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Erschienen in:

Open Access 21.02.2022 | Zervixkarzinom | Übersichten

Revidierte Fassung der S3-Leitlinie Zervixkarzinom 2021 – Anforderungen an die Pathologie

verfasst von: Prof. Dr. med. Lars-Christian Horn, Matthias W. Beckmann, Markus Follmann, Martin C. Koch, Monika Nothacker, Birgit Pöschel, Frederik Stübs, Dietmar Schmidt, Anne Kathrin Höhn, Kommission zur Erstellung der S3-Leitlinie Zervixkarzinom

Erschienen in: Die Pathologie | Ausgabe 4/2022

Zusammenfassung

Im Jahr 2015 wurde die S3-Leitlinie für Diagnostik und Therapie des Zervixkarzinoms erstellt, die 2021 in ihrer revidierten Fassung vorliegt. Neu für die Pathologie sind die Aufnahme der International Endocervical Adenocarcinoma Classification (IECC), die zwischen HPV-assoziierten und non-HPV-assoziierten Karzinomen unterschiedet, sowie des prognostisch relevanten morphologischen Wachstumsmusters bei (HPV-assoziierten) Adenokarzinomen (sog. Silva-Pattern). Die Multifokalität beim mikroinvasiven Zervixkarzinom ist nun definiert als der Nachweis voneinander histologisch klar separierter invasiver Foci mit einem minimalen Abstand von 0,2 cm. Aufgrund einer möglichen intratumoralen Heterogenität sollen Zervixkarzinome ≤ 2 cm vollständig und Tumoren > 2 cm mit einem Block pro Zentimeter größter Ausdehnung eingebettet werden. Bei der (radikalen) Trachelektomie/Hysterektomie sollen der vaginale Resektionsrand und das parametrane Gewebe vollständig eingebettet werden. Neu ist die Empfehlung zur Aufarbeitung von Sentinellymphknoten. Diese sollen entlang ihrer Längsachse in 0,2 cm Abstand lamelliert, vollständig eingebettet und mittels Ultrastaging aufgearbeitet werden. Die FIGO-Klassifikation von 2009 bzw. TNM-Kategorisierung von 2017 wird beibehalten, die Angabe der FIGO-Klassifikation 2018/19 ist optional. Molekulare Marker spielen derzeit noch keine relevante Rolle in der Prognose und zum Therapieentscheid.

Herausgeber

W. Roth, Mainz

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Die erste Version der interdisziplinären S3-Leitlinie für die Diagnostik, Therapie und Nachsorge für das Zervixkarzinom (AWMF-Registernummer: 032/033OL) war bis 31. Oktober 2019 gültig und liegt nun in überarbeiteter Form vor.

Einleitung

Die für die Pathologie relevanten neuen Anforderungen sollen nachstehend zusammengefasst werden. Neue verbindliche Empfehlungen und Statements der Leitlinie sind farbig hervorgehoben. In der nachstehenden Übersicht werden ausschließlich die Änderungen zur initialen Version der S3-Leitlinie dargestellt, bezüglich aller weiterhin geltenden Empfehlung sei auf die Publikation in Der Pathologe aus dem Jahr 2015 verwiesen [19]. Aus didaktischen Gründen sind die Abbildungen nochmals wiedergegeben.

Wesentliche Änderungen sind:

Aufnahme der International Endocervical Adenocarcinoma Classification (IECC) mit prinzipieller Unterscheidung zwischen HPV-assoziierten und non-HPV-assoziierten Adenokarzinomen mit Angabe ihrer jeweiligen Subtypen
Aufnahme des morphologischen Wachstumsmusters bei (HPV-assoziierten) Adenokarzinomen der Cervix uteri (sog. Silva-Pattern)
Ergänzungen zur Definition von Lymphgefäßeinbrüchen und Grading
Definition der Multifokalität des mikroinvasiven Zervixkarzinoms
Berücksichtigung der insbesondere bei Adenokarzinomen relevanten intratumoralen Heterogenität mit Auswirkungen auf den Zuschnitt
zusätzliche Empfehlungen zum Zuschnitt, basierend auf den Empfehlungen der ICCR und der ESGO-Leitlinie Zervixkarzinom
Empfehlung zur Dokumentation und Klassifikation isolierter Tumorzellen und Mikrometastasen in Lymphknoten im Kontext zur revidierten Fassung der FIGO-Klassifikation des Zervixkarzinoms 2018/19
Empfehlung zur Aufarbeitung und Befundung von Sentinellymphknoten,
Diskussion der revidierten Fassung der FIGO-Klassifikation des Zervixkarzinoms 2018/19 mit Ableitung von Empfehlungen
Überarbeitung des Kapitels Prognosefaktoren

Obwohl zum Zeitpunkt der Erstellung und internen Konsentierung noch nicht publiziert, sind die wesentlichen Aspekte der WHO-Klassifikation von 2020 mit aufgenommen worden. Zu den Neuerungen der WHO-Klassifikation gynäkologischer Tumoren ist separat in Der Pathologe Stellung genommen worden [36].

An den jeweiligen Empfehlungsgraden mit differenter Verbindlichkeit, die für alle Leitlinien der AWMF bzw. DKG gelten, hat sich nichts geändert (Tab. 1).

Tab. 1

Erläuterung der Empfehlungsgraduierung im Rahmen der Leitlinie

Empfehlungsgrad	Beschreibung	Ausdrucksweise
A	Starke Empfehlung	Soll
B	Empfehlung	Sollte
0	Empfehlung offen	Kann

Der vollständige Text der überarbeiteten S3-Leitlinie Zervixkarzinom kann unter http://www.awmf.org/leitlinie/detail/II/032-033OL.html abgerufen werden.

Definition TNM-relevanter Faktoren

Eine Quantifizierung von Lymphgefäßeinbrüchen, wie sie z. B. beim Endometriumkarzinom beschrieben ist [4, 48], wird aufgrund des Fehlens einer allgemein akzeptierten Definition sowie relevanter Studien beim Zervixkarzinom nicht empfohlen.

Das Grading ist bei Zervixkarzinom nicht stagingrelevant, soll jedoch integraler Bestandteil der Befunddokumentation sein (s. unten) und wird u. a. auch bei der Tumordokumentation im Rahmen der Gynäkologischen Krebszentren gefordert. Für das Plattenepithelkarzinom sowie für die Mehrzahl der Adenokarzinome der Cervix uteri gibt es kein von der WHO empfohlenes Gradingsystem [47, 56]. Ungeachtet neuerer Studien zum Plattenepithelkarzinom [5, 24, 24, 27] gibt es auch bis dato kein einheitlich akzeptiertes Grading beim Plattenepithelkarzinom [28, 37].

Für das primäre endometrioide Adenokarzinom der Cervix uteri wird ein Grading in Analogie zum FIGO-Grading des endometrioiden Adenokarzinoms des Endometriums empfohlen [24]. Bei der Majorität der endometrioiden Zervixkarzinome handelt es sich in erster Linie um die (schleimdepletierte) Variante des Adenokarzinoms vom endozervikalen Subtyp. Das zumeist auf dem Boden einer endozervikalen Endometriose entstandene genuine endometrioide Adenokarzinom der Cervix uteri [17, 46] ist extrem selten [18, 61].

Beim HPV-assoziierten Adenokarzinom wurde in den letzten Jahren ein architektonisches Graduierungssystem entwickelt (sog. Silva-Pattern; [51‐53, 59]), das im nächsten Abschnitt dargestellt ist.

Änderungen beim Adenokarzinom

Silva-Pattern

Für den mit 75 % häufigsten Subtyp, das Adenokarzinom vom endozervikalen Subtyp (syn. „not otherwise specified“ [NOS]) wurde in den letzten Jahren ein auf dem Wachstumsmuster („pattern“) basierendes Graduierungssystem entwickelt [51‐53], das sog. Silva-Pattern [59]. Die prognostische Relevanz des Silva-Patterns ist in Abb. 1 exemplarisch dargestellt und dessen morphologische Kriterien sind in Tab. 2 zusammengefasst.

Tab. 2

Histologische Kriterien der verschiedenen Invasionsmuster („pattern“) des endozervikalen Adenokarzinoms (sog. Silva-Pattern; [24, 51‐53])

Pattern-Klassifikation nach dem Silva-System
Pattern A	Scharf begrenzte Drüsenproliferate mit runder Außenkontur
	Häufig gruppenförmige Lagerung der Drüsen
	Kein einzelzelliges Wachstum
	Keine destruktive Stromainvasion (keine peritumorale Desmoplasie)
	Keine soliden Tumoranteile
	Komplexe intraglanduläre Morphologie möglich (z. B. kribriformes, papilläres Wachstum etc.)
	Keine Lymphgefäßeinbrüche
Pattern B	Fokales (initiales) destruktives Tumorwachstum, ausgehend von Drüsen mit Pattern-A-Morphologie
	Infiltration von kleinen Tumorzellgruppen oder Einzelzellen neben Pattern-A-Proliferaten (oft in Assoziation zu peritumoraler Desmoplasie und/oder peritumoraler Entzündung)
	Lymphgefäßeinbrüche möglich
	Keine soliden Tumoranteile
Pattern C	Diffus-destruktives Tumorwachstum (oft in Assoziation mit einer hochgradigen peritumoralen Desmoplasie)
	Unscharf begrenzte Drüsenproliferate mit z. T. Fragmentierung der Drüsen
	Konfluierende Drüsen, die ein „low-power field“ (ca. 4fache Vergrößerung; 5 mm²) einnehmen mit Nachweis solider Tumoranteile und/oder papillärem Wachstum und/oder Muzindeposits im Stroma
	Polymorphe Tumorzellen
	Mit oder ohne Lymphgefäßeinbrüche

Der seltenste Typ mit dem Pattern A weist dabei die wenigsten Lymphgefäßeinbrüche und die geringste Zahl an pelvinen Lymphknotenmetastasen auf, wohingegen Pattern C mit den meisten Lymphgefäßeinbrüchen und der konsekutiv höchsten Zahl an Lymphknotenmetastasen prognostisch am ungünstigsten ist [51, 53, 62]. In diesem Kontext wichtig ist, dass dieses patternbasierte System zumeist beim endozervikalen Subtyp untersucht wurde [51, 53], möglicherweise aber auch auf andere, HPV-assoziierte Subtypen des Adenokarzinoms der Cervix uteri anwendbar ist [61]. Das Silva-Pattern ist auch in der WHO-Klassifikation enthalten [36, 66].

IECC-Klassifikation

Basierend auf dem HPV-Status und damit dem pathogenetischen Hintergrund ist die sog. IECC(International Endocervical Adenocarcinoma Criteria and Classification)-Klassifikation entstanden ([18, 61, 59]; s. Tab. 3). Non-HPV-assoziierte Adenokarzinome zeigen eine signifikante Assoziation mit höherem Erkrankungsalter, größeren Tumoren, einer höheren Zahl an Lymphgefäßeinbrüchen bzw. (pelvinen) Lymphknotenmetastasen, einem höheren Tumorstadium sowie dem prognostisch ungünstigen (s. Abschn. „Silva-Pattern“ sowie Abb. 1 und Tab. 2) Silva-Pattern C auf [59, 62] und haben so konsekutiv eine ungünstigere Prognose. Die IECC-Klassifikation ist von der WHO übernommen worden [36, 66].

Tab. 3

IECC(International Endocervical Adenocarcinoma Criteria and Classification)-Klassifikation des Adenokarzinoms der Cervix uteri [1, 18, 59, 62]

IECC-Klassifikation
1) HPV-assoziierte Adenokarzinome	a. Endozervikaler Subtyp (syn. „usual type“)
	i. Villoglanduläres Wachstum
	ii. Mikropapilläres Wachstum
	iii. Endometrioider Phänotyp (entspricht der sekretarmen Variante des endozervikalen Subtyps; s. Text)
	b. Muzinöser Subtyp
	i. Intestinal
	ii. Siegelringzellig
	iii. i-SMILE
	c. Unklassifiziert
1) HPV-negative Adenokarzinome	a. Gastrischer Subtyp
	b. Klarzelliger Subtyp
	c. Mesonephrisches Karzinom
	d. Endometrioider Subtyp
	e. Unklassifiziert

Unabhängig von der HPV-Assoziation und der IECC-Klassifikation haben Untersuchungen der letzten Jahre ergeben, dass das Adenokarzinom mit gastrischer [30] und mikropapillärer Morphologie [1] sowie das invasive, stratifizierte, muzinproduzierende Karzinom [18, 22, 60] eine ungünstige Prognose mit untypischer (Fern‑)Metastasierung (insbesondere Lunge) zeigen. Daher wird empfohlen auch bei lediglich fokalem Nachweis dieser Morphologien, diese im Befundbericht explizit zu erwähnen.

Multifokalität beim mikroinvasiven Zervixkarzinom

Mikroinvasive Karzinome können multifokal auftreten [10, 38, 50]. Basierend auf vorangegangenen Untersuchungen, mit allerdings limitierter Fallzahl [10, 38], wird von der ICCR ein multifokales Wachstum definiert als der Nachweis voneinander histologisch klar separierter invasiver Foci, die einen minimalen Abstand von 0,2 cm aufweisen [37]. In der ESGO-Leitlinie zum Zervixkarzinom ist festgelegt, dass jeder invasive Tumor separat in seiner Größe angegeben werden soll, wobei die größte Einzelläsion stagingrelevant ist [8, 11]. Zum Ausschluss einer Konfluenz der jeweiligen separaten invasiven Foci ist es zweckmäßig (weitere) Stufenschnitte anzufertigen.

Konsensbasierte Empfehlung

Ein multifokales mikroinvasives Karzinom ist definiert als der Nachweis voneinander histologisch klar separierter invasiver Foci, die einen minimalen Abstand von 0,2 cm aufweisen.

Jeder invasive Tumorfocus soll separat in seiner Größe angegeben werden, wobei die größte Einzelläsion stagingrelevant ist.

Zuschnitt: intratumorale Heterogenität, Parametrium, vaginaler Resektionsrand, Tumorgrößenbestimmung, Invasionstiefe

Zur Bestimmung der für die Prognoseabschätzung und adäquaten TNM-Kategorisierung notwendigen morphologischen Parameter empfiehlt die ESGO-Leitlinie die vollständige Einbettung/Aufarbeitung des resezierten parametranen Gewebes sowie des distalen vaginalen Resektionsrandes [8, 11, 20]. Zum Zuschnitt siehe Abb. 2 und 3.

Um die insbesondere bei Adenokarzinomen [1, 22, 45] sowie neuroendokrinen Karzinomen [14, 22] beschriebene intratumorale Heterogenität zu erfassen, empfiehlt die ESGO makroskopisch sichtbare Tumoren ≤ 2 cm vollständig aufzuarbeiten und bei Tumoren ab 2 cm mindestens einen Block pro Zentimeter größter Tumorausdehnung einzubetten [8, 11]. Die adäquate Einbettung von Tumorgewebe erscheint auch im Hinblick auf die exakte Zuordnung des Invasionspatterns beim endozervikalen Subtyp des Adenokarzinoms bedeutsam [51].

Konsensbasiertes Statement

Zur Dokumentation einer intratumoralen Heterogenität sollen makroskopisch sichtbare Tumoren ≤ 2 cm vollständig aufgearbeitet und von Tumoren ab 2 cm Größe mindestens ein Block pro Zentimeter größter Tumorausdehnung eingebettet werden.

Nach vorangegangener Exzision der Transformationszone (sog. Konisation) und Vorliegen des Befundes sollten die Tumorgrößen aus dem Konisationspräparat und aus dem Trachelektomie- bzw. radikalen Hysterektomiepräparat zur Kalkulation der endgültigen Tumorgröße zusammengeführt werden. Dabei ist es zweckmäßig darauf hinzuweisen, dass die additiv ermittelte Tumorgröße eine kalkulierte Tumorgröße ist, die ggf. auch Befunde aus unterschiedlichen Pathologien zusammenführt [8, 11, 37]. Sind die Konisation und die Trachelektomie in verschiedenen Pathologien beurteilt worden, die dem zuletzt beurteilenden Pathologen nicht im Originalbefund bekannt sind, obliegt die Ermittlung der kalkulierten Tumorgröße den zuletzt behandelnden Gynäkologen.

Da Mehrzahl von Studien beim makroinvasiven Zervixkarzinom des Stadiums pT1b/FIGO IB, eine tiefe Stromainfiltration als prognostisch relevant einstuft, wird die Angabe der Invasionstiefe nun von der ICCR als „required data item“ eingestuft [37], daher soll die Angabe im Befundbericht erfolgen. Zur Bestimmung der Infiltrationstiefe siehe Abb. 4.

Konsensbasiertes Statement

Eine tiefe Stromainfiltration ist definiert als die Invasion des Zervixkarzinoms bis in das äußere Drittel des zervikalen Stromas (> 66 %).

Dokumentation isolierter Tumorzellen und Mikrometastasen in Lymphknoten

In einer Überarbeitung der FIGO-Klassifikation zum Zervixkarzinom hat die FIGO vorgeschlagen, den Nachweis von isolierten Tumorzellen in Lymphknoten nicht im Befundbericht zu erwähnen [3]. Der Vorschlag der FIGO widerspricht allgemeinen Stagingempfehlungen im TNM [67]. Aufgrund einer geringen Evidenz, ist die prognostische Bedeutung isolierter Tumorzellen unklar [64]. In Übereinstimmung mit den allgemeinen Empfehlungen des TNM-Systems und der ESGO-Leitlinie Zervixkarzinom soll der Nachweis von isolierten Tumorzellen im Befundbericht angegeben werden [8, 11, 20, 25].

Konsensbasiertes Statement

Der Nachweis von isolierten Tumorzellen bzw. von Mikrometastasen soll im histologischen Befundbericht erwähnt werden und in die TNM-Klassifikation einfließen.

Sentinellymphknoten

Konsensbasierte Empfehlungen

Sentinellymphknoten beim Zervixkarzinom sollen vollständig eingebettet und in Stufenschnitten untersucht werden.

Zur histopathologischen Untersuchung von Sentinellymphknoten beim Zervixkarzinom gibt es derzeit kein einheitliches Protokoll [7, 8, 37, 49, 64]. Aufgrund von Ergebnissen großer Studien [12, 15, 31, 49, 55] und der ESGO-Leitlinie wird folgendes Vorgehen zur Aufarbeitung von Sentinellymphknoten empfohlen [7, 8, 11]:

Konsensbasierte Empfehlungen

Sentinellymphknoten beim Zervixkarzinom sollten wie folgt aufgearbeitet werden:

Lamellierung des übersandten Fettgewebes mit Identifikation aller Sentinellymphknoten,
vollständige Einbettung aller Lymphknoten,
Halbierung aller Lymphknoten ≤ 0,3 cm Größe,
Lamellierung aller Lymphknoten > 0,3 cm in 0,2 cm dicke Lamellen,
Anfertigung von Stufenschnitten,
immunhistochemisches Ultrastaging,
vollständige Einbettung des Fettgewebes bei makroskopisch nicht identifizierbaren Sentinellymphknoten.

Zur Anfertigung von Stufenschnitten gibt es keine allgemein gültigen Empfehlungen [7, 8, 21, 37]. In Analogie zu anderen AWMF-Leitlinien und vorangegangenen Empfehlungen [20, 21] sollten von den Paraffinblöckchen mindestens 3 Stufenschnitte jeweils in einem Abstand von maximal 200 µm angefertigt und HE-gefärbt werden.

Lassen sich in den HE-gefärbten Schnittpräparaten keine Tumorzellen nachweisen, ist eine immunhistochemische Untersuchung mit einem (oder mehrerer) Panzytokeratinantikörper (sog. Ultrastaging) sinnvoll [7, 12, 49, 55, 64]. Zusätzlich kann ein Antikörper gegen p16 verwendet werden. Hierbei ist zu beachten, dass insbesondere beim Adenokarzinom nicht alle histologischen Tumortypen p16-positiv sind [24, 58, 61].

Für die intraoperative Schnellschnittuntersuchung von Sentinellymphknoten beim Zervixkarzinom gibt es keine allgemeingültigen Richtlinien [31, 37, 64]. Die ESGO-Leitlinie zum Zervixkarzinom empfiehlt [11]:

Konsensbasierte Empfehlungen

Die intraoperative Schnellschnittuntersuchung (wenn klinisch indiziert) von Sentinellymphknoten beim Zervixkarzinom soll wie folgt durchgeführt werden:

makroskopische Aufarbeitung wie zur Aufarbeitung der Sentinellymphknoten beschrieben,
Untersuchung ALLER Sentinellymphknoten im Schnellschnitt,
bei makroskopisch sichtbarem Tumor ist die intraoperative Untersuchung einer Probe des befallenen Lymphknotens ausreichend,
makroskopisch unauffällige Lymphknoten sollen vollständig intraoperativ untersucht werden,
von den Gefrierblöckchen sollen (3) Stufenschnitte angefertigt werden,
Die histologische Gefrierschnittuntersuchung kann durch eine intraoperative Imprintzytologie ergänzt werden.

Die ESGO-Leitlinie nimmt zur Zahl der Stufenschnitte im Rahmen der intraoperativen Schnellschnittuntersuchung keine Stellung [8]. In Analogie zu den Empfehlungen in anderen AWMF-Leitlinien (u. a. Vulva- und Vaginalkarzinom, Endometriumkarzinom) und zu oben genannten Empfehlungen der Aufarbeitung der Sentinellymphknoten im Paraffinblock erscheint die Anfertigung von 3 Stufenschnitten vom Gefrierblock sinnvoll.

Bei im Schnellschnitt tumorfreien Lymphknoten sollen die Aufarbeitung und das Ultrastaging wie oben beschrieben erfolgen.

FIGO-Klassifikation 2018/19

Zur Problematik der überarbeiteten FIGO-Klassifikation beim Zervixkarzinom ist bereits ausführlich in Der Pathologe Stellung genommen worden [25]. In der aktuellen Version der S3-Leitlinie zum Zervixkarzinom wird ausdrücklich empfohlen, bis zum Erscheinen einer neuen TNM-Klassifikation (wahrscheinlich 2025) und Vorliegen prognostischer Daten zur Neudefinition des mikroinvasiven Zervixkarzinoms die TNM-Klassifikation von 2017 beizubehalten. Die Angabe der neuen FIGO-Klassifikation kann zusätzlich und optional erfolgen. Beide Klassifikationen sind in Tab. 4 gegenübergestellt.

Tab. 4

Übersicht der TNM-Kategorien/FIGO-Stadien [3, 25, 35, 68, 69, 71]

^aDas Carcinoma in situ ist in der jeweiligen FIGO-Klassifikation nicht enthalten, jedoch in der TNM-Klassifikation verankert

^bDie horizontale Ausdehnung ist in der FIGO-Klassifikation von 2018 nicht mehr stagingrelevant. Es wird dafür jedoch keine Begründung von der FIGO angeführt und auch keine relevanten Studien zitiert

Morphologische Prognosefaktoren

Das Kapitel zu den morphologischen Prognosefaktoren wurde komplett überarbeitet. Zur klinischen Relevanz siehe Tab. 5 und 6. Zur Erörterung der einzelnen morphologischen Parameter in ihrer Gesamtheit muss aus Platzgründen auf das entsprechende Kapitel im Leitlinientext verwiesen werden.

Tab. 5

Zusammenfassung von Standard‑, Risiko- und Prognosefaktoren und deren Therapierelevanz beim mikroinvasiven Karzinom (Stadium T1a laut TNM-Klassifikation)

Name	Standardfaktor^a	Risiko‑/Prognosefaktor	Therapierelevanz^b
Tumorstadium	Ja	Ja	Ja
Tumortyp	Ja	Ja (nur neuroendokrin)	Unklar
Perineuralscheideninfiltration (Pn-Status)	Ja	Unklar	Nein
Lymphgefäßinfiltration (L-Status)	Ja	Unklar (ggf. sentinel)	Ja
Veneninvasion (V-Status)	Ja	Unklar	Ja
Lokalisation (endo-/ektozervikal)	Ja	Nein	Nein
Resektionsränder (R-Klassifikation)	Ja	Ja	Ja
Grading	Ja	Unklar^c	Nein
p16	Nein (nur CIN)	Nein (nur CIN)	Nein
Ki-67	Nein (nur CIN)	Nein (nur CIN)	Nein
Invasionstiefe und Ausdehnung in mm	Ja	Ja	Ja^d
Pelvine Lymphknotenmetastasen	Ja	Ja	Ja^e
Mikro‑/Makrometastasen	Ja	Unklar	Ja (pN0 versus pN1)
Immunhistochemisches Ultrastaging von Lymphknoten	Nein	Unklar	Nein

^aUnter Standardfaktoren werden die regelhaft in der Routine erhobenen Faktoren der Tumorklassifikation verstanden und sind in den entsprechenden Kapiteln zur Aufarbeitung des Präparats beschrieben

^bTherapierelevanz versteht sich für die Aussagen der Leitlinie. Bei unklaren Faktoren wurde auf Expertenniveau entschieden

^cZudem kaum G3 beim mikroinvasiven Karzinom

^dEntsprechend Tumorstadium

^eParaaortale Lymphknotenmetastasen beim mikroinvasiven Karzinom nahezu ausgeschlossen

Tab. 6

Zusammenfassung von Standard‑, Risiko- und Prognosefaktoren und deren Therapierelevanz beim makroinvasiven Karzinom (Stadium > T1a laut TNM-Klassifikation)

Name	Standardfaktor^a	Risiko‑/Prognosefaktor	Therapierelevanz^b
Tumorstadium	Ja	Ja	Ja
Tumortyp	Ja	Ja (nur neuroendokrin)	Ja (nur neuroendokrin)
Wachstumsmuster beim Adenokarzinom (Silva-Pattern)	Ja/nein^c	Ja (vermutlich nur endozervikaler Subtyp)	Unklar
Perineuralscheideninfiltration (Pn-Status)	Ja	Unklar	Nein
Lymphgefäßinfiltration (L-Status)	Ja	Unklar	Unklar
Veneninvasion (V-Status)	Ja	Unklar	Unklar
Lokalistation (endo-/ektozervikal)	Nein	Unklar	Nein
Resektionsränder (R-Klassifikation)	Ja	Ja	Ja
Tiefe Stromainvasion	Ja	Unklar^d	Ja^d
Grading	Ja	Ja	Ja^e
p16	Nein (nur CIN)	Nein (nur CIN)	Nein
Ki-67	Nein (nur CIN)	Nein (nur CIN)	Nein
Invasionstiefe und Ausdehnung in mm	Ja	Unklar	Nein
Dreidimensionale Tumorgröße in cm	Ja	Ja^f	Ja
Pelvine Lymphknotenmetastasen (N-Status)	Ja	Ja	Ja
Paraaortale Lymphknotenmetastasen (M-Status)	Ja	Ja	Ja
Mikro‑/Makrometastasen	Ja	Unklar	Ja (pN0 versus pN1)
Isolierte Tumorzellen in Lymphknoten	Ja	Unklar	Unklar
Immunhistochemisches Ultrastaging von Lymphknoten	Nein	Unklar	Nein
HPV-Status beim Adenokarzinom	Nein	Unklar^g	Nein

^aUnter Standardfaktoren werden die regelhaft in der Routine erhobenen Faktoren der Tumorklassifikation verstanden und sind in den entsprechenden Kapiteln zur Aufarbeitung des Präparats beschrieben

^bTherapierelevanz versteht sich für die Aussagen der Leitlinie. Bei unklaren Faktoren wurde auf Expertenniveau entschieden

^cDie Angabe des sog. Wachstumspatterns (sog. Silva-Pattern) wird insbesondere beim endozervikalen Subtyp des Adenokarzinoms der Cervix uteri empfohlen; dort ist sie offenbar prognostisch relevant (s. Abb. 1); bzgl. der prognostischen Relevanz auch bei anderen histologischen Subtypen liegen derzeit zu wenige Daten vor

^dVerschiedene Studien mit unterschiedlichen Definitionen

^eNur in Kombination mit 2 weiteren Faktoren, nicht als Einzelfaktor

^fBei FIGO IB/T1b-Tumoren Cut-off der maximalen Tumorausdehnung 2 bzw. 4 cm (s. Text), bei FIGO IIA/T2a-Tumoren Cut-off 4 cm

^gHPV-negative Adenokarzinome haben wahrscheinlich eine ungünstigere Prognose; siehe dazu auch IECC-Klassifikation und WHO 2020

Aus aktuellem Anlass soll nur auf die folgenden Punkte näher eingegangen werden.

Die Tumorgröße stellt unabhängig vom Tumortyp einen etablierten Prognosefaktor dar [32, 65], der im Stadium FIGO IB/T1b stagingrelevant ist [9]. In den letzten Jahren konnte gezeigt werden, dass FIGO-IB1/T1b1-Tumoren ≤ 2 cm eine bessere Prognose aufweisen als solche mit einer Tumorgröße von 2–4 cm [23, 35, 65, 71] und möglicherweise ein eingeschränkt radikaleres operatives Vorgehen möglich ist [2]. Daher wurde von der FIGO 2018 vorgeschlagen, IB/T1b-Tumoren anhand ihrer Tumorgröße weiter aufzugliedern [3]: FIGO-IB1/T1b1-makroinvasive Tumoren ≤ 2 cm, FIGO-IB2/T1b2-Tumoren 2–4 cm und FIGO-IB3/T1b3-Tumoren > 4 cm. Obwohl die UICC diesem Vorschlag im korrigierten Nachdruck der 8. Auflage der TNM-Klassifikation aus dem Jahr 2020 nicht gefolgt ist und die aktuelle Version der S3-Leitlinie Zervixkarzinom die Beibehaltung der FIGO-Klassifikation von 2009 bzw. TNM-Kategorisierung von 2017 empfiehlt (s. oben), kann die Dreiteilung des FIGO-/TNM-Stadiums IB/T1b optional im Befundbericht erwähnt werden.

Inwieweit das Wachstumsmuster (sog. Silva-Pattern; [51, 53]; s. Abschn. „Silva-Pattern“ sowie Abb. 1 und Tab. 2) als Surrogat für das Grading beim endozervikalen Subtyp bzw. beim HPV-assoziierten Adenokarzinom der Cervix uteri, unabhängig vom histologischen Subtyp [61] dienen kann, ist derzeit offen [61]. Auch beim Adenokarzinom wurde in einer Studie über ein auf dem Grad der Tumorzelldissoziation basierendes und an das Adenokarzinom des Kolorektums angelehntes Gradingsystem mit der Unterscheidung verschiedener sog. Buddingtypen mit prognostischer Relevanz [57] berichtet. Dieses buddingbasierte System weist Überschneidungen zu den Silva-Pattern auf. Unklar ist derzeit, ob nicht bestimmte histologische Subtypen des zervikalen Adenokarzinoms wie der HPV-negative gastrische [30] und der HPV-positive mikropapilläre Subtyp [1] sowie das zumeist HPV-18-assoziierte invasive SMILE [18, 26] in Analogie zum serösen Endometriumkarzinom aufgrund ihrer ungünstigen Prognose per se als „high-grade“ i.S. von G3 einzuordnen sind.

Im Gegensatz zum Vulvakarzinom spielt die Unterscheidung zwischen HPV-unabhängigen und HPV-assoziierten Plattenepithelkarzinomen therapeutisch und prognostisch keine Rolle. Im Gegensatz dazu sind HPV-negative Adenokarzinome prognostisch ungünstiger [44]. Therapeutisch spielt derzeit der HPV-Status beim Adenokarzinom der Cervix uteri keine Rolle. Ungeachtet der Tatsache, dass auch HPV-negative Adeonkarzinome p16-positiv sein können [29], wird in der WHO-Klassifikation der immunhistochemische p16-Nachweis als Surrogatmarker einer HPV-Infektion akzeptiert, sodass molekularpathologische Untersuchungen nur in Einzelfällen notwendig sind [36, 66].

Zur Relevanz molekularer Marker und der auf molekularen Untersuchungen des The-Cancer-Genome-Atlas-Projektes beruhende TCGA-Klassifikation („keratin-low“ versus „keratin-high“ Plattenepithelkarzinome) stehen derzeit nur eingeschränkt Daten zur Verfügung [6, 9, 43]. Die mit rund 33 % vermutlich häufigste Mutation beim Zervixkarzinom ist die PIK3CA-Mutation, wobei zwischen Plattenepithel- und Adenokarzinomen hinsichtlich der Mutationsfrequenz keine Unterschiede zu bestehen scheinen, jedoch mutierte Tumoren ein signifikant kürzeres Überleben zeigen [70]. Eine KRAS-Mutation scheint ausschließlich in Adenokarzinomen vorzukommen [70], wobei diese möglicherweise charakteristisch für mesonephrische Karzinome ist [41]. Die TCGA-Analyse ergab auch eine Amplifikation immunmodulatorischer Gene [6]. In diesem Kontext zu erwähnenswert ist, dass eine PD-L1-Expression [39, 63] bzw. intratumorale Mikrosatelliteninstabilität [33] sowie die Mutationslast („tumor mutational burden“ [TMB]), besonders bei den prognostisch ungünstigen neuroendokrinen Karzinomen [42] therapeutisch relevant sein kann [34]. Wahrscheinlich bestehen keine Unterschiede in der PD-L1-Expression der Tumorzellen zwischen Primärtumor und ihren Lymphknotenmetastasen [16].

Aufgrund der derzeit eingeschränkten Datenlage spielen molekulare Marker und die TCGA-Klassifikation zur Prognoseabschätzung des Zervixkarzinoms bzw. als mögliche therapeutische Targets noch keine relevante Rolle [9, 13, 33, 40, 54].

Fazit für die Praxis

Beim Adenokarzinom wird, entsprechend der International Endocervical Adenocarcinoma Classification (IECC), zwischen HPV-assoziierten und non-HPV-assoziierten Karzinomen unterschieden.
Das morphologische Wachstumsmuster bei (HPV-assoziierten) Adenokarzinomen (sog. Silva-Pattern) hat prognostische Relevanz und sollte im Befundbericht angegeben werden.
Eine Multifokalität beim mikroinvasiven Zervixkarzinom ist definiert als der Nachweis voneinander histologisch klar separierter invasiver Foci mit einem minimalen Abstand von 0,2 cm.
Aufgrund einer möglichen intratumoralen Heterogenität sollen Zervixkarzinome ≤ 2 cm vollständig und Tumoren > 2 cm mit einem Block pro Zentmeter größter Ausdehnung eingebettet werden.
Bei der (radikalen) Trachelektomie/Hysterektomie sollen der vaginale Resektionsrand und das parametrane Gewebe vollständig eingebettet werden.
Sentinellymphknoten sollen entlang ihrer Längsachse in 0,2 cm Abstand lamelliert, vollständig eingebettet und mittels Ultrastaging aufgearbeitet werden.
Die FIGO-Klassifikation von 2009 bzw. TNM-Kategorisierung von 2017 wird beibehalten, die Angabe der FIGO-Klassifikation 2018/19 ist optional.
Molekulare Marker spielen derzeit noch keine relevante Rolle in der Prognose und zum Therapieentscheid.

Einhaltung ethischer Richtlinien

Interessenkonflikt

L.-C. Horn, M. W. Beckmann, M. Follmann, M. C. Koch, M. Nothacker, B. Pöschel, F. Stübs, D. Schmidt und A. K. Höhn geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Für diesen Beitrag wurden von den Autoren keine Studien an Menschen oder Tieren durchgeführt. Für die aufgeführten Studien gelten die jeweils dort angegebenen ethischen Richtlinien.

Open Access Dieser Artikel wird unter der Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz veröffentlicht, welche die Nutzung, Vervielfältigung, Bearbeitung, Verbreitung und Wiedergabe in jeglichem Medium und Format erlaubt, sofern Sie den/die ursprünglichen Autor(en) und die Quelle ordnungsgemäß nennen, einen Link zur Creative Commons Lizenz beifügen und angeben, ob Änderungen vorgenommen wurden.

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Titel: Revidierte Fassung der S3-Leitlinie Zervixkarzinom 2021 – Anforderungen an die Pathologie
verfasst von: Prof. Dr. med. Lars-Christian Horn
Matthias W. Beckmann
Markus Follmann
Martin C. Koch
Monika Nothacker
Birgit Pöschel
Frederik Stübs
Dietmar Schmidt
Anne Kathrin Höhn
Kommission zur Erstellung der S3-Leitlinie Zervixkarzinom
Publikationsdatum: 21.02.2022
Verlag: Springer Medizin
Schlagwörter: Zervixkarzinom
Pathologie
Zervixkarzinom
Erschienen in: Die Pathologie / Ausgabe 4/2022
Print ISSN: 2731-7188
Elektronische ISSN: 2731-7196
DOI: https://doi.org/10.1007/s00292-021-01051-3

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Revidierte Fassung der S3-Leitlinie Zervixkarzinom 2021 – Anforderungen an die Pathologie

Zusammenfassung

Herausgeber

Einleitung

Definition TNM-relevanter Faktoren

Änderungen beim Adenokarzinom

Silva-Pattern

IECC-Klassifikation

Multifokalität beim mikroinvasiven Zervixkarzinom

Zuschnitt: intratumorale Heterogenität, Parametrium, vaginaler Resektionsrand, Tumorgrößenbestimmung, Invasionstiefe

Dokumentation isolierter Tumorzellen und Mikrometastasen in Lymphknoten

Sentinellymphknoten

FIGO-Klassifikation 2018/19

Morphologische Prognosefaktoren

Fazit für die Praxis

Einhaltung ethischer Richtlinien

Interessenkonflikt

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Thrombophiliescreening – Wenn, dann richtig und nur bei therapeutischer Konsequenz

Bei Senioren mit Prostatakarzinom auf Anämie achten!

Update Innere Medizin

TNM (2017 & 2020)	FIGO-Stadium (2009)	Definition	FIGO-Stadium (2018)	Definition
TX	–	Primärtumor kann nicht beurteilt werden	–	–
T0	–	Kein Anhalt für Primärtumor	–	–
Tis	–^a	Carcinoma in situ (präinvasives Karzinom; Adenocarcinoma in situ, stratifizierte, muzinproduzierende Läsion; SMILE)	–^a	–
T1	I	Tumor begrenzt auf Zervix	I	Tumor begrenzt auf Zervix
T1a	IA	Invasives Karzinom ausschließlich durch Mikroskopie diagnostiziert. Stromainvasion bis maximal 5,0 mm Tiefe und einer horizontalen Ausbreitung von 7,0 mm oder weniger	IA	Invasives Karzinom ausschließlich durch Mikroskopie diagnostiziert. Stromainvasion bis maximal 5,0 mm Tiefe^b
T1a1	IA1	Stromainvasion von ≤ 3,0 mm in die Tiefe und ≤ 7,0 mm in horizontaler Ausbreitung	IA1	Stromainvasion von ≤ 3,0 mm in die Tiefe^b
T1a2	IA2	Stromainvasion von > 3,0 mm, aber nicht mehr ≤ 5,0 mm mit einer horizontalen Ausbreitung von 7,0 mm oder weniger	IA2	Stromainvasion von mehr als 3,0 mm, aber nicht mehr ≤ 5,0 mm^b
T1b	IB	Klinisch (makroskopisch) sichtbare Läsion, auf die Zervix beschränkt, oder mikroskopische Läsion > T1a2/IA2	IB	Klinisch (makroskopisch) sichtbare Läsion, auf die Zervix beschränkt, oder mikroskopische Läsion > T1a2/IA2
T1b1	IB1	Klinisch (makroskopisch) sichtbare Läsion, ≤ 4,0 cm in größter Ausdehnung	IB1	Klinisch (makroskopisch) sichtbare Läsion, ≤ 2,0 cm in größter Ausdehnung
T1b2	IB2	Klinisch (makroskopisch) sichtbare Läsion, > 4,0 cm in größter Ausdehnung	IB2	Klinisch (makroskopisch) sichtbare Läsion, > 2,0 cm aber ≤ 4,0 cm in größter Ausdehnung
T1b3	–	–	IB3	Klinisch (makroskopisch) sichtbare Läsion, mehr als 4,0 cm in größter Ausdehnung
T2	II	Tumor infiltriert jenseits des Uterus, aber nicht bis zur Beckenwand und nicht bis zum unteren Drittel der Vagina	II	Tumor infiltriert jenseits des Uterus, aber nicht bis zur Beckenwand und nicht bis zum unteren Drittel der Vagina
T2a	IIA	Tumor mit Ausbreitung in die Scheide (proximales und/oder mittleres Drittel), aber ohne Infiltration des Parametriums	IIA	Tumor mit Ausbreitung in die Scheide (proximales und/oder mittleres Drittel), aber ohne Infiltration des Parametriums
T2a1	IIA1	Klinisch (makroskopisch) sichtbare Läsion, ≤ 4,0 cm in größter Ausdehnung	IIB	Klinisch (makroskopisch) sichtbare Läsion, ≤ 4,0 cm in größter Ausdehnung
T2a2	IIA2	Klinisch (makroskopisch) sichtbare Läsion, mehr als 4,0 cm in größter Ausdehnung	IIA2	Klinisch (makroskopisch) sichtbare Läsion, mehr als 4,0 cm in größter Ausdehnung
T2b	IIB	Tumor mit Infiltration des Parametriums, aber nicht bis zur Beckenwand	IIB	Tumor mit Infiltration des Parametriums, aber nicht bis zur Beckenwand
T3	III	Tumor breitet sich bis zur Beckenwand aus und/oder befällt das untere Drittel der Vagina und/oder verursacht Hydronephrose oder eine stumme Niere	III	Tumor breitet sich bis zur Beckenwand aus und/oder befällt das untere Drittel der Vagina und/oder verursacht Hydronephrose oder eine stumme Niere
T3a	IIIA	Tumor infiltriert das untere Drittel der Vagina, keine Ausbreitung zur Beckenwand	IIIA	Tumor infiltriert das untere Drittel der Vagina, keine Ausbreitung zur Beckenwand
T3b	IIIB	Tumor breitet sich bis zur Beckenwand aus und/oder verursacht Hydronephrose oder eine stumme Niere	IIIB	Tumor breitet sich bis zur Beckenwand aus und/oder verursacht Hydronephrose oder eine stumme Niere
T4	IV	Tumor infiltriert die Schleimhaut von Blase oder Rektum oder überschreitet die Grenze des kleinen Beckens	IV	Tumor infiltriert die Schleimhaut von Blase oder Rektum oder überschreitet die Grenze des kleinen Beckens

Springer Medizin

Zusammenfassung

Herausgeber

Einleitung

Definition TNM-relevanter Faktoren

Änderungen beim Adenokarzinom

Silva-Pattern

IECC-Klassifikation

Multifokalität beim mikroinvasiven Zervixkarzinom

Zuschnitt: intratumorale Heterogenität, Parametrium, vaginaler Resektionsrand, Tumorgrößenbestimmung, Invasionstiefe

Dokumentation isolierter Tumorzellen und Mikrometastasen in Lymphknoten

Sentinellymphknoten

FIGO-Klassifikation 2018/19

Morphologische Prognosefaktoren

Fazit für die Praxis

Einhaltung ethischer Richtlinien

Interessenkonflikt

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