung proinflammatorischer Zytokine und Förderung der Angiogenese. Dr. Michaela Wilhelmi, Oberärztin, Klinik für Unfallchirurgie, Medizinische Hochschule Hannover Klinik für Unfallchirurgie, Medizinische Hochschule Hannover × Klinische Beobachtungen bei polytraumatisierten Patienten Zu einem erworbenen Mangel an Faktor XIII kann es insbesondere in folgenden Situationen kommen: Verlust durch Blutung, Verbrauch durch große Wundflächen/umfangreiche chirurgische Maßnahmen und internistische Erkrankungen, die mit einer Synthesestörung der Leber einhergehen (Sepsis, entzündliche Darmerkrankungen, akute / chronische Leberinsuffizienz etc.). Vor allem polytraumatisierte Patienten sind diesen Situationen mehr oder minder zwangsläufig ausgesetzt. Aufgrund ihrer multiplen Verletzungen und einer oftmals begleitenden Koagulopathie verlieren diese Patienten initial größere Mengen an Blut und somit auch Faktor XIII. In unserem eigenen Patientengut konnten wir wiederholt beobachten, dass die Spiegel von Faktor XIII innerhalb von 6 Tagen auf Werte von <35% abfallen. Zusätzlich kommt es bedingt durch umfangreiche und z. T. auch wiederholte chirurgische Maßnahmen, aber auch durch große Wundflächen infolge offener, schwerer Quetsch-, Weichteil- oder Decollement-Verletzungen zu einem Faktor-XIII-Defizit. Ein SIRS mit begleitendem Nieren- oder Leberversagen und damit verbundener Synthesestörung kann den Mangel an Faktor XIII noch erheblich aggravieren. Hinzu kommt das Problem der langen Halbwertszeit und der nur langsamen Neubildung von Faktor XIII. Daher sollte bei relevantem Verlust eine Substitutionstherapie erfolgen. Daher messen wir bei jedem schwerstverletzten Patienten routinemäßig die Spiegel von Faktor XIII – zunächst täglich und nach der ersten Woche alle 3–4 Tage. Wenn weitere chirurgische Maßnahmen anstehen, wird der Faktor am OP-Tag ab einem Wert von <65% gezielt substituiert. Das primäre Ziel dieser Maßnahme besteht darin, den intraoperativen Blutverlust zu verringern und somit unnötige Transfusionen zu vermeiden. Allerdings kann ein Faktor-XIII-Mangel auch später noch Ursache für Blutungen sein [2, 9]. Um dies zu verhindern, messen wir auch nach einigen Wochen noch mindestens einmal wöchentlich den Faktor-XIII-Spiegel. Trotz Substitution bei Patienten mit frischer Spalthauttransplantation, großen Wundflächen oder sekundärer Wundheilung beobachten wir immer wieder Abfälle der Faktor-XIII-Spiegel. Dies könnte der Ausdruck einer zusätzlichen hepatischen Synthesestörung sein, der nur durch engmaschiges Monitoring und nachfolgender, werteabhängigen Substitution effektiv begegnet werden kann. Erst wenn sich der Spiegel auf einem stabil hohem Niveau befindet, kann davon ausgegangen werden, dass sich die klinische Situation des Patienten erholt und der Verbrauch von Gerinnungsfaktor XIII wieder normalisiert hat. Empfehlungen zum Management bei Faktor-XIII-Mangel Basierend auf den klinischen Erfahrungen empfehlen wir in folgenden Situationen eine Substitution von Faktor XIII: anhaltende Blutungen polytraumatisierter Patienten, die sich auch durch Gabe von Tranexamsäure, Fibrinogen und ggf. auch PPSB nicht beherrschen lassen: - mangeladjustierte Substitution, - bei fehlender Messmöglichkeit gegebenenfalls blinde Substitution, bei großen Wundflächen, sekundärer oder ausbleibender Wundheilung, wenn der Faktor-XIII-Spiegel auf Werte unter 65% fällt und im Rahmen septischer Geschehnisse wie z. B. einer nekrotisierenden Fasziitis. Sowohl durch die Sepsis selbst als auch durch die nachfolgenden umfangreichen chirurgischen Maßnahmen kommt es zu einem Faktor-XIII-Abfall. Dies erfordert: Monitoring des Faktor XIII und Substitution bei einem Spiegel <65%. Literatur Nikolajsen CL et al., J Biol Chem 2014, 289:6526–6534 Dickneite G et al., Thromb Haemost 2015, 113:686–697 Bundesärztekammer, Querschnitts-Leitlinien zur Therapie mit Blutkomponenten und Plasmaderivaten, Gesamtnovelle 2020 Fachinformation Fibrogammin® (250/1250) Umfrage zu Faktor XIII, durchgeführt von EUMARA AG, beauftragt durch CSL Behring Schröder V et al., J Thromb Haemost 2013, 11:234–244 Bosche B et al., Clin Neurol Neurosurg 2013, 115:13–18 Deicke C et al., Int J Med Microbiology 2016, 306:572–579 Levy JH et al., Transfusion 2013, 53:1120–1131 Impressum Postoperative Blutungs- und Wundheilungsstörungen Faktor XIII: essenziell für einen suffizienten Wundheilungsprozess Literaturarbeit Berichterstattung: Abdol A. Ameri, Weidenstetten Als Beilage in „Der Chirurg“, Band 92, Heft 3, März 2021 Mit freundlicher Unterstützung der CSL Behring GmbH, Hattersheim Corporate Publishing (verantwortl. i. S. v. § 55 Abs. 2 RStV): Ulrike Hafner, Tiergartenstraße 17, 69121 Heidelberg Redaktion: Dr. Sabine Lohrengel Springer Medizin Verlag GmbH Heidelberger Platz 3 14197 Berlin Tel: 0800 7780 777 (kostenfrei) | +49 (0) 30 827 875 566 Fax: +49 (0) 30 827 875 570 E-Mail: kundenservice@springermedizin.de Die Springer Medizin Verlag GmbH ist Teil der Fachverlagsgruppe Springer Nature. Geschäftsführer: Joachim Krieger, Fabian Kaufmann Handelsregister Amtsgericht Berlin-Charlottenburg HRB 167094 B Umsatzsteueridentifikationsnummer: DE 230026696 © Springer Medizin Verlag GmbH Die Wiedergabe von Gebrauchsnamen, Handelsnamen, Warenbezeichnungen usw. berechtigt auch ohne besondere Kennzeichnung nicht zu der Annahme, dass solche Namen im Sinne der Warenzeichen- und Markenschutz-Gesetzgebung als frei zu betrachten wären und daher von jedermann benutzt werden dürfen. Für Angaben über Dosierungsanweisungen und Applikationsformen kann vom Verlag keine Gewähr übernommen werden. 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